G&H terapias médicas estão atualmente disponíveis para tratar a síndrome do intestino irritável?
MC a maioria das opções de tratamento actualmente disponíveis para a síndrome do intestino irritável (IBS) concentra-se no alívio dos sintomas individuais. Doentes com obstipação-a IBS predominante (IBS-C) pode ser administrada laxantes osmóticos, incluindo substâncias de polietilenoglicol; agonistas da guanilato ciclase – C, tais como linaclotida (Linzess, Ironwood Pharmaceuticals/Allergan) e plecanatida (Trulance, Synergy Pharmaceuticals); ou um ativador de canais de cloreto, tais como lubiprostone (Amitiza, Takeda Pharmaceuticals America, Inc.).
os doentes com IBS predominantes de diarreia (IBS-D) são tratados com opióides; a loperamida é a medicação normal contra-corrente. Eluxadolina (Viberzi, Allergan Holdings) recebeu recentemente a aprovação da Food and Drug Administration (FDA) DOS EUA, e alossetron, um antagonista 5-HT3, é uma droga mais antiga que foi aprovada para a IBS-D. O que é importante é que tanto a eluxadolina como o alossetrom estão associados a advertências da FDA sobre os riscos de pancreatite, especialmente em doentes com colecistectomia prévia ou colite isquémica, respectivamente.
medicamentos utilizados para tratar a dor associada à IBS-D (ou seja, antidepressivos e moduladores da dor) actuam centralmente, o que significa que funcionam no sistema nervoso central. Esta abordagem analgésica funciona no cérebro para tentar reduzir a dor que surge no intestino. De notar, estes medicamentos não são aprovados para tratar a dor de IBS e, portanto, são usados fora do rótulo.Os sintomas que giram em torno do inchaço e da distensão podem ser tratados com dietas, incluindo a dieta oligo–, di -, e monossacárida e poliol, bem como antibióticos e probióticos. No entanto, a evidência que sustenta o uso destas abordagens é relativamente limitada, tendo em conta os pequenos ensaios clínicos em que foram testados, em comparação com os grandes ensaios que testaram os outros agentes farmacológicos anteriormente mencionados.Por que razão são necessárias novas terapêuticas para a IBS?
MC nova terapia é necessária particularmente na área de alívio da dor, uma vez que os medicamentos que estão atualmente em uso visam os mecanismos sensoriais da dor no cérebro, em oposição à dor que surge dentro do trato gastrointestinal. Antidepressivos e analgésicos de acção central podem afectar as funções do sistema nervoso central, levando a alterações na cognição, nível de consciência e sonolência, entre outros potenciais efeitos adversos. Moduladores da dor ou analgésicos que visam predominantemente, se não exclusivamente, o trato gastrointestinal (ou seja, analgésicos viscerais) ao invés do sistema nervoso central seria benéfico.
G &H que agentes terapêuticos estão a ser preparados para a IBS?
MC pelo menos 4 agentes terapêuticos estão agora em preparação para o tratamento da IBS. O primeiro é um inibidor do permutador de sódio/hidrogénio (tenapanor, Ardelyx) indicado em doentes com IBS-C; o tenapanor actua inibindo a absorção de sódio na mucosa colónica para alterar a fluidez do conteúdo do intestino. Outro agente na conduta é um antagonista dos receptores da neuroquinina – 2 (ibodutante, o Grupo Menarini) e emprega uma abordagem analgésica visceral para utilização em doentes com IBS-D. Os ensaios de Fase 2B foram completados com este medicamento. Um terceiro agente que está sendo explorado atualmente em estudos de um único centro na Europa é o antagonista dos receptores H1 da histamina ebastina, que funciona como um analgésico visceral baseado em estudos de prova de conceito em animais e humanos. Existem outros anti-histamínicos não medicados disponíveis como medicamentos de venda livre nos Estados Unidos. Se este agente demonstrar sucesso, tem o potencial de reduzir a sensação de dor que surge no tracto gastrointestinal sem causar efeitos secundários centrais, tais como sedação. O último agente é uma combinação biomarcador-terapêutica que inclui um teste sanguíneo de rastreio (por exemplo, soro C4 ou soro FGF19) e oferece uma abordagem de diagnóstico para identificar diarréia de ácido biliar entre os pacientes que apresentam com IBS-D. Existem agora provas bastante boas de que 1 em cada 4 doentes com IBS-D tem anomalias no metabolismo ou absorção do ácido biliar, e testes sanguíneos de rastreio podem ser utilizados para identificar doentes que têm uma anomalia na homeostase ou síntese do ácido biliar. O diagnóstico positivo seria, então, ser combinado com um sequestrante dos ácidos biliares (por exemplo, colestiramina, colestipol, colesevelam ) ou um farnesoid X receptor agonista, tais como obeticholic ácido (Ocaliva, Intercepção), uma droga atualmente aprovado para o tratamento da biliar primária esclerosante. Esta abordagem combinada de diagnóstico e terapia irá indicar o tratamento ideal para o paciente individual que tem malabsorção de ácido biliar ao invés de tratar empiricamente todos os pacientes e esperando o melhor.
G & H O que mostram os dados dos ensaios sobre a segurança destes medicamentos e os seus efeitos adversos?O risco de colite isquémica em doentes tratados com alossetron é estimado em cerca de 1 em 800 doentes. Através do sistema de notificação de eventos adversos da FDA, UM programa de vigilância criado pela FDA, parece que os doentes tratados com eluxadolina estão em risco de desenvolver pancreatite, embora a prevalência não seja completamente clara. Como resultado, a FDA emitiu um aviso no início deste ano afirmando que este medicamento não deve ser usado para tratar pacientes com IBS-D que tiveram sua vesícula removida. No entanto, é possível que a medicação possa induzir pancreatite mesmo em pacientes que ainda têm a sua vesícula biliar no lugar; na verdade, a pancreatite é um efeito adverso conhecido dos agonistas do receptor μ-opióide causado pela indução do espasmo do esfíncter da Oddi. Em geral, é importante ter em mente que a EIB normalmente não resulta em perda de vida ou consequências adversas significativas ou morbilidade. Os ensaios clínicos realizados identificaram ocasionalmente efeitos adversos com uma frequência de apenas 1 em 500 ou 1 em 1000 doentes. Assim, há uma possibilidade distinta, ao realizar um programa de Fase 3 de ensaio com 1500 a 2000 doentes, de que um efeito adverso relativamente raro não possa ser identificado durante o ensaio.Como se comparam estas terapias em termos de eficácia?
MC do ponto de vista da eficácia, é minha percepção que os medicamentos mais recentemente aprovados parecem ter eficácia relativamente semelhante, especialmente quando comparados com os mesmos objectivos dos ensaios clínicos. Por exemplo, a loperamida é muito eficaz para a diarréia, mas não tem sido provado ser eficaz para a dor componente de SII-D. no Entanto, eluxadoline, que é eficaz para o tratamento da diarreia, não demonstrou um efeito significativo sobre a dor sozinho, embora haja um efeito sobre o composto de ponto de extremidade de dor e diarréia em comparação ao placebo. Considerando que esta eficácia no endpoint composto pode sugerir um maior benefício em comparação com a loperamida, é importante notar que os estudos mais antigos realizados com loperamida nunca avaliaram o endpoint combinado e, de facto, um ensaio demonstrou benefício com loperamida no alívio da dor. Assim, para o tratamento da diarreia isolada, a eluxadolina e a loperamida parecem ser semelhantes.A eficácia relativa dos fármacos para a obstipação idiopática crónica (em vez de IBS-C) foi avaliada utilizando a meta-análise de rede. Isto sugere que os medicamentos aprovados lubiprostona, linaclotide, tegaserod, bisacodyl, sódio e picosulphate e os medicamentos experimentais prucalopride, velusetrag, e elobixibat têm eficácia semelhante para os principais pontos finais, que foram, pelo menos, 3 completo espontânea movimentos intestinais (Mfcs) por semana, e um aumento acima da linha de base por, pelo menos, 1 CSBM por semana. No que diz respeito aos agonistas da guanilato ciclase-C ou activadores do canal de cloreto para a IBS-C (IE, plecanatida, linaclotida, lubiprostone), existe eficácia semelhante no alívio da obstipação e possivelmente menor alívio da dor com lubiprostone. No entanto, é importante notar que não há comparações cabeça-a-cabeça destes medicamentos. Assim, a escolha do tratamento é muitas vezes determinada pelo que o paciente pode tolerar e os efeitos adversos associados a cada medicação. Alguns estudos têm afirmado que a linaclotida causa mais diarreia em comparação com a plecanatida, mas os métodos para avaliar este efeito adverso foram diferentes nos ensaios com estes 2 medicamentos, e uma comparação rigorosa não pode ser feita. Além disso, a dose de linaclotida pode ser titulada mais baixo se o doente tiver diarreia porque existem 3 doses aprovadas que têm um efeito benéfico na obstipação. Alguns pacientes que recebem lubiprostone sentem náuseas, o que pode ser um fator para determinar qual medicamento administrar a pacientes com IBS-C.
G&H quais são os alvos mais excitantes na paisagem de tratamento emergente?
MC eu acredito que a maior necessidade não satisfeita é o componente de dor da IBS; portanto, os alvos que têm sido mais interessantes para mim são o antagonista do receptor neuroquinina-2 (IE, ibodutante) e o antagonista do receptor H1 da histamina (ie, ebastina), que parecem ser mais específicos para alvos periféricos da dor visceral. Estas áreas emergentes Irão, espero, transpirar em Opções benéficas para o tratamento de pacientes com dor em associação com a IBS.
G & H Qual é o papel dos ácidos biliares em pacientes com IBS, e como se comparam com o uso de biomarcadores?
MC uma revisão sistemática da literatura—baseada em estudos de muitos países—mostra que, em média, 25% a 33% dos pacientes com IBS-D têm evidência de síntese aumentada de ácido biliar ou má absorção de ácido biliar. No passado, pacientes que mostraram uma fraca resposta à loperamida para o tratamento da diarréia seria dado um ensaio com um sequestrante para ácidos biliares. O desafio era que os sequestrantes dos ácidos biliares não são específicos e têm outros efeitos que podem não estar relacionados com a ligação dos ácidos biliares.; assim, num doente com benefício sintomático, não era certo se o medicamento estava a tratar malabsorção de ácido biliar. A disponibilidade dos testes sanguíneos de rastreio como biomarcadores para a má absorção dos ácidos biliares (por exemplo, soro C4 em jejum ou FGF19 no soro) pode desempenhar um papel importante na selecção de doentes para a terapêutica sequestrante dos ácidos biliares. Há também evidências de estudos realizados na Clínica Mayo de que existe um subgrupo de pacientes com IBS-C que têm uma deficiência de ácidos biliares em seu cólon. É concebível que no futuro, esta pode ser uma população de pacientes em que os médicos poderiam complementar ácidos biliares, a fim de normalizar a função colônica através da ação destes laxantes naturais. Uma alternativa seria um medicamento experimental que inibe o transportador de ácido biliar ileal (eg, elobixibat).
G &H quando estarão estes medicamentos disponíveis para uso clínico?
MC os medicamentos que estão atualmente em preparação estão a pelo menos 2 ou 3 anos de estar disponíveis, porque os ensaios de Fase 3 precisam ser concluídos. No entanto, os laboratórios estão agora oferecendo medição do soro C4 e outros biomarcadores de ácido biliar, e ligantes de ácido biliar que são aprovados para outras indicações estão disponíveis.
G &h quais são os desafios que afectam o desenvolvimento das drogas IBS?
MC o maior desafio ao longo das últimas décadas foi a dificuldade em desenvolver um modelo de prova de conceito para a dor visceral em seres humanos que prevê se um medicamento será eficaz nos ensaios clínicos de Fase 2B e Fase 3. O campo atualmente carece de um modelo eficaz e simples, pelo qual os médicos podem testar novas entidades farmacêuticas em estudos cuidadosamente realizados no laboratório para ver se as drogas têm um efeito sobre a dor visceral. É provável que isso tenha sido um impedimento para rastrear rapidamente a eficácia dos analgésicos viscerais, e, consequentemente, muitas drogas têm entrado e saído do desenvolvimento. Por exemplo, o talnetant e o pexacerfont visavam mecanismos de dor através de receptores hormonais de neurocinina e corticotropina, e passaram por grandes ensaios de Fase 2B ou fase 3 e acabaram por se provar que não eram eficazes.Quais são as prioridades da investigação neste domínio?
MC uma das principais áreas que necessitam de foco contínuo é o alívio da dor visceral e o uso de analgésicos periféricos activos. O desenvolvimento de um modelo de prova de conceito que pode ser testado em seres humanos também seria uma maneira de avançar neste campo.
Dr Camilleri conduz indústria pesquisas apoiadas em estudos com alosetron, tegaserod, talnetant, pexacerfont, elobixibat, prucalopride, velusetrag, linaclotide, e lubiprostona. No entanto, ele não tem conflitos financeiros pessoais.
leitura sugerida
Camilleri M. novos alvos receptores para a terapêutica médica na síndrome do intestino irritável. Farmacol De Pimentão. 2010;31(1):35-46.
Camilleri m, Boeckxstaens G. tratamento dietético e farmacológico da dor abdominal na IBS. Intestino. 2017;66(5):966-974.
Camilleri M, Chang L. Desafios para o oleoduto terapêutico para a síndrome do intestino irritável: endpoints e barreiras regulamentares. Gastrenterologia. 2008;135(6):1877-1891.
Peleman C, Camilleri M, Busciglio I, Burton D, Donato L, Zinsmeister AR. Trânsito colónico e síntese de ácido biliar ou excreção em doentes com síndrome do intestino irritável-diarreia sem má absorção de ácido biliar. Hepatol Gastroenterol Clin. 2017;15(5):720-727.e1.
Vijayvargiya P, Busciglio I, Burton D, Donato L, Lueke A, Camilleri M. Deficiência de ácido biliar no subgrupo de doentes com síndrome do intestino irritável com obstipação baseada em biomarcadores em amostras séricas e fecais . Hepatol Gastroenterol Clin. doi: 10.1016 / j. cgh.2017.06.039.
Vijayvargiya P, Camilleri M, Carlson P, et al. Características de desempenho das medições de C4 e FGF19 séricas para excluir o diagnóstico de diarreia com ácido biliar em IBS-diarreia e diarreia funcional. Farmacol De Pimentão. 2017;46(6):581-588.
Vijayvargiya P, Camilleri M, Shin a, Saenger A. Methods for diagnosis of bile acid malabsorption in clinical practice. Hepatol Gastroenterol Clin. 2013;11(10):1232-1239.