Chemistry of a Hangover-alkohol og dens konsekvenser Del 2

Hvordan kan et lille molekyle som ethanol være roden til så meget menneskelig elendighed?
her foreslår vi at komme til bunden af de kemiske konsekvenser af en aften med at fejre for meget.

2.1 Ethanolmetabolisme

Ethanol (CH3CH2OH) iltes i leveren til acetaldehyd (CH3CHO, ethanal), som i et andet trin yderligere iltes til eddikesyre (CH3COOH, ethansyre) (Fig. 2). Eddikesyren nedbrydes i sidste ende til kulsyre og vand i citronsyrecyklussen .

i processen leverer ethanol en betydelig mængde energi: 450 kcal/100 g, en værdi mellem dem af glukose (400 kcal/100 g) og fedt (930 kcal/100 g). Alkoholholdige drikkevarer skal derfor klassificeres blandt fødevarerne.

figur 2. Ethanolmetabolisme i kroppen.

Ethanololit acetaldehyd

i det første trin iltes ethanol i celler i leveren til acetaldehyd med NAD+ (nicotinamidadenindinukleotid) som iltningsmiddel. Denne reaktion katalyseres af alkoholdehydrogenase, hvoraf den menneskelige krop har mange tilgængelige. De er alle strukturelt meget ens og består altid af to underenheder, der hver indeholder 374 aminosyrer. Α-, β-og γ – enheder velegnet til ethanol oxidation er kodet i tre gener i vores kromosom 4, og kan kombineres efter ønske med nogen af seks ADH-dimerer (αα, ββ, γγ, αβ, αγ, βγ). De katalytiske aktiviteter i de forskellige kombinationer adskiller sig kun lidt.

derudover findes der også forskellige sorter af de underenheder, der er baseret på den. ADH, der indeholder underenheder af karrus1, som er almindelige blandt europæere, ilter ca. 110 mg ethanol pr. time og kg legemsvægt, mens den mere almindelige version af karrus2 blandt asiater er signifikant mere katalytisk aktiv ved 130 mg/kg/h.

kronisk misbrug af alkohol inducerer regulering på højt niveau i leverceller af en normalt underordnet mekanisme for ethanoloksidering: det mikrosomale ethanoloknidiseringssystem (MEOS). I dette tilfælde syntetiseres en speciel cytokrom P450 monoksygenase i forøget grad, hvilket igen metaboliserer ethanol uafhængigt af ADH. I Meos-reaktionssekvensen iltes ethanol direkte af molekylært ilt, dvs.der er ingen energisk kobling til åndedrætskæden i mitokondrierne. Energi frigivet gennem Meos-iltning af ethanol kasseres simpelthen i form af varme, og — i modsætning til “normal” ADH — metabolisme-opbevares ikke kemisk.

dette er blevet demonstreret imponerende hos mennesker: i en kontrolleret undersøgelse blev det normale daglige kalorieindtag fordoblet med en supplerende mængde ethanol eller chokolade. Resultatet: ved hjælp af ethanol forblev kropsvægten efter to uger uændret, men chokoladespisere fik 3 kg .

acetaldehyd-Choleddikesyre

to aldehyddehydrogenaser (ALDH ‘ er) står klar til yderligere iltning af ethanol. Hurtig iltning er også vigtig, da acetaldehyd er giftigt. ALDH ‘ erne udfører deres opgave på eksemplarisk måde: giftigt acetaldehyd iltes til ufarlig eddikesyre langs to veje: en lille fraktion iltes i leverceller i cytosolen af aldehyddehydrogenase ALDH1, hvorimod hovedfraktionen iltes i mitokondrier af ALDH2.

ved iltning af både alkohol og acetaldehyd er NAD+ (nicotinamidadenindinukleotid) det egentlige iltningsmiddel. Blodkoncentrationen af acetaldehyd forbliver generelt under 2 liter / l sammenlignet med en typisk ethanolkoncentration på 5 mmol/L.

figur 3. Intracellulær metabolisme af ethanol.

hver ALDH består af fire identiske underenheder, hver med 500 aminosyrer, som i tilfælde af ALDH1 — fundet i cytosolen — er lokaliseret på kromosom 9, mens ALDH2 fra mitokondrier er lokaliseret på kromosom 12. Sekvenskorrespondancen mellem de to ALDH ‘ er er kun 68 %, og deres katalytiske virkninger adskiller sig i overensstemmelse hermed: ALDH2 fra mitokondrier er meget mere aktiv end ALDH1 fra cytosolen (Fig. 3).

den usædvanlige alkoholfølsomhed, der vises af en del af verdens befolkning, især dem fra Asien, skyldes en ændret ALDH2. I modsætning til europæere og afrikanere, 44% af japansk (Tab. 1) har en ALDH2-variant i mitokondrierne i deres leverceller. Denne modifikation bærer betegnelsen ALDH2*, hvor en glutaminsyre i position 487 er blevet erstattet af en lysin . Mutationen er katalytisk inaktiv, og mennesker med ALDH2* er kun i stand til at metabolisere acetaldehyd langsomt ved at bruge den mindre aktive ALDH1-rute.

konsekvensen: inden for få minutter efter ethanolforbrug øges deres blodacetaldehydkoncentration dramatisk. Mens for en europæisk (ALDH2) med et blodalkoholindhold på 0,5 liter forbliver blodacetaldehydniveauet under 2 liter/L, for en japansk med ALDH2*, kan denne værdi nå 35 liter/L .

acetaldehyd har en kraftig vasodilaterende virkning, der får ansigtet til at blive rødt eller “flush” (flushing syndrome). Samtidig forekommer voldelige tømmermændslignende symptomer (hovedpine, rysten, følelse af sygdom) .

tabel 1. Forekomst af inaktiv aldehyddehydrogenase (ALDH2*) i forskellige etniske populationer .

de samme symptomer observeres for europæere med aktiv ALDH2, hvis det blokeres. Denne effekt kan induceres efter ønske med det farmaceutiske præparat Antabuse kurrus, en forbindelse, der fuldstændigt blokerer ALDH2. Den resulterende opadgående rystelse i acetaldehydkoncentration med dens ledsagende alvorlige tømmermændsymptomer plager stofmisbrugere i tilbagetrækningsfasen, der er under behandling, efter nogen overbærenhed med alkohol.

tilsvarende, efter at have nydt en skål, der tilfældigvis indeholder svampen Coprinus atramentarius, generelt kendt som “almindelig blækhætte” eller “tippler’ s bane”, skal man i de næste tre dage strengt undgå alle alkoholholdige drikkevarer (Fig. 4). Ellers vil der efter få minutter udvikles store tømmermændssymptomer som rødme, hjertebanken og forhøjet puls, hovedpine, kvalme, opkastning, svedangreb og rysten i lemmerne. Særligt alvorlige tilfælde kan endda resultere i sammenbrud . Dette kliniske billede er kendt som Coprinus syndrom. Det kan vare i flere timer, men indtil videre er der ikke registreret dødsfald.

figur 4. Coprinus syndrom.

årsagen til Coprinus syndrom er en stærkt forøget blodacetaldehydkoncentration på grund af en komponent i svampen, der blokerer iltningen af acetaldehyd til eddikesyre. De observerede symptomer er identiske med dem, der ses efter alkoholindtagelse under behandling med Antabuse (disulfiram) . Synderen kan være coprin, N5 – (1-hydroksycyclopropyl)-L-glutamin (2), som er blevet isoleret fra denne svamp . Det er for nylig blevet vist, at det ikke er coprin selv, der blokerer aldehyddehydrogenasen ALDH2 og derved inducerer symptomerne, men snarere en af dens metabolitter, sandsynligvis 1-aminocyclopropanol (3) eller hydratet af cyclopropanon (4) .

2.2 yderligere metaboliske ændringer

Ethanol og dets nedbrydning — sidstnævnte fortsætter med breakneck — hastighed-fører til fysiologiske ændringer, der vedvarer langt ud over forgiftningsperioden. Fra et kemisk synspunkt er ethanol et kalorierigt reduktionsmiddel, hvis behandling opsluger betydelige mængder af iltningsmidlet NAD+ og sænker nad+/NADH-forholdet fra 4:1 til 2:1. Denne sænkning af cellens iltningspotentiale medfører en massiv og vidtrækkende ændring i stofskiftet, f.eks. en formindskelse af glucosesyntese, akkumulering af mælkesyre, øget produktion af lipider og nedsat nedbrydning af fedt og protein.

formindsket glukosesyntese sænker igen blodets sukkerniveau med resulterende generel fysisk svaghed. I tilfælde af en diabetiker, der er vant til medicin, kan dette producere den frygtede hypoglykæmi. I mellemtiden kan mælkesyreakkumulering nedsætte blodets pH under 7,36 (acidose).

øget fedtsyresyntese sammen med nedsat lipid (fedt) og proteinmetabolisme fører til fedt-og proteinaflejring i leveren. Dette er en reversibel proces i tilfælde af lejlighedsvis alkoholmisbrug, men i en kronisk situation fører det direkte til “fedtlever”, som sammen med yderligere alkoholinduceret skade på levermetabolisme kan ende i levercirrhose eller karcinom.

Ethanolforbrug er dog ikke kun underlagt ulemper. Plasmakoncentrationen af HDL-kolesterol (“godt kolesterol”) øges, og blodets koaguleringsevne falder. Begge disse tilbyder beskyttelse mod hjerteanfald og slagtilfælde , hvilket kan hjælpe med at forklare den lavere forekomst af dødelige kredsløbssygdomme i visse Middelhavslande (middelhavsdiæt). I nogle tilfælde forbruges rødvin der i så store mængder, at selvom koronar sygdom og slagtilfælde er mindre almindelige, er leversygdomme — fra fedtlever hele vejen til karcinom — desto mere almindelige.

som altid — frit tilpasset fra Paracelsus — repræsenterer moderering sandsynligvis den gyldne middelværdi.

• kemi af tømmermænd-alkohol og dens konsekvenser Del 1

► Læs mere om kemi af Tømmermænd i Del 3

K. Roth, Chem. Unserer Tid 2005, 39, 348. DOI: 10.1002/CIU.200590067

detaljer om strukturen og den katalytiske mekanisme for ethanoloksidering med ADH: www.chemie.tu-darmstadt.de/akplenio/moproc/zink/alkoholdehydrogenase / ADH_start.htm

C. S. Lieber, ny Engl. J. Med. 1973, 288, 356. DOI: 10.1056 / NEJM197302152880710

Hsu et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 1985, 82, 3771. Link

H. V. Goedde, D. P. Argaval, Alkoholisme, Pergamon Press, Ny 1989.

D. Crabb et al., J. Clin. Investere. 1989, 83, 314. DOI: 10.1172 / JCI113875

T. L. væg et al., J. Stud. Alkohol 2000, 61, 13. Link

D. Michelot, Naturlige Toksiner 1992, 1, 73. DOI: 10.1002 / nt.2620010203

G. M. Hatfield, J. P. Schaumberg, Lloydia 1975, 38, 489. PMID: 1241098

P. Lindberg et al., Chem. Comm. 1975, 946. DOI: 10.1039 / C39750000946

P. Lindberg et al., J. Chem. Soc. Perkin I 1977, 684. DOI: 10.1039 / P19770000684

J. S. Vismand, R. H. Abeles, biokemi 1979, 18, 427. DOI: 10.1021 / bi00570a006

K. Roth, Chem. Unserer Tid 2004, 38, 426. DOI: 10.1002/CIU.200490092

Prof. Klaus Roth

Freie Universitet I Berlin, Tyskland.

artiklen er udgivet på tysk i:

• Chem. Unserer Tid, 2007, 41, 46 – 55.
  DOI: 10.1002/CIU.200700409

og blev oversat af V. E. Russey.

andre artikler af Klaus Roth udgivet af magasinet:

• i Espresso-en tre-trins forberedelse
  Klaus Roth beviser, at intet kulinarisk mesterværk kan opnås uden en grundlæggende viden om kemi
  DOI: 10.1002/chemv.201000003
• i chokolade — den ædleste polymorfisme
  Klaus Roth beviser, at kun kemi er i stand til at producere en sådan himmelsk fornøjelse
  DOI: 10.1002/chemv.201000021
• i Mousserende Vin, Champagne&Co
  Klaus Roth viser, at kun kemi kan være denne prikkende
  DOI: 10.1002/chemv.201000047
• i kemikerens frygt for Fuguen
  Klaus Roth viser kemikerens frygt for fugu eller pufferfisk strækker sig så langt som den karakteristiske og spændende holdning, den bærer
  DOI: 10.1002/chemv.201000104