cefpodoksim
på trods af den potentielle risiko for antibiotikainduceret diarre har en række antibiotika vist løfte om at mindske forekomsten og sværhedsgraden af CID.4 den tredje generation af cephalosporin, cefpodoksim, har fordelen ved at eliminere Escherichia coli, en kendt beta-glucuronidase-producent, mens den ikke udrydder de anaerober, der er vigtige for tarmkolonisering. En fase 1, prospektiv, pædiatrisk undersøgelse udført af McGregor og kolleger undersøgte, om dette orale cephalosporin ville muliggøre dosisoptrapning af irinotecan.42 i denne undersøgelse blev 17 patienter behandlet med eskalerende niveauer af irinotecan startende med 20 mg/m2 pr.dosis, den tidligere etablerede maksimale tolererede dosis, i dag 1 til 5 og dag 8 til 12 i et 21-dages forløb. Cefpodoksim (10 mg/kg dagligt fordelt to gange dagligt) blev givet til patienter, der startede 2 dage før kemoterapi, og blev fortsat, så længe patienten deltog i undersøgelsen.42
denne undersøgelse viste, at den maksimalt tolererede dosis af irinote-can kunne øges til 30 mg/m2 pr.dosis; diarre og diarre-associeret dehydrering forblev dog de største dosisbegrænsende toksiciteter, når doserne oversteg 30 mg/m2. Selvom langvarig administration af antibiotika kan have evnen til at øge forekomsten af infektioner, blev der ikke påvist nogen i dette forsøg.42 på baggrund af disse resultater er yderligere forsøg med cefpodoksim hos børn og voksne berettiget og er i gang.
Levofloksacin plus cholestyramin
Flieger og kolleger antog, at kombinationen af cholestyramin, en galdesyrechelator, der reducerer enterohepatisk recirkulation, plus levofloksacin til at hæmme beta-glucuronidaseproduktion ville være gavnlig hos patienter med CID.43 af patienterne med kolorektal adenocarcinom blev 51 behandlet med 500 mg daglig og cholestyramin 4 g 3 gange dagligt begyndende dagen før administration af irinotecan og fortsatte i 3 dage derefter. Behandling af akut debut diarre og forsinket debut diarre med standarddoser af henholdsvis atropin og Loperamid blev tilbudt om nødvendigt. Af de samlede patienter i dette forsøg rapporterede 78% ingen diarre. Kun 22% af patienterne udviklede grad 1 til 2 diarre, 2% udviklede grad 3 diarre, og ingen patienter udviklede grad 4 diarre.43 denne prospektive undersøgelse illustrerede, at intestinal mikroflora-suppression i kombination med reduktion af enterohepatisk recirkulation af aktiv kemoterapi giver suppression af diarre til et godt stykke under den normale forekomst på 40%.43 desuden understøtter den korte varighed af antibiotikabehandling en hurtig restitutionstid for tarmmikroflora, hvorved potentielle bivirkninger mindskes.
Kampo Medicine (Hangeshashin-to)
Hangeshashin-to (TJ-14) er et kinesisk urteprodukt, der bruges til behandling af akut gastroenteritis, og som indeholder baicalin, en beta-glucuronidasehæmmer.44,45 baseret på samme mekanistiske teori foreslået til brug af orale antibiotika, TJ-14 kan reducere aktive SN-38 koncentrationer i tarmen.44 et randomiseret forsøg med et enkelt center af Mori og kolleger blev udført for at undersøge, om administrationen af TJ-14 ville forhindre og kontrollere CID.20 forsøget omfattede 41 patienter med fremskreden ikke–småcellet lungekræft, som blev behandlet med irinotecan og cisplatin.20 patienterne i behandlingsarmen fik TJ-14 i en dosis på 7, 5 g 3 gange dagligt begyndende mere end 3 dage før kemoterapi.20 behandlingen med TJ-14 fortsatte i mindst 21 dage efter behandlingsstart med irinotecan plus cisplatin.20 loperamid blev administreret til patienter med svær diarre (grad 2). Alle patienter undtagen 2 (95%) i TJ-14-gruppen oplevede en vis grad af diarre; behandlingsarmen viste dog en forbedret samlet grad af diarre (P = .044) og en signifikant lavere forekomst af grad 3 og 4 diarre (P = .018).20 hyppigheden og varigheden af diarre mellem grupperne viste ingen forskel. Den største bivirkning af TJ-14, forstoppelse, forekom hos 11% af patienterne.20
Palifermin
Palifermin, en rekombinant form for human keratinocytvækstfaktor (KGF), er godkendt til at reducere forekomsten og varigheden af svær oral mucositis hos patienter med hæmatologiske maligniteter, der får myelotoksisk behandling, der kræver hæmatopoietisk stamcellestøtte.46 bindingen af KGF til dens receptor resulterer i proliferation og differentiering af epitelceller i flere væv, herunder buccal slimhinde, spiserør, mave og tyndtarm.46 Gibson og kolleger testede effekten af palifermin som et antidiarrheal middel hos rotter, der blev behandlet med irinotecan kemoterapi.47 en stor dosis (10 mg/kg) palifermin blev sammenlignet med flere små doser (3 mg/kg dagligt i 3 dage) eller med placebo før administration af kemoterapi. De dyr, der fik palifermin-profylakse, havde mindre alvorlig diarre (enkeltdosis, 5%, flerdosis, 11% og placebo, 28%; P <.05) ud over at opretholde deres kropsvægt.47
i en undersøgelse foretaget af Rosen og kolleger fik 64 patienter med metastatisk CRC, der blev behandlet med fluorouracil plus leucovorin, palifermin (40 mcg/kg) i 3 på hinanden følgende dage før 2 kemoterapicykler.21 selvom forekomsten af svær mucositis hos patienter behandlet med palifermin var halvdelen af placebokontrolgruppen (P = .016) og reducerede behovet for dosisreduktion af kemoterapi, var forekomsten af diarre ikke forskellig mellem grupperne.21 Grad 2 eller højere CTC blev observeret hos 20% af patienterne, der fik placebo, og hos 18% af patienterne, der fik palifermin i cyklus 1.21 de mest almindelige bivirkninger ved palifermin inkluderer hudtoksicitet (dvs.udslæt, erytem) og oral toksicitet (dvs. reversibel fortykning af tungen og misfarvning af tungen og ændring i smag).46
andre behandlinger for kemoterapiinduceret diarre
selvom de ikke er inkluderet i denne gennemgang på grund af begrænsede humane data og sværhedsgraden af bivirkningsprofiler, er thalidomid, cyclosporin og racecadotril blevet overvejet og er blevet anvendt i begrænsede studier som behandlingsmuligheder for CID.
konklusion
selvom der findes retningslinjer for behandling af CID, overstiger patientens behov ofte disse anbefalinger. Størstedelen af de kliniske forsøg, der blev diskuteret i denne artikel, var begrænset af deres lille befolkningsstørrelse og deres kortvarige opfølgning. Yderligere undersøgelse bør udføres med lovende terapier til validering inden anbefaling til retningslinje inklusion. Desuden med fremkomsten af nye terapeutiske alternativer hos patienter med svær CID er en opdatering af de nuværende behandlingsretningslinjer berettiget. N
Erklæring om offentliggørelse af forfatter
Dr. Koselke og Dr. Kraft rapporterede ingen interessekonflikter.
1. Maroun JA, Anthony LB, Blais N, et al. Forebyggelse og håndtering af kemoterapi-induceret diarre hos patienter med kolorektal cancer: en konsensuserklæring fra den canadiske arbejdsgruppe om kemoterapiinduceret diarre. Curr Oncol. 2007;14:13-20.
2. Benson AB 3rd, Ajani JA, Catalano RB, et al. Anbefalede retningslinjer for behandling af kræftbehandlingsinduceret diarre. J Clin Oncol. 2004;22:2918-2926.
3. Konsekvenserne af diarre, der forekommer under kemoterapi for kolorektal cancer: en retrospektiv undersøgelse. Onkolog. 2000;5:250-259.
4. Richardson G, Dobish R. kemoterapi induceret diarre. J Oncol Pharm Pract. 2007;13:181-198.
5. Kornblau S, Benson AB, Catalano R, et al. Behandling af kræftbehandlingsrelateret diarre. Problemstillinger og terapeutiske strategier. J Smerte Symptom Styre. 2000;19:118-129.
7. Benson AB 3rd, Engelking C, et al. Anbefalede retningslinjer for behandling af kemoterapi-induceret diarre. J Clin Oncol. 1998;16:3169-3178.
8. Lb. Forståelse og håndtering af kemoterapi-induceret diarre. J Støtte Oncol. 2003; 1: 35-46; diskussion 38-41, 45-46.
9. Berman D, Parker SM, Siegel J, et al. Blokering af cytotoksisk t-lymfocytantigen-4 ved ipilimumab resulterer i dysregulering af gastrointestinal immunitet hos patienter med avanceret melanom. Kræft Immun. 2010;10:11.
10. J, Thompson JA, Hamid O, et al. Et randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret fase II-studie, der sammenligner tolerabiliteten og effekten af ipilimumab administreret med eller uden profylaktisk budesonid hos patienter med inoperabelt stadium III eller IV melanom. Clin Kræft Res. 2009; 15: 5591-5598.
11. National Cancer Institute. Fælles terminologi kriterier for bivirkninger, v4. 03. National Cancer Institute, National Institutes of Health, Institut for sundhed og menneskelige tjenester; 14.juni 2010.
12. Yumuk PF, Aydin s, Dane F, et al. Fraværet af tidlig diarre med atropinpræmedicinering under irinotecan-behandling hos metastatiske kolorektale patienter. Int J Kolorektal Dis. 2004;19:609-610
13. Lenfers BH, Loeffler TM, Droege CM, Hausamen TU. Væsentlig aktivitet af budesonid hos patienter med irinotecan (CPT-11) og 5-fluorouracil induceret diarre og svigt af loperamidbehandling. Ann Oncol. 1999;10:1251-1253.
14. Karthaus M, Ballo H, Abenhardt M, et al. Prospektiv, dobbeltblind, placebokontrolleret, multicenter, randomiseret fase III-studie med oralt administreret budesonid til forebyggelse af irinotecan (CPT-11)-induceret diarre hos patienter med avanceret kolorektal cancer. Oncology. 2005;68:326-332.
15. I de fleste tilfælde er det nødvendigt at tage hensyn til, om der er behov for behandling af aspergillose. Ann Pharmacother. 2008;42:1859-1864.
16. Daniele B, Perrone F, Gallo C, et al. Oral glutamin til forebyggelse af fluorouracil induceret intestinal toksicitet: et dobbeltblindt, placebokontrolleret, randomiseret forsøg. Tarm. 2001;48:28-33.
17. Rosenoff SH, Gabrail NY, Conklin R, et al. Et multicenter, randomiseret forsøg med langtidsvirkende octreotid til optimal forebyggelse af kemoterapiinduceret diarre: resultater af STOP-forsøget. J Støtte Oncol. 2006;4:289-294.
18. P, Ruotsalainen T, Korpela R, et al. Lactobacillus tilskud til diarre relateret til kemoterapi af kolorektal cancer: en randomiseret undersøgelse. Br J Kræft. 2007;97:1028-1034.
19. Sergio GC, Luis JV. Aktivt kul for at forhindre irinotecan-induceret diarre hos børn. Pediatr Blodkræft. 2008;51:49-52.
20. Mori K, Kondo T, Kamiyama Y, et al. Forebyggende virkning af kampo medicin (hangeshashin-to) mod irinotecan-induceret diarre i fremskreden ikke-småcellet lungekræft. Kræft Chemother Pharmacol. 2003;51:403-406.
21. Rosen LS, Abdi E, Davis ID, et al. Palifermin reducerer forekomsten af oral mucositis hos patienter med metastatisk kolorektal cancer behandlet med fluorouracil-baseret kemoterapi. J Clin Oncol. 2006;24:5194-5200.
23. Dom J, Leyman R, Schuermans V, Brugmans J. Loperamid (R 18 553), en ny type antidiarrheal middel. Del 8: klinisk undersøgelse. Anvendelse af en fleksibel doseringsplan i en dobbeltblind sammenligning af loperamid med diphenoksylat hos 614 patienter, der lider af akut diarre. Det er ikke noget problem. 1974;24:1660-1665.
24. Rubenstein EB, Peterson de, Schubert M, et al. Retningslinjer for klinisk praksis til forebyggelse og behandling af kræftterapiinduceret oral og gastrointestinal mucositis. Kræft. 2004; 100 (9 suppl): 2026-2046.
25. Prommer EE. Etablerede og potentielle terapeutiske anvendelser af octreotid i palliativ pleje. Støtte Pleje Kræft. 2008;16:1117-1123.
26. Gebbia V, Carreca I, Testa a, et al. Subkutan octreotid versus oral loper-amid til behandling af diarre efter kemoterapi. Anticancer Lægemidler. 1993;4:443-445.
28. Kahler KC, Hauschild A. behandling og bivirkningshåndtering af CTLA-4-antistofbehandling ved metastatisk melanom. J Dtsch Dermatol Ges. 2011;9:277-286.
29. Hodi FS, O ‘ Day SJ, McDermott DF, et al. Forbedret overlevelse med ipilimumab hos patienter med metastatisk melanom. N Engl J Med. 2010;363:711-723.
30. Yervoy (ipilimumab) . Princeton, NJ: København; 2011.
31. Li Y, Ping, Yu B, et al. Klinisk forsøg: profylaktisk intravenøs alanyl-glutamin reducerer sværhedsgraden af gastrointestinal toksicitet induceret af kemoterapi—en randomiseret crossover-undersøgelse. Aliment Pharmacol Ther. 2009;30:452-458.
32. Fakih MG, Rustum YM. Har celecoksib en rolle i behandlingen af patienter med kolorektal cancer? Clin Kolorektal Cancer. 2009;8:11-14.
33. Maiello E, Giuliani F, Gebbia V, et al. FOLFIRI med eller uden celecoksib i avanceret kolorektal cancer: en randomiseret fase II-undersøgelse af Gruppo Oncologico dell ‘ Italia Meridionale (GOIM). Ann Oncol. 2006; 17 (suppl 7): vii55-vii59.
35. Miller AC, Elamin EM. Anvendelse af probiotika til behandling af kemoterapi-induceret diarre: er det en myte? Jpen J Parenter Enteral Nutr. 2009;33:573-574.
36. Salminen MK, Tynkkynen S, Rautelin H, et al. Lactobacillus bacteremia under en hurtig stigning i probiotisk anvendelse af lactobacillus rhamnosus GG i Finland. Clin Inficere Dis. 2002;35:1155-1160.
38. Schmittel a, Jahnke K, Thiel E, neomycin som sekundær profylakse for irinotecan-induceret diarre. Ann Oncol. 2004;15:1296.
39. Kehrer DF, Sparreboom A, Vervij J, et al. Modulation af irinotecan-induceret diarre ved behandling med neomycin hos cancerpatienter. Clin Kræft Res. 2001; 7: 1136-1141.
40. Alimonti A, Satta F, Pavese i, et al. Forebyggelse af irinotecan plus 5-fluorouracil/leucovorin-induceret diarre ved oral administration af neomycin plus bacitracin i førstelinjebehandling af avanceret kolorektal cancer. Ann Oncol. 2003;14:805-806.
41. de Jong FA, Kehrer DF, Mathijssen RH, et al. Profylakse af irinotecan-induceret diarre med neomycin og potentiel rolle for UGT1A1*28 genotypescreening: en dobbeltblind, randomiseret, placebokontrolleret undersøgelse. Onkolog. 2006;11:944-954.
42. McGregor LM, Stuart CF, besætninger KR, et al. Dosisøgning af intravenøs irinotecan ved anvendelse af oral cefpodoksim: en fase i-undersøgelse hos pædiatriske patienter med ildfaste faste tumorer. Pediatr Blodkræft. 2012;58:372-379.
43. Flieger D, Klassert C, Hainke S, et al. Fase II klinisk forsøg til forebyggelse af forsinket diarre med kolestyramin/levofloksacin i andenlinjebehandling med irinotecan hver anden uge hos patienter med metastatisk kolorektal carcinom. Oncology. 2007;72:10-16.
46. Kepivance (palifermin injektion). Tusind egetræer, CA: Amgen; 2012.
47. Gibson RJ, Jm, Keefe DM. Palifermin reducerer diarre og øger overlevelsen efter irinotecan-behandling hos tumorbærende da-rotter. Int J Kræft. 2005;116:464-470.