i de senere år er tumorlysesyndrom (TLS), en onkologisk nødsituation, der typisk er forbundet med cytotoksiske terapier, mere tilbøjelige til at ses på tværs af et spektrum af kræfttyper . Tidligere betragtet som en risiko primært i hæmatologiske maligniteter såsom Burkitt lymfom og akut lymfoblastisk leukæmi (ALL), observeres TLS nu i maligniteter, der sjældent havde været forbundet med TLS, inklusive solide tumorer . Denne ændring i mønster er sandsynligvis resultatet af flere faktorer, herunder tilgængeligheden af effektive cytotoksiske terapier til en bredere vifte af maligniteter samt en utilstrækkelig anvendelse af profylaktiske terapier til tilstrækkelig forebyggelse af TLS . Selvom sundhedsudbydere har udtrykt bekymring over TLS-risikoen relateret til nyere kemometoder, de bruger ikke konsekvent enkle foranstaltninger til reduktion af TLS-risiko i deres udvidede spektrum af patienter, der er i fare for TLS . Med stadig mere kraftfulde kemoterapimidler, der anvendes til behandling af patienter, er det vigtigere end nogensinde, at patienter gennemgår risikovurdering for TLS, så de kan få passende behandling for at reducere risikoen for forekomst. I denne artikel, vi udforsker flere nøgleområder, der er relevante for den udviklende viden om TLS-forebyggelse, der afspejler sygdommens skiftende natur i den nuværende kliniske indstilling, og nogle ofte overset spørgsmål, der er vigtige for en forståelse af TLS. Derudover gennemgår vi de nuværende og ændrede tilgange til risikovurdering og styring af TLS.
Definition af TLS
TLS opstår, når de cellulære komponenter i tumorceller frigives i blodet efter lysis, typisk efter kemoterapi eller strålebehandling . Det er kendetegnet ved hyperuricæmi, hyperkalæmi, hyperphosphatemia og hypokalcæmi, faktorer, der kan overbelaste kroppens homeostatiske mekanismer og overvælde kapaciteten til normal udskillelse af disse materialer . Dette forårsager igen forskellige manifestationer af TLS, herunder akut nyresvigt og hjertestop på grund af elektrolytabnormiteter . Maligniteter, som typisk resulterer i TLS, er dem, der har en høj proliferationshastighed og/eller en stor tumorbyrde, såsom lymfomer og akutte leukæmier . Desuden er patienter, hvis melanom er særligt følsomt over for kemoterapi, også mere tilbøjelige til at opleve TLS . Spontan TLS – det vil sige TLS, der forekommer i fravær af cytotoksisk behandling-er en anden bekymring blandt patienter med maligniteter, der er i fare for TLS, og mange af de samme risikofaktorer og forebyggende foranstaltninger, der er passende for TLS, gælder også for spontan TLS .
standarddefinitionen for TLS omfatter to separate definitioner— klinisk TLS (CTLS) og laboratorium TLS (LTLS) — standardiseret af Kairo & biskop i 2004 og baseret på en tidligere definition af Hande & Garve i 1993 (tabel 1). I 2011, et al. foreslåede revisioner af Kairo & Biskopsdefinitioner . 2 af følgende metaboliske abnormiteter, der forekommer samtidigt inden for 3 dage før og op til 7 dage efter behandlingsstart: hyperuricæmi (>8,0 mg/dl), hyperkalæmi (>6.0 mmol/liter), hyperphosphatemia (> 4, 5 mg/dl) og hypokalcæmi (korrigeret Ca <7, 0 mg/dl, ioniseret Ca <1, 12 mg/dl). Den ændrede definition for CTL ‘ er er den samme som laboratoriedefineret TLS og ledsages af forhøjet kreatininniveau, anfald, hjertedysrytmi eller død. Derudover betragtes enhver symptomatisk hypokalcæmi som diagnostisk .
TLS i faste tumorer
selvom TLS længe har været antaget at manifestere sig primært i hæmatologiske maligniteter, er sagsrapporter om TLS i faste tumorer blevet mere og mere almindelige i løbet af det sidste årti . Mangfoldigheden af disse rapporter er for bred til at rapportere omfattende; nedenfor er dog flere eksempler på forekomsten af TLS i forskellige typer faste tumorer.
en publikation fra 2006 af Mott et al. rapporteret LTLS i tre forskellige patienter – to med brystkræft og en med småcellet carcinom . En 47-årig kvinde med metastatisk brystkræft, der tidligere blev behandlet med doksorubicin og docetaksel, udviklede TLS med diagnose baseret på øget urinsyre (UA) og lactatdehydrogenase (LDH) efter initiering af behandling med fluorouracil (5FU), epirubicin og cyclophosphamid (FEC). Hendes LDH og UA—selvom de ikke blev registreret før kemoterapi—nåede henholdsvis 916 IE/dL (normalt interval 60-200) og 10 mg/dL (normalt interval 2,4-7,9) efter en behandlingsdag. Disse niveauer faldt til en vis grad om aftenen på dag 2, og selvom UA-niveauet normaliserede, forblev LDH langt over det normale interval . I det andet tilfælde udviklede en 44-årig kvinde med brystkræft, der oprindeligt blev behandlet med docetaksel uden komplikation, TLS, efter at gemcitabin plus cisplatin blev initieret for metastatisk sygdom. Patientens laboratorieværdier var signifikante for forhøjet LDH, fosfor, kalium, UA, kreatinin og nedsat calcium efter 4 dages carboplatin og etoposid. Også rapporteret var en 76-årig kvinde med småcellet karcinom, der udviklede forhøjet UA, serumkalium, fosfor og nedsat calcium efter 4 dages carboplatin og etoposid .
TLS I ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) — både pladecellecarcinom og adenocarcinom — er rapporteret i flere tilfælde, herunder efter behandling med docetaksel, soledronsyre, strålebehandling og i mindst et tilfælde opstået spontant . En patient med metastatisk tyktarmskræft, for hvem kemoterapi var blevet udelukket på grund af levermetastaser, der forårsagede hyperbilirubinæmi og transaminitis, gennemgik behandling med det monoklonale antistof . Nyrefunktionen forværredes efter 18 timer, og patienten oplevede stigninger i UA, fosfor, kalium og nedsat calcium i overensstemmelse med CTL ‘ er.
intens tumorlys (dog ikke diagnostisk for TLS) blev set hos en 33-årig patient med hepatocellulært carcinom, der blev behandlet med sorafenib, en tyrosinkinasehæmmer . Fire dage efter behandlingsstart oplevede han træthed og feber; laboratorieundersøgelser viste, at sammenlignet med baseline før behandlingen var hans kalium steget, og calcium faldt, skønt kreatinin og fosfor var stort set uændrede, og hans UA var faldet .
en 44-årig patient med primær retroperitoneal bløddelssarkom fik et kombinationskemoterapiregime af cisplatin, adriamycin og dacarbasin efter en kemosensitivitetsanalyse afslørede, at maligniteten var følsom over for disse stoffer . Efter 4 dage oplevede patienten hjertebanken, dyspnø, tæthed i brystet og oliguri, ledsaget af unormalt højt kreatinin såvel som hyperuricæmi, hyperphosphatemia, hypokalcæmi diagnostisk for CTL ‘ er og akut nyresvigt. CTLS blev også rapporteret hos en 60-årig patient med tilbagevendende endometriecancer, som havde fået carboplatin og paclitaksel . Fire dage efter at have modtaget behandling med begge midler præsenterede hun for akutrummet med dyspnø, svaghed, træthed, metaboliske og elektrolytabnormiteter samt UA -, kalium-og fosfatniveauer i overensstemmelse med TLS .
Sagsrapporter om TLS som følge af behandling af metastatisk melanom (MM) er også blevet offentliggjort. En 56-årig patient med mavesmerter, opkastning og vægttab, der varede i 2 måneder, blev diagnosticeret med MM og behandlet med intravenøs hydrocortison for hypercalcæmi . Den følgende dag angav laboratorieværdier begyndelsen af CTL ‘ er; behandling af TLS sammen med seponering af hydrocortison resulterede i en opløsning af symptomer . En 61-årig patient præsenteret med en nevus i abdominalvæggen og melanom, der strækker sig til lateral margin og invaderer lymfekanalerne, blev diagnosticeret og udskæring udført . Seks måneder senere, melanom blev fundet i 6 af 15 lymfeknuder, MM har udvidet trods behandling med en cyklus af granulocyt makrofag–koloni stimulerende faktor. Der blev indledt kemoterapi med cisplatin, vinblastin og dacarbasin sammen med interleukin-2 og interferon-larr. LDH steg dramatisk inden for 24 timer. På dag 3 var ctls-symptomer opstået, og den følgende dag blev kemoterapi afbrudt.
en 41-årig patient med metastatisk melanom initieret på cisplatin, dacarbasin og interferon udviklede oliguri på dag 2 efter kemoterapi og symptomer på CTL ‘ er på dag 4; akut nyresvigt udviklede sig kort derefter . Den potentielle større styrke af nye kemoterapeutiske regimer kan være forbundet med en øget risiko for TLS.
spontan TLS
udtrykket “spontan TLS” henviser til manifestationer af TLS hos patienter, der ikke har modtaget cytotoksisk behandling . Som med behandlingsrelateret TLS, spontan TLS blev anset for primært at være begrænset til hæmatologiske kræftformer . Selvom dette stort set er tilfældet, er der rapporteret om forekomster af spontan TLS i faste tumorer . Caserapporter om spontan TLS i hæmatologiske kræftformer inkluderer tilfælde, der forekommer hos patienter med Burkitt lymfom, ikke-Hodgkins lymfom, akut myeloid leukæmi, B-celle lymfom, og alle, blandt andre . Faste tumorer, hvor spontan TLS er blevet observeret, inkluderer brystkræft, gastrisk kræft, kimcelletumorer, gastrointestinal adenocarcinom, pladecellelungekarcinom og metastatisk kastratresistent prostatacancer . Hyperphosphatemia er mindre almindelig i spontan end ikke-spontan TLS, muligvis fordi fosfatfrigivelse i lysis er mindre opnåelig, når cytotoksisk behandling har fundet sted .
TLS risikofaktorer
risikovurdering er grundlæggende for styringen af TLS, især i lyset af de meget effektive forebyggelses-og behandlingsmuligheder, der er tilgængelige for klinikere. Mens generelle risikofaktorer for TLS typisk er godt forstået, er stratificering af patienter med specifikke malignitetstyper på specifikke sygdomsstadier med særlige sygdomsmanifestationer en betydeligt mere kompleks opgave . Cairo et al. udviklet flere risikovurderingsmodeller, der muliggør risikoestimering baseret på kræfttype samt flere nøglefaktorer, herunder valg af kemoterapi, tilstand af nyrefunktion og sygdomsstadium, blandt andre overvejelser . Disse modeller, mens informative, kan være udfordrende at implementere i den kliniske indstilling, dels fordi de omfatter 6 separate algoritmer. Et al. udviklet en enkelt forenklet algoritme til risikovurdering sammen med anbefalet terapi, som, selvom den er mindre detaljeret, er noget mere tilgængelig til kliniske formål (Figur 1). En tilpasning af en algoritme udviklet af TLS, for en samlet tilgang til forvaltningen af TLS, ses i figur 2.
behandling af tumorlysesyndrom (TLS) stratificeringsalgoritme ].
algoritme til behandling af tumorlysesyndrom (TLS) ,,]. CMP, komplet metabolisk panel, EKG, elektrokardiogram; G6PD, glucose-6-phosphatdehydrogenase; IV, intravenøs; LDH, mælkesyrehydrogenase; PO, gennem munden.
risikofaktorer for TLS relateret til tumorstørrelse og ekspansion inkluderer voluminøs tumor, bred metastatisk spredning og organ-og/eller knoglemarvsinddragelse . TLS-risiko øges, når der findes et stort potentiale for cellelyse; for eksempel i tilfælde af høj proliferation og tumorfølsomhed over for bestemte cytotoksiske terapier og i tider, hvor behandlingsintensiteten er særlig høj . Patienters sundhedsstatus ud over malignitetsrelaterede faktorer kan også påvirke risikoen for TLS, herunder tilstedeværelse af hypotension, dehydrering, sur urin (på grund af UA ‘ s større tilbøjelighed til at krystallisere ved lav pH), oliguri, nefropati før kræft og tidligere erfaring med nefrotoksiske midler . Medicin og andre forbindelser, der har tendens til at øge UA-niveauerne (tabel 2) er yderligere risikofaktorer for TLS.
overvejelser i forvaltningen af TLS
flere vigtige overvejelser og specifikke opgaver er grundlæggende i forvaltningen af TLS. Disse inkluderer risikovurdering, væskestyring til TLS-profylakse og passende lægemiddelterapi til profylakse og TLS-behandling. Derudover, hvor rasburicase-terapi vil blive anvendt, skal der tages hensyn til løbende debatter og nuværende viden om passende doseringsmængder og tilgange til dosering (f.eks.
klinisk erfaring antyder, at tilvejebringelse af passende profylaktisk behandling af TLS kan være forskellen mellem vellykkede og mislykkede resultater hos patienter i risiko . Passende behandling af TLS bør være centreret omkring risikovurdering af kræftpatienter, forebyggende behandling, hvor det er relevant, elektrolytovervågning hos patienter, der gennemgår cytotoksisk behandling, og hurtig passende terapeutisk intervention efter behov .
væskestyring er nøglen til forebyggelse af TLS . Dette involverer både den kraftige anvendelse af hydrering og diurese for at opretholde en strøm af urin, der vil bortskaffe systemisk UA og fosfat. Urinalkalinisering med natriumbicarbonat havde været en standard tilgang i TLS-styring for at øge uratudskillelsen . Alkalisering er imidlertid forbundet med en reduktion i opløseligheden af calciumphosphat, hvilket potentielt skaber problemet i indstillingen af hyperphosphatemia, en mere alvorlig tilstand end den, den sigter mod at behandle . I retningslinjerne fra 2008 for håndtering af TLS hedder det, at natriumbicarbonat ikke længere anbefales til TLS-håndtering . Begrundelsen for denne anbefaling er, at selvom alkalisering fremmer UA-udskillelse, har den en relativt lille indvirkning på opløseligheden af ksantin og hypoksantin. Allopurinol, en hjørnesten i TLS-forebyggelse, bruges til at forhindre dannelse af UA. Dette er en af de mest almindelige årsager til ua-infektion. Dette kan føre til en stigning i antallet af patienter, der lider af hypoksantin. På grund af risikoen for både ksanthinkrystallisation, calciumphosphatudfældning samt forekomsten af metabolisk alkalose forbundet med alkalisering er nytten af rutinemæssig anvendelse af natriumbicarbonat til forebyggelse af TLS derfor faldet ud af favør . Samlet set udfordrer denne risiko plus risikoen for calciumphosphatudfældning såvel som den metaboliske alkalose forbundet med alkalisering den kliniske anvendelighed af natriumbicarbonat. Det er også tilfældet, at alkalisering hos patienter, der behandles med rasburicase, har været forbundet med den potentielle risiko for akut nyresvigt, og TLS-retningslinjerne fra 2008 betragter alkalisering som kontraindiceret hos patienter behandlet med rasburicase .
Allopurinol er almindeligt anvendt i TLS ledelse til at reducere omdannelsen af ksantin og hypoksantin til UA, en proces, som det er yderst effektiv . Allopurinol er imidlertid ineffektivt til at reducere UA dannet før behandling, og dets langsomme tid til effektivitet kan nødvendiggøre forsinkelse af kemoterapi eller reduktion af dosis kemoterapi til patienter i akut nyresvigt. På grund af dets lave opløselighedsniveauer kan allopurinol ved at øge systemiske niveauer af ksanthin og hypoksanthin også fremme obstruktiv uropati . Reduceret clearance af purinbaserede kemoterapeutiske lægemidler er et yderligere træk ved allopurinol, der kan kræve dosisreduktion af disse kemoterapeutiske midler .
Rasburicase, det første rekombinante urikolytiske middel, reducerer hurtigt UA-niveauerne ved at eliminere eksisterende UA . Effekten af rasburicase ved nedbrydning af UA involverer dets nedbrydning af UA til allantoin, som er meget opløselig og ikke er forbundet med bivirkninger hos humane patienter . Efterforskere har vist rasburicase at være sikker og effektiv til profylakse eller behandling af hyperuricæmi hos patienter med leukæmi eller lymfom . Rasburicase er FDA godkendt til indledende behandling af pædiatriske og voksne patienter med leukæmi, lymfom og solide tumor maligniteter, der modtager kræftbehandling, der forventes at resultere i tumorlyse og efterfølgende forhøjelse af plasma UA . Rasburicase anbefales som førstelinjebehandling til patienter med høj risiko for TLS og bruges også i Europa til behandling af voksne patienter med mellemrisiko .
det skal bemærkes, at rasburicase er kontraindiceret hos patienter med mangel på glucose-6-phosphatdehydrogenase (G6PD), da disse patienter har en forhøjet risiko for hæmolyse . Patienter, der er mere tilbøjelige til at have en G6PD-mangel, inkluderer afroamerikanere og nogle mennesker af middelhavs-og sydøstasiatisk afstamning .
de potentielle fordele ved at anvende rasburicase i sekventiel kombination med allopurinol blev undersøgt i et åbent fase III-studie, hvor 275 patienter med hæmatologiske maligniteter blev randomiseret til at modtage allopurinol (300 mg/d) eller rasburicase (0, 20 mg/kg/D) eller begge over en periode på 5 dage . Den sekventielle kombinationsgruppe modtog rasburicase på dag 1 til 3 og allopurinol på dag 3 til 5 med en overlapning på dag 3. Responsraterne med hensyn til serum UA var 87% for dem, der kun blev behandlet med rasburicase, 78% for dem, der blev behandlet med kombinationen, og 66% for allopurinol monoterapi . Rasburicase var signifikant mere effektiv end allopurinol (P=0,001), mens kombinationen ikke nåede statistisk signifikant overlegenhed over allopurinol alene (P=0,06). Lignende resultater blev observeret i undergrupper af patienter med forhøjet risiko for TLS og for dem med hyperuricæmi ved baseline. Behandlingsrelaterede bivirkninger var sjældne og lignende mellem behandlingsgrupperne. To forsøgspersoner i hver af monoterapigrupperne oplevede akut nyresvigt (2% for hver gruppe), mens 5 forsøgspersoner (5%) i kombinationsterapigruppen oplevede akut nyresvigt .
dosering af rasburicase
den ideelle metode til dosering af rasburicase har været et område under nogen debat, hvor engangsdosering, enten som en fast eller vægtbaseret dosis, foretrækkes af mange overvægtsbaserede, flerdosisbehandling. Ja, På trods af FDA ‘ s doseringsanbefaling af 0.2 mg/kg / D i op til 5 dage anvender de fleste rasburicase profylaktisk behandling i USA en flad dosis på 3 mg til 7,5 mg dagligt . En række små undersøgelser har vist effekten af en enkelt fast eller vægtbaseret dosis rasburicase til reduktion af UA hos TLS-patienter eller patienter med høj risiko for TLS. Faste doser anvendt i disse undersøgelser var 3 mg, 6 mg og 7,5 mg. Vægtbaseret dosering var enten 0,15 eller 0,05 mg/kg . En retrospektiv gennemgang fra 2006 undersøgte effekten af en fast 3 mg dosis rasburicase givet til 43 patienter med hæmatologiske maligniteter, der fik kemoterapi eller hæmatopoietisk stamcelletransplantation. Alle forsøgspersoner i undersøgelsen var hyperurikæmiske, hvor 15 patienter havde laboratorieværdier, der tyder på TLS, og resten havde forhøjet risiko for TLS. Patienterne fik allopurinol” efter behov ” for at undertrykke UA-dannelse. De fleste patienter oplevede et signifikant fald i UA inden for de første 24 timer, og 6 forsøgspersoner krævede en yderligere dosis rasburicase: 2 modtog en 1.5 mg anden dosis og 4 fik en 3 mg anden dosis. Inden for 48 timer var UA normaliseret hos alle patienter, og ingen krævede en tredje dosis .
en retrospektiv gennemgang fra 2009 vurderede brugen af en vægtbaseret tilgang til rasburicase-behandling hos 21 kræftpatienter med dosering baseret på ideel kropsvægt (n=11); i tilfælde, hvor en patient var over 30% af ibv (n=10), blev der givet en justeret dosis. Den gennemsnitlige indgivne initialdosis var 0,15 mg / kg 0,03 liter. Alle patienter i undersøgelsen havde laboratorieværdier, der afspejlede TLS eller høj risiko for TLS, og alle patienter fik allopurinol. Inden for 6 timers behandling var den gennemsnitlige reduktion fra baseline af UA 65,3% i forhold til 17,3, og inden for 24 timer var UA-niveauerne blevet reduceret med 89,7% i forhold til 9,0%. Der blev ikke rapporteret data vedrørende yderligere doser . Effekt med fast dosis er også vist hos et lille antal patienter med spontan TLS .
en nylig offentliggjort diagramanmeldelse fra vores institution af enkelt fastdosis og vægtbaseret dosering af rasburicase hos 373 evaluerede patienter med maligniteter, men med forskellige risikoniveauer for TLS, forsøgte at bestemme effektiviteten af disse tilgange til dosering i en større og mere forskelligartet patientpopulation . Det primære endepunkt for denne kortgennemgang var normalisering af UA efter 24 timer; sekundære endepunkter var UA-normalisering efter 48 og 72 timer . Behandling på tværs af alle grupper viste sig at være yderst effektiv, idet kun 6 forsøgspersoner ikke opnåede normaliserede UA-niveauer inden for 24 timer. Der var ingen signifikante forskelle mellem doseringsgrupper for nogen af endepunkterne, skønt 3 mg viste sig at have en svagere effekt på ua-reduktion. Det vil sige, mens dosis på 3 mg var lige så effektiv til at opnå behandlingssucces (dvs. <7, 5 mg/dL inden for 24 timer), var det gennemsnitlige UA-niveau ved 24 timer i 3 mg-gruppen 3 , 69 mg/dL sammenlignet med 1 , 71 mg/dL, 1, 42 mg/dL og 1, 03 mg/dL i 6 mg, 7.5 mg og vægtbaserede doseringsgrupper . Ingen signifikante forskelle mellem Lav -, Mellem-og højrisikopatientgrupper blev observeret efter 24 eller 72 timer, mens en sådan forskel blev observeret efter 48 timer i lavrisikogruppen (P=0,017) .
et nyligt randomiseret, åbent klinisk forsøg sammenlignede to rasburicase-regimer hos 80 patienter med høj risiko for TLS (defineret som tilstedeværelse af hyperuricæmi eller meget aggressivt lymfom eller leukæmi) eller potentiel risiko (defineret som aggressivt lymfom eller leukæmi plus LDH-karrus øvre normale grænse eller stadium eller stadium-karrus 3-sygdom eller fase 1 eller 2-sygdom med karrus 1 lymfeknude/tumor >5 cm) . Regimerne var 0, 15 mg/kg givet som en enkelt dosis efterfulgt af dosering efter behov versus den samme dosis, der blev givet dagligt i 5 dage. Alle patienter undtagen 1 oplevede normaliseret UA inden for 24 timer, og UA nåede uopdagelige niveauer inden for 4 timer for 84% af forsøgspersonerne. UA-niveauer blev stort set opretholdt i begge grupper med den bemærkelsesværdige undtagelse af 5 patienter i højrisikoen, enkeltdosis arm, der krævede en anden dosis i løbet af 5-dages studieperioden. To af disse patienter krævede en anden dosis på dag 3, 1 patient på dag 4 og 1 patient på dag 5. Alle 5 af disse patienter havde meget aggressivt lymfom og / eller voluminøs tumor, inklusive 3 med diffust stort B-celle lymfom, 1 med Burkitt lymfom og 1 med Burkitt-lignende sygdom. Ingen patienter krævede en tredje dosis .
erfaring med rasburicase har vist, at det stort set tolereres godt, med bivirkninger af dette middel, der har tendens til at klynge sig omkring overfølsomhed/allergiske reaktioner. Disse omfatter udslæt / kløe, methemoglobinæmi, feber, neutropeni, hypoksi og sjældent anafylaktisk shock. Anæmi kan også forekomme, og som tidligere nævnt bør patienter med G6PD-mangel ikke behandles med rasburicase . I det ene åbne hoved-til-hoved-studie, hvor behandling med en enkelt dosis rasburicase blev sammenlignet med fem daglige doser, var forekomsten af de mest almindelige bivirkninger—generelt milde til moderate i sværhedsgrad (f .eks. kvalme, forstoppelse, diarre og opkastning)—især mindre i enkeltdosisbehandlingsgruppen.