G &H Quelles thérapies médicales sont actuellement disponibles pour traiter le syndrome du côlon irritable?
MC La plupart des options de traitement actuellement disponibles pour le syndrome du côlon irritable (SCI) se concentrent sur le soulagement des symptômes individuels. Les patients présentant un SCI prédominant pour la constipation (SCI-C) peuvent recevoir des laxatifs osmotiques, y compris des substances de polyéthylène glycol; les agonistes de la guanylate cyclase-C, tels que le linaclotide (Linzess, Ironwood Pharmaceuticals / Allergan) et le plécanatide (Trulance, Synergy Pharmaceuticals); ou un activateur de canal chlorure, tel que la lubiprostone (Amitisa, Takeda Pharmaceuticals America, Inc.).
Les patients atteints d’IBS à prédominance diarrhéique (IBS-D) sont traités avec des opioïdes; le lopéramide est le médicament standard en vente libre. L’Eluxadoline (Viberzi, Allergan Holdings) a récemment reçu l’approbation de la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis, et l’alosétron, un antagoniste 5-HT3, est un médicament plus ancien approuvé pour le SCI-D. Il est important de noter que l’eluxadoline et l’alosétron sont associés à des avertissements de la FDA concernant les risques de pancréatite, en particulier chez les patients ayant une cholécystectomie antérieure ou une colite ischémique, respectivement.
Les médicaments utilisés pour traiter la douleur associée au SCI-D (c’est-à-dire les antidépresseurs et les modulateurs de la douleur) agissent de manière centrale, ce qui signifie qu’ils agissent dans le système nerveux central. Cette approche analgésique agit sur le cerveau pour essayer de réduire la douleur qui survient dans l’intestin. Il est à noter que ces médicaments ne sont pas approuvés pour traiter la douleur du SCI et sont donc utilisés hors étiquette.
Les symptômes liés aux ballonnements et aux distensions peuvent être traités avec des régimes, y compris le régime oligo–, di-, monosaccharide et polyol à faible fermentescibilité, ainsi que des antibiotiques et des probiotiques. Cependant, les preuves à l’appui de l’utilisation de ces approches sont relativement limitées compte tenu des petits essais cliniques dans lesquels elles ont été testées, par rapport aux grands essais qui ont testé les autres agents pharmacologiques mentionnés précédemment.
G &H Pourquoi de nouvelles thérapies sont-elles nécessaires pour le SCI?
MC Une nouvelle thérapie est nécessaire en particulier dans le domaine du soulagement de la douleur, car les médicaments actuellement utilisés ciblent les mécanismes sensoriels de la douleur dans le cerveau par opposition à la douleur apparaissant dans le tractus gastro-intestinal. Les antidépresseurs et les analgésiques à action centrale peuvent affecter les fonctions du système nerveux central, entraînant des modifications de la cognition, du niveau de conscience et de la somnolence, entre autres effets indésirables potentiels. Des modulateurs de la douleur ou des analgésiques ciblant principalement, sinon exclusivement, le tractus gastro-intestinal (c’est-à-dire les analgésiques viscéraux) plutôt que le système nerveux central seraient bénéfiques.
G &H Quels agents thérapeutiques sont en préparation pour le SCI?
MC Au moins 4 agents thérapeutiques sont actuellement en préparation pour le traitement du SCI. Le premier est un inhibiteur de l’échangeur sodium / hydrogène (tenapanor, Ardelyx) indiqué pour les patients atteints de SCI-C; tenapanor agit en inhibant l’absorption de sodium dans la muqueuse colique pour modifier la fluidité du contenu dans l’intestin. Un autre agent en préparation est un antagoniste des récepteurs de la neurokinine-2 (ibodutant, groupe Menarini) et utilise une approche analgésique viscérale pour une utilisation chez les patients atteints du SCI-D. Les essais de phase 2B ont été terminés avec ce médicament. Un troisième agent actuellement exploré dans des études centrées en Europe est l’antagoniste des récepteurs de l’histamine H1, l’ebastine, qui fonctionne comme un analgésique viscéral basé sur des études de preuve de concept chez l’animal et l’homme. Il existe d’autres antihistaminiques non médicamenteux disponibles en vente libre aux États-Unis. Si cet agent réussit, il a le potentiel de réduire la sensation de douleur apparaissant dans le tractus gastro-intestinal sans provoquer d’effets secondaires centraux tels que la sédation. Le dernier agent est une combinaison biomarqueur-thérapeutique qui comprend un test sanguin de dépistage (par exemple, sérum C4 ou sérum FGF19) et offre une approche diagnostique pour identifier la diarrhée acide biliaire chez les patients présentant un SCI-D. Il existe maintenant des preuves assez solides que 1 patient sur 4 atteint du SCI-D présente des anomalies du métabolisme ou de l’absorption des acides biliaires, et des tests sanguins de dépistage pourraient être utilisés pour identifier les patients présentant une anomalie de l’homéostasie ou de la synthèse des acides biliaires. Le diagnostic positif serait alors associé à un séquestrant d’acide biliaire (par exemple, cholestyramine, colestipol, colesevelam) ou à un agoniste des récepteurs farnésoïdes X tel que l’acide obéticholique (Ocaliva, Intercept), un médicament actuellement approuvé pour le traitement de la cholangite biliaire primitive. Cette approche diagnostique et thérapeutique combinée indiquera le traitement optimal pour chaque patient atteint de malabsorption des acides biliaires plutôt que de traiter empiriquement tous les patients et d’espérer le meilleur.
G & H Que montrent les données d’essai concernant l’innocuité de ces médicaments et leurs effets indésirables?
MC Le risque de colite ischémique chez les patients traités par alosétron est estimé à environ 1 patient sur 800. Grâce au Système de signalement des événements indésirables de la FDA, un programme de surveillance mis en place par la FDA, il semble que les patients traités par eluxadoline courent un risque de développer une pancréatite, bien que la prévalence ne soit pas complètement claire. En conséquence, la FDA a émis un avertissement plus tôt cette année indiquant que ce médicament ne devrait pas être utilisé pour traiter les patients atteints du SCI-D qui ont subi une ablation de la vésicule biliaire. Cependant, il est possible que le médicament puisse induire une pancréatite même chez les patients qui ont encore leur vésicule biliaire en place; en effet, la pancréatite est un effet indésirable connu des agonistes des récepteurs μ-opioïdes causé par l’induction d’un spasme du sphincter d’Oddi. En général, il est important de garder à l’esprit que le SCI n’entraîne généralement pas de perte de vie ni de conséquences néfastes ou de morbidité importantes. Les essais cliniques qui ont été menés ont parfois identifié des effets indésirables avec une fréquence de seulement 1 patient sur 500 ou 1 patient sur 1000. Ainsi, il existe une possibilité distincte, lors de la réalisation d’un programme d’essai de phase 3 avec 1500 à 2000 patients, qu’un effet indésirable relativement rare ne soit pas identifié au cours de l’essai.
G &H Comment ces thérapies se comparent-elles en termes d’efficacité?
MC Du point de vue de l’efficacité, je pense que les médicaments approuvés plus récemment semblent avoir une efficacité relativement similaire, surtout lorsqu’on les compare en utilisant les mêmes critères d’évaluation des essais cliniques. Par exemple, le lopéramide est très efficace pour la diarrhée, mais il n’a pas été prouvé qu’il était efficace pour le composant douloureux de l’IBS-D. Cependant, l’éluxadoline, qui est efficace pour le traitement de la diarrhée, n’a pas démontré d’effet significatif sur la douleur seule, bien qu’il y ait un effet sur le critère d’évaluation composite de la douleur et de la diarrhée par rapport au placebo. Alors que cette efficacité sur le paramètre composite peut suggérer un avantage plus important par rapport au lopéramide, il est important de noter que les études plus anciennes menées avec le lopéramide n’ont jamais évalué le paramètre combiné et, en fait, un essai a montré un avantage avec le lopéramide sur le soulagement de la douleur. Ainsi, pour traiter la diarrhée seule, l’éluxadoline et le lopéramide semblent être similaires.
L’efficacité relative des médicaments contre la constipation idiopathique chronique (plutôt que le SCI-C) a été évaluée à l’aide d’une méta-analyse de réseau. Cela suggère que les médicaments approuvés lubiprostone, linaclotide, tégasérod, bisacodyl et picosulfate de sodium et les médicaments expérimentaux prucalopride, velusétrag et elobixibat ont une efficacité similaire pour les paramètres primaires, qui étaient au moins 3 selles spontanées complètes (CSBM) par semaine et une augmentation par rapport à la ligne de base d’au moins 1 CSBM par semaine. En ce qui concerne les agonistes de la guanylate cyclase-C ou les activateurs du canal chlorure pour l’IBS-C (c’est-à-dire le plécanatide, le linaclotide, la lubiprostone), il existe une efficacité similaire pour le soulagement de la constipation et éventuellement un soulagement de la douleur moindre avec la lubiprostone. Cependant, il est important de noter qu’il n’y a pas de comparaisons directes de ces médicaments. Ainsi, le choix du traitement est souvent déterminé par ce que le patient peut tolérer et les effets indésirables associés à chaque médicament. Certaines études ont affirmé que le linaclotide provoque plus de diarrhée que le plécanatide, mais les méthodes d’évaluation de cet effet indésirable étaient différentes dans les essais avec ces 2 médicaments, et une comparaison stricte ne peut être faite. De plus, la dose de linaclotide peut être titrée plus bas si le patient souffre de diarrhée car il existe 3 doses approuvées qui ont un effet bénéfique sur la constipation. Un certain nombre de patients qui reçoivent de la lubiprostone souffrent de nausées, ce qui peut être un facteur déterminant pour déterminer quel médicament administrer aux patients atteints de SCI-C.
G & H Quelles sont, selon vous, les cibles les plus intéressantes dans le paysage thérapeutique émergent?
MC Je crois que le principal besoin non satisfait est la composante douleur du SCI; par conséquent, les cibles qui m’ont le plus intéressé sont l’antagoniste des récepteurs de la neurokinine-2 (c’est-à-dire l’ibodutant) et l’antagoniste des récepteurs de l’histamine H1 (c’est-à-dire l’ebastine), qui semblent être plus spécifiques pour les cibles périphériques de la douleur viscérale. Ces domaines émergents se traduiront, espérons-le, par des options bénéfiques pour le traitement des patients souffrant de douleur en association avec le SCI.
G & H Quel est le rôle des acides biliaires chez les patients atteints du SCI et comment se comparent-ils à l’utilisation de biomarqueurs?
MC Une revue systématique de la littérature — basée sur des études de nombreux pays — montre qu’en moyenne, 25% à 33% des patients atteints du SCI-D présentent des preuves d’une augmentation de la synthèse des acides biliaires ou d’une malabsorption des acides biliaires. Dans le passé, les patients qui présentaient une mauvaise réponse au lopéramide pour la prise en charge de la diarrhée recevaient un essai avec un séquestrant pour les acides biliaires. Le défi était que les séquestrants des acides biliaires ne sont pas spécifiques et ont d’autres effets qui peuvent ne pas être liés à la liaison des acides biliaires; par conséquent, chez un patient présentant un bénéfice symptomatique, il n’était pas certain que le médicament traitait la malabsorption des acides biliaires. La disponibilité des tests sanguins de dépistage en tant que biomarqueurs de la malabsorption des acides biliaires (par exemple, le sérum matin à jeun C4 ou le sérum FGF19) pourrait jouer un rôle majeur en termes de sélection des patients pour un traitement séquestrant des acides biliaires. Il existe également des preuves d’études réalisées à la clinique Mayo selon lesquelles il existe un sous-groupe de patients atteints du SCI-C qui présentent une carence en acides biliaires dans leur côlon. Il est concevable qu’à l’avenir, il s’agisse d’une population de patients chez laquelle les cliniciens pourraient compléter les acides biliaires afin de normaliser la fonction colique grâce à l’action de ces laxatifs naturels. Une alternative serait un médicament expérimental qui inhibe le transporteur d’acide biliaire iléal (par exemple, elobixibat).
G & H Dans combien de temps ces médicaments seront-ils disponibles pour un usage clinique?
MC Les médicaments actuellement en préparation sont à au moins 2 ou 3 ans d’être disponibles, car les essais de phase 3 doivent être terminés. Cependant, les laboratoires offrent maintenant la mesure du sérum C4 et d’autres biomarqueurs des acides biliaires, et des liants d’acides biliaires approuvés pour d’autres indications sont disponibles.
G & H Quels sont les défis qui ont un impact sur le développement des médicaments du SCI?
MC Le plus grand défi au cours des dernières décennies a été la difficulté de développer un modèle de preuve de concept pour la douleur viscérale chez l’homme qui prédit si un médicament sera efficace lors des essais cliniques de phase 2B et de phase 3. Le domaine manque actuellement d’un modèle simple et efficace permettant aux cliniciens de tester de nouveaux médicaments dans le cadre d’études soigneusement réalisées en laboratoire pour voir si les médicaments ont un effet sur la douleur viscérale. Il est probable que cela ait été dissuasif pour dépister rapidement l’efficacité des analgésiques viscéraux et, par conséquent, de nombreux médicaments sont entrés et sortis du développement. Par exemple, talnetant et pexacerfont ciblaient les mécanismes de la douleur par l’intermédiaire des récepteurs de l’hormone libérant la neurokinine et la corticotropine, et ont subi de grands essais de phase 2B ou de phase 3 et se sont finalement avérés inefficaces.
G &H Quelles sont les priorités de la recherche dans ce domaine?
MC L’un des principaux domaines nécessitant une attention continue est le soulagement de la douleur viscérale et l’utilisation d’analgésiques actifs en périphérie. Le développement d’un modèle de preuve de concept pouvant être testé chez l’homme serait également un moyen de faire progresser ce domaine.
Le Dr Camilleri mène des études de recherche soutenues par l’industrie avec l’alosétron, le tégasérod, le talnétant, le pexacerfont, l’elobixibat, le prucalopride, le vélusétrag, le linaclotide et la lubiprostone. Cependant, il n’a aucun conflit financier personnel.
Lecture suggérée
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Camilleri M, Chang L. Défis du pipeline thérapeutique pour le syndrome du côlon irritable: critères d’évaluation et obstacles réglementaires. Gastroentérologie. 2008;135(6):1877-1891.
Peleman C, Camilleri M, Busciglio I, Burton D, Donato L, Zinsmeister AR. Transit colique et synthèse ou excrétion des acides biliaires chez les patients atteints du syndrome du côlon irritable – diarrhée sans malabsorption des acides biliaires. Clin Gastroentérol Hépatol. 2017;15(5):720-727.e1.
Vijayvargiya P, Busciglio I, Burton D, Donato L, Lueke A, Camilleri M. Carence en acides biliaires dans un sous-groupe de patients atteints du syndrome du côlon irritable avec constipation sur la base de biomarqueurs dans des échantillons sériques et fécaux. Clin Gastroentérol Hépatol. doi: 10.1016 / j.cgh.2017.06.039.
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Vijayvargiya P, Camilleri M, Shin A, Saenger A. Méthodes de diagnostic de la malabsorption des acides biliaires en pratique clinique. Clin Gastroentérol Hépatol. 2013;11(10):1232-1239.