G&H, Které léčebné postupy jsou v současné době k dispozici k léčbě syndromu dráždivého tračníku?
MC většina aktuálně dostupných možností léčby syndromu dráždivého tračníku (IBS) se zaměřuje na zmírnění jednotlivých příznaků. Pacienti se zácpou-převládající IBS (IBS-C) mohou být podávány osmotické projímadla, včetně polyethylenglykolových látek; guanylátcyklázy-C agonisté, jako je linaclotide (Linzess, Ironwood Pharmaceuticals/Allergan) a plecanatide (Trulance, vzájemné působení Léčiv); nebo chloridový kanál aktivátor, jako lubiprostone (Amitiza, Takeda Pharmaceuticals America, Inc.).
pacienti s IBS převažujícím průjmem (IBS-D) jsou léčeni opioidy; loperamid je standardní volně prodejný lék. Eluxadoline (Viberzi, Allergan Holdings) nedávno obdržel schválení od US Food and Drug Administration (FDA), a alosetron, 5-HT3, je starší lék, který byl schválen pro IBS-D. Důležité je, že eluxadolin i alosetron jsou spojeny s varováním FDA ohledně rizik pankreatitidy, zejména u pacientů s předchozí cholecystektomií nebo ischemickou kolitidou.
léky používané k léčbě bolesti spojené s IBS-D (tj. antidepresiva a modulátory bolesti) působí centrálně, což znamená, že působí v centrálním nervovém systému. Tento analgetický přístup působí na mozek, aby se pokusil snížit bolest vznikající ve střevě. Je třeba poznamenat, že tyto léky nejsou schváleny k léčbě bolesti IBS, a proto se používají mimo označení.
Symptomy se točí kolem nadýmání a distention může být zacházeno s dietami, včetně low–fermentovatelných oligo-, di-a monosacharidy a polyoly stravy, stejně jako antibiotika a probiotika. Nicméně, důkazy podporující použití těchto přístupů je poměrně omezené, vzhledem k malé klinické studie, ve které byly testovány, ve srovnání s velkých studií, které testovali jiné farmakologické látky již bylo zmíněno.
G& H proč jsou pro IBS zapotřebí nové terapie?
MC Nová terapie je zapotřebí zejména v oblasti úlevu od bolesti, jako léky, které jsou v současné době v provozu zaměřit se na bolest smyslové mechanismy v mozku, na rozdíl od bolesti, která vzniká v trávicím traktu. Antidepresiva a centrálně působící analgetika mohou mimo jiné ovlivnit funkce centrálního nervového systému, což vede ke změnám v poznání, úrovni vědomí a somnolenci. Modulátory bolesti nebo analgetika, které se zaměřují převážně, ne-li výlučně, na gastrointestinální trakt (tj.
G& H jaká terapeutická činidla jsou v potrubí pro IBS?
MC nejméně 4 terapeutická činidla jsou nyní v potrubí pro léčbu IBS. První je sodík/vodík výměníku inhibitor (tenapanor, Ardelyx) indikován u pacientů s IBS-C; tenapanor díla tím, že brání příjmu sodíku ve střevní sliznici se mění tekutost obsahu ve střevě. Další agent v potrubí je neurokininu-2 receptorů (ibodutant, Menarini Group) a zaměstnává viscerální analgetické přístup pro použití u pacientů s IBS-D. Fáze 2B studie byly dokončeny s touto léčbou. Třetí agent, který je předmětem zkoumání v současné době v single-center studie v Evropě je histamin H1-receptorů ebastin, který funguje jako viscerální analgetikum na bázi proof-of-concept studie u zvířat a lidí. Ve Spojených státech jsou k dispozici další nesedící antihistaminika jako volně prodejné léky. Pokud toto činidlo prokáže úspěch, má potenciál snížit pocit bolesti vznikající v gastrointestinálním traktu, aniž by způsobil centrální vedlejší účinky, jako je sedace. Sérum C4 nebo sérum FGF19) a nabízí diagnostický přístup k identifikaci průjmu žlučovými kyselinami u pacientů s IBS-D. Tam je teď docela dobrý důkaz, že 1 ze 4 pacientů s IBS-D má abnormality v žlučové kyseliny metabolismus nebo absorpci, a screening krevní testy by mohly být použity k identifikaci pacientů, kteří mají abnormality ve žlučových kyselin homeostázy nebo syntézy. Pozitivní diagnóza by pak být v kombinaci s sekvestrant žlučových kyselin (např. cholestyramin, kolestipol, kolesevelam ) nebo farnesoid X receptor agonista jako obeticholic kyseliny (Ocaliva, Intercept), lék v současné době schválen pro léčbu primární biliární cholangitida. Tento kombinovaný diagnostický a terapeutický přístup bude indikovat optimální léčbu pro konkrétního pacienta, který má žlučových kyselin malabsorpce, spíše než empiricky léčit všechny pacienty, a doufat v nejlepší.
G& H co ukazují zkušební údaje týkající se bezpečnosti těchto léků a jejich nežádoucích účinků?
MC riziko ischemické kolitidy u pacientů léčených alosetronem se odhaduje na přibližně 1 z 800 pacientů. Prostřednictvím systému hlášení nežádoucích účinků FDA, programu dohledu zřízeného FDA, se zdá, že pacienti léčení eluxadolinem jsou vystaveni riziku vzniku pankreatitidy, i když prevalence není zcela jasná. Jako výsledek, FDA vydala varování na začátku tohoto roku uvádí, že tento lék by neměl být používán k léčbě pacientů s IBS-D, kteří měli své žlučníku odstraněny. Je však možné, že lék může vyvolat pankreatitidu iu pacientů, kteří stále mají žlučník na svém místě; pankreatitida je ve skutečnosti známým nežádoucím účinkem agonistů μ-opioidních receptorů způsobených vyvoláním křeče Oddiho svěrače. Obecně je důležité mít na paměti, že IBS obvykle nevede ke ztrátám na životech nebo významným nepříznivým důsledkům nebo nemocnosti. V klinických studiích, které byly prováděny příležitostně zjištěny nežádoucí účinky s frekvencí pouze 1 z 500 nebo 1 z 1000 pacientů. Při provádění zkušebního programu fáze 3 s 1500 až 2000 pacienty tedy existuje zřetelná možnost, že během studie nemusí být zjištěn relativně vzácný nepříznivý účinek.
G& H Jak se tyto terapie porovnávají z hlediska účinnosti?
MC z hlediska účinnosti se domnívám, že nedávno schválené léky mají relativně podobnou účinnost, zejména při jejich porovnávání s použitím stejných cílových bodů klinické studie. Například loperamid je velmi účinný pro průjmu, ale nebylo prokázáno, že být efektivní pro bolest složkou IBS-D. Nicméně, eluxadoline, který je účinný pro léčbu průjmu, neprokázala významný účinek na bolest sám, i když tam je vliv na kompozitní endpoint bolesti a průjmu ve srovnání s placebem. Vzhledem k tomu, že účinnost na kompozitní endpoint může navrhnout větší přínos ve srovnání s loperamid, je důležité si uvědomit, že starší studiích s loperamid nikdy odhadní kombinovaný endpoint, a, ve skutečnosti, jedna studie prokázala přínos s loperamid na úlevu od bolesti. Při léčbě průjmu se tedy zdá, že eluxadolin a Loperamid jsou podobné.
relativní účinnost léčiv pro chronickou idiopatickou zácpu (spíše než IBS-C) byla hodnocena pomocí metaanalýzy sítě. To naznačuje, že schválené léky lubiprostone, linaclotide, tegaserod, bisacodyl, a picosulphate sodný a experimentální léky prucalopride, velusetrag, a elobixibat mají podobnou účinnost pro primární koncové body, které byly alespoň 3 úplné spontánní stolice (CSBMs) za týden a nárůst oproti výchozí hodnotě nejméně o 1 CSBM / týden. Pokud jde o agonisty guanylátcyklázy-C nebo aktivátory chloridových kanálů pro IBS-C (tj. Je však důležité poznamenat,že neexistují žádná srovnání těchto léků. Volba léčby je tedy často určována tím, co pacient může tolerovat, a nepříznivými účinky spojenými s každým lékem. Některé studie tvrdily, že linaklotid způsobuje více průjmu ve srovnání s plekanatidem, ale metody hodnocení tohoto nežádoucího účinku byly ve studiích s těmito 2 léky odlišné a nelze provést přísné srovnání. Kromě toho může být dávka linaclotidu titrována nižší, pokud se u pacienta vyskytne průjem, protože existují 3 schválené dávky, které mají příznivý účinek na zácpu. Počet pacientů, kteří dostávají lubiprostone zkušenosti nevolnost, které mohou být faktorem při určování, který přípravek podávat u pacientů s IBS-C.
G&H, Co si myslíte, že jsou nejvíce vzrušující cíle v rozvíjejících se léčba krajiny?
MC věřím, že hlavní neuspokojenou potřebou je bolestivá složka IBS; proto cíle, které byly nejvíce zajímavé pro mě jsou neurokininu-2 receptorů (tj. ibodutant) a histaminových H1-receptorů (tj, ebastin), které se zdají být specifické pro periferní cíle viscerální bolest. Tyto nově vznikající oblasti se snad stanou prospěšnými možnostmi léčby pacientů s bolestí ve spojení s IBS.
G& H jaká je role žlučových kyselin u pacientů s IBS a jak se porovnávají s použitím biomarkerů?
MC systematický přehled literatury—na základě studie z mnoha zemí ukazuje, že, v průměru, 25% na 33% pacientů s IBS-D je to důkaz buď zvyšují syntézu žlučových kyselin nebo žlučových kyselin malabsorpce. V minulosti, u pacientů, kteří projevili špatnou reakci na loperamid pro řízení průjem by mít soud s sekvestrant pro žlučové kyseliny. Výzvou bylo, že sekvestranty žlučových kyselin jsou nespecifické a mají jiné účinky, které nemusí souviset s vazbou žlučových kyselin; proto u pacienta se symptomatickým přínosem nebylo jisté, zda léčivý přípravek léčí malabsorpci žlučových kyselin. Dostupnost screeningových krevních testů jako biomarkerů pro malabsorpci žlučových kyselin (např. Existují také důkazy ze studií provedených na klinice Mayo, že existuje podskupina pacientů s IBS-C, kteří mají nedostatek žlučových kyselin v tlustém střevě. Je možné, že v budoucnu, to může být populace pacientů, u nichž lékaři by mohl doplnit žlučových kyselin s cílem normalizovat střevní funkce prostřednictvím působení těchto přírodních projímadel. Alternativou by byl experimentální lék, který inhibuje transportér ileální žlučové kyseliny (např.
G& H jak brzy budou tyto léky dostupné pro klinické použití?
MC léky, které jsou v současné době v potrubí, jsou nejméně 2 nebo 3 roky od toho, aby byly k dispozici, protože je třeba dokončit zkoušky fáze 3. Laboratoře však nyní nabízejí měření séra C4 a dalších biomarkerů žlučových kyselin a jsou k dispozici pojiva žlučových kyselin, která jsou schválena pro jiné indikace.
G& H jaké jsou výzvy ovlivňující vývoj léků IBS?
MC největší výzvou v posledních několika desetiletích byla obtížnost při vývoji modelu proof-of-concept pro viscerální bolest u lidí, který předpovídá, zda bude lék účinný v klinických studiích fáze 2B a fáze 3. Oblasti v současné době postrádá účinný, jednoduchý model, podle něhož by lékaři mohou testovat nový lék subjekty v pečlivě provedené studie v laboratoři, aby zjistili, zda léky mají vliv na viscerální bolest. Je pravděpodobné, že to byl odstrašující rychle obrazovkou pro účinnost viscerální analgetika, a, v důsledku toho, mnoho léků má přijít dovnitř a ven vývoje. Například, talnetant a pexacerfont byly cílení bolesti mechanismy, prostřednictvím neurokininu – a kortikotropin-uvolňující hormon receptory, a šel přes velké fáze 2B nebo 3. fáze, studie a nakonec byly prokazatelně není účinná.
G&H jaké jsou priority výzkumu v této oblasti?
MC Jednou z hlavních oblastí, kteří potřebují pokračující důraz je kladen na zmírnění viscerální bolesti a použití periferně účinná analgetika. Vývoj modelu proof-of-concept, který lze testovat na lidech, by také byl způsob, jak tuto oblast pokročit.
Dr Camilleri provádí průmysl-podporované výzkumné studie s alosetron, tegaserod, talnetant, pexacerfont, elobixibat, prucalopride, velusetrag, linaclotide, a lubiprostone. Nemá však žádné osobní finanční konflikty.
doporučené čtení
Camilleri M. nové receptorové cíle pro léčebnou terapii u syndromu dráždivého tračníku. Aliment Pharmacol Ther. 2010;31(1):35-46.
Camilleri M, Boeckxstaens g. dietní a farmakologická léčba bolesti břicha u IBS. Střevo. 2017;66(5):966-974.
Camilleri M, Chang L. Výzvy k terapeutickému potrubí pro syndrom dráždivého tračníku: koncové body a regulační překážky. Gastroenterologie. 2008;135(6):1877-1891.
Peleman C, Camilleri M, Busciglio I, Burton D, Donato L, Zinsmeister AR. Tranzit tlustého střeva a syntéza nebo vylučování žlučových kyselin u pacientů se syndromem dráždivého tračníku-průjem bez malabsorpce žlučových kyselin. Clin Gastroenterol Hepatol. 2017;15(5):720-727.e1.
Vijayvargiya P, Busciglio I, Burton D, Donato L, Lueke A, Camilleri M. Nedostatek žlučových kyselin v podskupině pacientů se syndromem dráždivého tračníku se zácpou na základě biomarkerů ve vzorcích séra a stolice . Clin Gastroenterol Hepatol. doi: 10.1016 / j. cgh.2017.06.039.
Vijayvargiya P, Camilleri M, Carlson P, et al. Výkonnostní charakteristiky sérových měření C4 a FGF19 k vyloučení diagnózy průjmu žlučových kyselin u IBS-průjem a funkční průjem. Aliment Pharmacol Ther. 2017;46(6):581-588.
Vijayvargiya P, Camilleri M, Shin A, Saenger a. metody diagnostiky malabsorpce žlučových kyselin v klinické praxi. Clin Gastroenterol Hepatol. 2013;11(10):1232-1239.