patienter
fra September 1997 til juni 1999 blev alle voksne patienter, der var planlagt til at modtage moderat emetogen kemoterapi for første gang ved 1 ud af 23 medicinsk-onkologiske divisioner (22 i Italien og 1 i Jugoslavien), bedt om at komme ind i undersøgelsen. De skulle modtage cyclophosphamid (600 til 1000 mg pr.kvadratmeter legemsoverflade), doksorubicin (50 mg pr. kvadratmeter), epirubicin (75 mg pr. kvadratmeter) eller carboplatin (300 mg pr. kvadratmeter), enten alene eller i kombination.
kriterierne for udelukkelse før randomisering var tilstedeværelsen af kvalme og opkastning eller brugen af antiemetiske midler i løbet af de 24 timer før administration af kemoterapi, en alvorlig samtidig sygdom bortset fra neoplasi, andre årsager til opkastning (f. eks. hypercalcæmi), samtidig behandling med glukokortikoider (medmindre det gives som kosttilskud) eller abdominal strålebehandling og et antal hvide blodlegemer på mindre end 3000 pr.kubikmillimeter eller et blodpladetal på mindre end 70.000 pr. kubikmillimeter. Patienter, der var planlagt til at modtage stærkt emetogen kemoterapi (f. eks. patienter, der er planlagt til at modtage ethvert andet cytotoksisk middel fra dag 2 til dag 5, med undtagelse af fluorouracil, etoposid, teniposid, vincristin, vinorelbin, vindesin og vinblastin.
Design af undersøgelsen
fireogtyve timer efter starten af moderat emetogen kemoterapi blev patienter opdelt i to grupper i henhold til effektiviteten af profylakse mod emesis i løbet af de første 24 timer: en lavrisikogruppe, som omfattede patienter, der hverken havde opkastning eller moderat til svær kvalme inden for de første 24 timer, og en højrisikogruppe, som omfattede patienter, der havde et eller begge af disse symptomer. Patienter i lavrisikogruppen blev tilfældigt tildelt placebo, deksamethason eller deksamethason i kombination med ondansetron for at forhindre forsinket kvalme og opkastning, og patienterne i højrisikogruppen blev tilfældigt tildelt til at modtage deksamethason eller deksamethason plus ondansetron til dette formål.
patienter og personale involveret i undersøgelsen blev blindet for den tildelte behandling for forsinket emesis. Undersøgelsen blev godkendt af etikudvalget for hver deltagende institution; alle patienter gav skriftligt informeret samtykke. Patienterne blev evalueret efter intention-to-treat-princippet.
antiemetisk behandling
til forebyggelse af kvalme og opkastning i løbet af de første 24 timer modtog alle de inkluderede patienter en kombination af 8 mg deksamethason, fortyndet i 100 ml saltvand og administreret intravenøst over en 15-minutters periode 30 minutter før begyndelsen af kemoterapi og 8 mg ondansetron, fortyndet i 100 ml saltvand og administreret intravenøst over en 15-minutters periode 15 minutter før kemoterapi. Derudover blev 4 mg deksamethason indgivet oralt umiddelbart før kemoterapiens start og derefter med seks timers intervaller i alt fire doser.
fireogtyve timer efter starten af kemoterapi blev patienterne tilfældigt tildelt til at tage et af følgende regimer af orale antiemetiske lægemidler på dag 2 til 5 efter kemoterapi. Patienter i lavrisikogruppen skulle tage placebo, 4 mg to gange dagligt eller kombinationen af 8 mg ondansetron og 4 mg to gange dagligt. Patienter i højrisikogruppen skulle tage 4 mg to gange dagligt eller kombinationen af 8 mg ondansetron og 4 mg to gange dagligt. En blokbalanceret randomiseringsliste (med 12 patienter pr. For at sikre, at den orale behandling ikke kunne identificeres, blev stofferne sat i identiske kapsler, og hver patient modtog to pillebeholdere. Dagen efter kemoterapi blev givet, kaldte efterforskerne hver patient for at minde ham eller hende om de korrekte pillebeholdere, der skulle bruges, alt efter om patienter var i højrisiko-eller lavrisikogruppen. Overholdelse blev kontrolleret ved at tælle de resterende piller ved afslutningen af behandlingen. Spisning var ikke tilladt før seks timer efter administration af kemoterapi.
klinisk vurdering
episoder med kvalme og opkastning eller opkastning blev registreret af patienterne på dagbogskort i de første 24 timer efter kemoterapi (akut opkastning) og i de følgende otte dage (forsinket opkastning). Kvalme og opkastning blev defineret i henhold til tidligere offentliggjorte kriterier.1
det primære endepunkt i denne undersøgelse var fuldstændig beskyttelse mod både opkastning og moderat til svær kvalme på dag 2 til 5 (fuldstændig beskyttelse mod forsinket opkastning). De sekundære endepunkter var fuldstændig beskyttelse mod forsinket opkastning, fuldstændig beskyttelse mod forsinket moderat til svær kvalme, tiden til den første episode af akut opkastning og det gennemsnitlige antal episoder med opkastning på dag 2 til 5 blandt de patienter, der kastede op. Andre bivirkninger end episoder med opkast eller kvalme blev også registreret på dagbogskortene af patienterne.
statistisk analyse
i en tidligere undersøgelse af patienter, der fik moderat emetogen kemoterapi, som ikke modtog nogen profylakse mod forsinket emesis, fandt vi, at forekomsten af forsinket opkastning eller moderat til svær kvalme var omkring 90 procent blandt patienter, der havde kvalme, opkastning eller begge dele i løbet af de første 24 timer efter starten af kemoterapi og 42 procent blandt dem, der ikke gjorde det.6 antallet af patienter, der skulle inkluderes i det aktuelle studie, blev beregnet som følger. Det blev antaget, at blandt patienter med enten opkastning eller moderat til svær kvalme inden for 24 timer efter starten af kemoterapi, ville profylakse med decamethason reducere forekomsten af forsinket opkastning eller kvalme fra 90 procent til 75 procent, når de anvendes alene og til 50 procent, når de kombineres med ondansetron. For at detektere en signifikant forskel mellem disse to antiemetiske behandlinger med en sandsynlighed på 80 procent (med en p-værdi på 0,05 ved en-tailed test defineret som indikerer statistisk signifikans), ville 106 patienter (53 i hver behandlingsgruppe) være påkrævet. Hvis kun 15 procent af de indskrevne patienter havde opkastning eller moderat til svær kvalme inden for de første 24 timer, ville det være nødvendigt at tilmelde mindst 706 patienter for at inkludere 106 patienter med disse symptomer. Derfor ville 600 patienter, der ikke havde opkast eller moderat til svær kvalme i de første 24 timer (200 i hver behandlingsgruppe og 200 i en placebogruppe) være nødvendige for at udføre en placebokontrolleret evaluering af disse behandlinger til forebyggelse af forsinket opkastning. Hvis vi antager, at forekomsten af forsinket opkastning eller kvalme blandt patienter, der tager placebo, er 40 procent, og antager, at denne forekomst ville blive reduceret til 25 procent ved brug af ondansetron kombineret med deksamethason (og til 32,5 procent med deksamethason alene), estimerede vi kraften i den aktuelle undersøgelse til at påvise en forskel mellem behandlingsgrupper til at være næsten 90 procent.
Fishers nøjagtige test (to-tailed) blev brugt til analyse af resultater i højrisikogruppen. Til analyse af resultater i lavrisikogruppen blev Fishers nøjagtige test generaliseret ved brug af Freeman-Halton test7 for at evaluere balancen mellem prognostiske faktorer og sammenligne proportionerne med hver bivirkning eller med fuldstændig beskyttelse mod forsinket opkastning og moderat til svær kvalme blandt de tre behandlingsundergrupper. Når forskellen i proportioner var signifikant, blev der udført tre parvise sammenligninger af undergrupper med justering af signifikansniveauet i henhold til Bonferronis ulighed. Logistiske modeller blev brugt til at evaluere effektiviteten af de antiemetiske behandlinger til at give fuldstændig beskyttelse mod forsinket opkastning og moderat til svær kvalme, både i en unifaktoriel analyse og i multifaktorielle analyser, hvor alle de prognostiske faktorer, der var tilgængelige på case-record-former, blev overvejet; derfor, en samlet g-test og Vald-testen for hver faktor blev anvendt.8 de 95 procent konfidensintervaller for forskellene mellem behandlingsundergrupper i andelen af patienter med beskyttelse mod forsinket opkastning og moderat til svær kvalme blev også beregnet.
blandt de patienter, der kastede op, sammenlignede vi gennemsnitstiderne med den første episode af opkast såvel som det gennemsnitlige antal dage med opkast, moderat til svær kvalme eller begge ved brug af ikke-parametriske tests (Kruskal-Vægis–testen og vilksons rank-sum-test).