behandling af narkolepsi med Amfetaminbaserede stimulerende medicin: en opfordring til bedre forståelse

introduktion

det er muligt for en kliniker, der ikke har specialiseret sig i søvnmedicin, at arbejde en hel karriere og aldrig komme på tværs af en patient med narkolepsi. I USA har narkolepsi en forekomst på cirka 1:2.000 individer, 1 som ifølge folketællingen i 2010 giver cirka 154.350 amerikanere med lidelsen. Narkolepsi betragtes derefter som en sjælden sygdom i henhold til lov om Sjældne Sygdomme fra 2002, der definerer som sjælden enhver sygdom, der rammer færre end 200.000 amerikanere.

i betragtning af den sjældenhed og det faktum,at lidelsen ikke forstås godt selv af et betydeligt antal søvnmedicinske klinikere, 2 den utilsigtede tilbageholdelse af tilstrækkelig behandling fra patienter med narkolepsi er en almindelig forekomst. I dette brev vil lidelsen blive diskuteret først, og derefter vil praktiske kliniske overvejelser blive skitseret.

neuropeptiderne oreksin A og Oreksin B (også kendt som henholdsvis hypocretin 1 og hypocretin 2) produceres i en lille population af neuroner i den laterale hypothalamus.3 oprindeligt identificeret i 1998 blev oreksinerne oprindeligt forstået som regulatorer for fodringsadfærd og energilagring og-udgifter.4,5 snart blev det klart, at oreksinerne også spiller en væsentlig rolle i reguleringen af søvn/vågne tilstande6 og at tabet af oreksinerg signalering (uanset årsagen, som endnu ikke var kendt) forårsager narkolepsi.7,8 senere arbejde malet et meget større billede: ved at tage input fra interne og eksterne sensorer formulerer og udfører neuroner passende reaktioner på skiftende forhold gennem regulering eller modulering af følelser, 9,10 belønningsresponset,10-13 homeostase,14 kognition og udøvende funktion,termogenese, olfac-tory funktion, tarmmotilitet, reproduktiv drev, motiveret adfærd og mange andre funktioner i det autonome nervesystem.15 stimulerende oreksinneuroner dirigerer hurtigt andre proteiner, neurotransmittere, hormoner og forskellige andre neurokemikalier til at udføre deres funktioner.

de fire vigtigste symptomer på narkolepsi er overdreven søvnighed i dagtimerne (EDS), katapleksi, søvnlammelse og hypnopompiske/hypnagogiske hallucinationer. Erfarne søvnmedicinske klinikere forstår, at ikke alle patienter med narkolepsi oplever alle symptomer, og at den måde, hvorpå enhver patient med narkolepsi oplever hans eller hendes symptomer, ændrer sig over tid.16 de forstår også, at tabet af oreksinerg signalering, der er årsagen til disse symptomer, også er årsagen til dysreguleringen af andre autonome funktioner, som tidligere nævnt.17 en primærplejeudbyder, der står over for en patient med narkolepsi (diagnosticeret eller på anden måde), der præsenterer et underligt udvalg af tilsyneladende ikke-relaterede symptomer, usikker på en grund til eller endda gyldigheden af patientens påstande, ville ikke blive forkert for at stille en diagnose af “dysautonomi.”Strengt taget er det, hvad det godt kan være, men det er sandsynligt, at det, de har set på, alt sammen er en del af “pakken”, der inkluderer narkolepsi.

vi føler, at den brede vifte af patologier som følge af tabt oreksinerg signalering, både direkte og som følge af kaskadefejl i afhængige systemer, og herunder den specifikke gruppe af symptomer kaldet narkolepsi, bør falde ind under en enkelt altomfattende lidelse, som vi foreslår at nævne “Hypocretin/Oreksin Signalforstyrrelse” eller “HOSiD.”

et af de mest generende og invaliderende symptomer på narkolepsi er EDS. Der er flere måder at behandle EDS på. Af disse er en af de mere almindelige at ordinere amfetaminbaserede stimulanter. I en artikel fra 2007 fra Standards of Practice Committee fra American Academy of Sleep Medicine, der vises i tidsskriftet Sleep, siger forfatterne, “amfetamin, methamfetamin, dekstroamphetamin og methylphenidat er effektive til behandling af søvnighed i dagtimerne på grund af narkolepsi.”18

litteraturen indeholder betydelig forskning, der viser, at administrationen af en oreksinreceptorantagonist til en person, der er afhængig af alkohol eller kokain, helt eller væsentligt slukker belønningsresponsen og derfor trangen til lægemidlet.19-22 med få eller ingen oreksinneuroner producerer hjernen hos mennesker med narkolepsi det samme resultat. Så vidt vi ved, er der ikke foretaget nogen formelle undersøgelser for endeligt at bestemme eller endda dokumentere det faktum, at mennesker med narkolepsi i sagens natur er resistente over for stofmisbrug, selvom der er forbipasserende omtaler af dette i litteraturen. For eksempel siger Inutsuka og Yamanaka i deres artikel fra 2013 med titlen “oreksin/hypocretinneurons fysiologiske rolle i reguleringen af søvn/ vågenhed og neuroendokrine funktioner” …psykostimulerende midler som amfetamin eller methylphenidat gives ofte til narkolepsipatienter. Interessant nok forekommer narkotikamisbrug næppe hos disse patienter. Dette fund tyder på, at oreksin-systemet formidler etableringen af narkotikamisbrug.”

hvad angår amfetaminbaserede stimulanter, siger forfatterne af den førnævnte artikel i Sleep18, ” disse lægemidler har en lang historie med effektiv anvendelse i klinisk praksis, men har begrænset information tilgængelig om forholdet mellem fordel og risiko. Denne mangel på information kan afspejle de begrænsede kilder til forskningsmidler til medicin, der er tilgængelige i generisk form snarere end klinisk anvendelighed af disse lægemidler.”

med den sidste erklæring går forfatterne lige til kernen i sagen. Emnets følsomhed, især nu, i skyggen af den nuværende epidemi af opiatbrug, gør det usandsynligt, at enhver offentlig finansierer af forskning vil finansiere en undersøgelse, der sigter mod at vise, at enhver gruppe mennesker er resistente over for stofmisbrug. Men fordi der ikke har været engang afslappet forskning i spørgsmålet om, hvorvidt der er narkotikamisbrug i narkolepsi, er mange mennesker med narkolepsi forårsaget unødig lidelse.

uvidende da de er, at mennesker med narkolepsi sjældent bliver afhængige af disse stoffer og konditioneret til at tænke på dem som farlige, holder mange læger tilbage fra at ordinere dem. De vil hellere skrive recepter for nootropiske lægemidler til vågenhed eller potentielt farlige, men meget anvendte hypnotiske lægemidler til bedre søvn, før de f.eks. Når de ordinerer amfetamin, ordinerer læger ofte doser, der er for små til at styre søvnigheden af narkolepsi.

meget ofte har en patient med narkolepsi brug for flere måneder eller endda 1 år med at eksperimentere med forskellige doser af forskellige lægemidler, før han finder lægemidlet og den dosis, der fungerer for dem, en situation, der gentagne gange bringer dem tilbage til klinikeren for at anmode om en ændring i dosis. En erfaren søvn kliniker ved, at selv om et lille antal mennesker med narkolepsi vil have dårlige reaktioner på denne klasse af lægemidler, de fleste kan tage doser af amfetamin, der ville dræbe ellers raske mennesker inden for få minutter, vaske dem ned med krus stærk kaffe, og derefter gå tilbage til at sove. Men når mennesker med narkolepsi behandles af læger, der ikke er opmærksomme på deres modstand mod afhængighed, ses deres patienters anbringender om større doser ofte som narkotikasøgning, og deres anmodninger nægtes. Vi hører ofte om læger, der fortæller deres patienter med narkolepsi den velmenende fiktion, at de har den maksimale lovlige dosis, og de kan ikke ordinere noget mere. Vi ved fra anekdotiske beretninger, at nogle gange, når mennesker med narkolepsi fortsætter med at bede om højere doser amfetamin, afsluttes de som patienter. Selvom næsten enhver læge kan tilgives for at være uskyldigt uvidende om denne sag, gør en uvillighed til at ordinere amfetaminbaserede stimulanter til mennesker med narkolepsi i doser, der passer til dem, disse patienter en stor bjørnetjeneste. Ofte er patienternes evne til at deltage sikkert og produktivt i samfundet alvorligt begrænset uden tilstrækkelig stimulerende medicin.

vi håber, at vi gennem dette brev vil overbevise nogle læger om at begynde at undersøge denne sag. Derudover ville det være nyttigt at have praksisbaserede evidensundersøgelser om dette emne offentliggjort i de mere læste tidsskrifter. Efterhånden som flere læger bliver opmærksomme på, at der er forskelle med hensyn til lægemidler hos patienter med narkolepsi, og derfor er individualiseret behandling nødvendig, vil de blive mere komfortable med at ordinere passende doser af denne klasse af lægemidler til denne specifikke patientpopulation.

narkolepsi er en alvorligt svækkende sygdom, der bringer meget tragedie ind i livet for dem, der skal klare det. Lad os arbejde sammen for at gøre de lægemidler, som patienter med narkolepsi har brug for, mere tilgængelige for dem.

DISCLOSURE STATEMENT

forfatteren er en fortaler for mennesker med narkolepsi, og hans mening er baseret på objektiv information, der findes i litteraturen, partisk mod at forbedre denne gruppes velfærd.

CITATION

Turner M. behandling af narkolepsi med amfetaminbaserede stimulerende medicin: en opfordring til bedre forståelse. J Clin Sove Med. 2019;15(5):803–805.