Pacientes
De septiembre de 1997 a junio de 1999, se pidió a todos los pacientes adultos programados para recibir quimioterapia moderadamente emetógena por primera vez en 1 de las 23 divisiones médico-oncológicas (22 en Italia y 1 en Yugoslavia) que entraran en el estudio. Debían recibir ciclofosfamida (600 a 1000 mg por metro cuadrado de superficie corporal), doxorrubicina (≥50 mg por metro cuadrado), epirrubicina (≥75 mg por metro cuadrado) o carboplatino (≥300 mg por metro cuadrado), solos o en combinación.
Los criterios de exclusión antes de la aleatorización fueron la presencia de náuseas y vómitos o el uso de agentes antieméticos durante las 24 horas previas a la administración de quimioterapia, una enfermedad concurrente grave distinta de la neoplasia, otras causas de vómitos (p. ej., obstrucción gastrointestinal, metástasis en el sistema nervioso central o hipercalcemia), tratamiento simultáneo con glucocorticoides (a menos que se administren como suplementos) o benzodiazepinas (a menos que se administren por la noche para sedación) o radioterapia abdominal, y un recuento de glóbulos blancos de menos de 3000 por milímetro cúbico o un recuento de plaquetas de menos de 70,000 por milímetro cúbico. También se excluyeron del estudio mujeres embarazadas, pacientes en los que la administración de dexametasona estaba contraindicada, pacientes programados para recibir quimioterapia altamente emetógena (p. ej., dacarbazina, cisplatino o mecloretamina) el mismo día que la quimioterapia moderadamente emetógena, y los pacientes programados para recibir cualquier otro agente citotóxico del día 2 al día 5, con la excepción de fluorouracilo, etopósido, tenipósido, vincristina, vinorelbina, vindesina y vinblastina.
Diseño del estudio
veinticuatro horas después del inicio de la quimioterapia moderadamente emetógena, los pacientes se dividieron en dos grupos de acuerdo con la eficacia de la profilaxis contra la emesis durante las primeras 24 horas: un grupo de riesgo bajo, que incluyó pacientes que no tuvieron vómitos ni náuseas de moderadas a graves en las primeras 24 horas, y un grupo de riesgo alto, que incluyó pacientes que tuvieron uno o ambos de estos síntomas. Los pacientes del grupo de riesgo bajo se asignaron al azar para recibir placebo, dexametasona o dexametasona en combinación con ondansetrón para prevenir náuseas y vómitos retardados, y los pacientes del grupo de riesgo alto se asignaron al azar para recibir dexametasona o dexametasona más ondansetrón para este propósito.
Los pacientes y el personal que participaron en el estudio no vieron el tratamiento asignado para la emesis tardía. El estudio fue aprobado por el comité de ética de cada institución participante; todos los pacientes dieron su consentimiento informado por escrito. Los pacientes fueron evaluados según el principio de intención de tratar.
Terapia antiemética
Para la prevención de náuseas y vómitos durante las primeras 24 horas, todos los pacientes incluidos recibieron una combinación de 8 mg de dexametasona, diluida en 100 ml de solución salina y administrada por vía intravenosa durante un período de 15 minutos y 30 minutos antes del inicio de la quimioterapia, y 8 mg de ondansetrón, diluido en 100 ml de solución salina y administrado por vía intravenosa durante un período de 15 minutos y 15 minutos antes de la quimioterapia. Además, inmediatamente antes del inicio de la quimioterapia y luego a intervalos de seis horas, se administraron 4 mg de dexametasona por vía oral, para un total de cuatro dosis.
Veinticuatro horas después del inicio de la quimioterapia, los pacientes se asignaron al azar para tomar uno de los siguientes regímenes de medicamentos antieméticos orales en los días 2 a 5 después de la quimioterapia. Los pacientes del grupo de bajo riesgo debían tomar placebo, 4 mg de dexametasona dos veces al día, o la combinación de 8 mg de ondansetrón y 4 mg de dexametasona dos veces al día. Los pacientes del grupo de alto riesgo debían tomar 4 mg de dexametasona dos veces al día o la combinación de 8 mg de ondansetrón y 4 mg de dexametasona dos veces al día. Se utilizó una lista de aleatorización equilibrada de bloques (con 12 pacientes por bloque). Para garantizar que no se pudiera identificar el tratamiento oral, los medicamentos se colocaron en cápsulas idénticas y cada paciente recibió dos envases de pastillas. Al día siguiente de la administración de la quimioterapia, los investigadores llamaron a cada paciente para recordarle los recipientes de pastillas correctos que debían usarse, según si los pacientes pertenecían al grupo de riesgo alto o bajo. El cumplimiento se verificó contando las pastillas restantes al final del tratamiento. No se permitió comer hasta seis horas después de la administración de la quimioterapia.
Evaluación clínica
Los episodios de náuseas, arcadas o vómitos fueron registrados por los pacientes en las tarjetas de su diario durante las primeras 24 horas después de la quimioterapia (emesis aguda) y durante los ocho días siguientes (emesis diferida). Las náuseas y los vómitos se definieron de acuerdo con criterios publicados previamente.1
El criterio de valoración principal de este estudio fue la protección completa contra los vómitos y las náuseas de moderadas a graves en los días 2 a 5 (protección completa contra la emesis tardía). Los criterios de valoración secundarios fueron la protección completa frente al retraso en el vómito, la protección completa frente al retraso en las náuseas moderadas a graves, el tiempo transcurrido hasta el primer episodio de vómitos agudos y el número medio de episodios de vómitos en los días 2 a 5 entre los pacientes que vomitaron. Los acontecimientos adversos distintos de los episodios de vómitos o náuseas también se registraron en las tarjetas del diario de los pacientes.
Análisis estadístico
En un estudio previo de pacientes que recibieron quimioterapia moderadamente emetógena y que no recibieron profilaxis contra la emesis retardada, se encontró que la incidencia de vómitos retardados o náuseas moderadas a graves fue de aproximadamente el 90 por ciento entre los pacientes que tuvieron náuseas, vómitos o ambos durante las primeras 24 horas después del inicio de la quimioterapia y del 42 por ciento entre los que no lo hicieron.6 El número de pacientes que se inscribirán en el ensayo actual se calculó de la siguiente manera. Se asumió que entre los pacientes con vómitos o náuseas de moderadas a graves dentro de las 24 horas posteriores al inicio de la quimioterapia, la profilaxis con dexametasona reduciría la incidencia de vómitos o náuseas retardados de 90 a 75% cuando se usan solos y a 50% cuando se combinan con ondansetrón. Para detectar una diferencia significativa entre estos dos tratamientos antieméticos con una probabilidad de 80 por ciento (con un valor de P ≤0,05 mediante pruebas de una sola cola definidas como una indicación de significación estadística), se requerirían 106 pacientes (53 en cada grupo de tratamiento). Si solo el 15 por ciento de los pacientes inscritos tuvieran vómitos o náuseas de moderadas a graves en las primeras 24 horas, sería necesario inscribir al menos a 706 pacientes para incluir a 106 pacientes con estos síntomas. Por lo tanto, se necesitarían 600 pacientes que no tuvieran vómitos o náuseas de moderadas a graves en las primeras 24 horas (200 en cada grupo de tratamiento y 200 en un grupo de placebo) para realizar una evaluación controlada con placebo de estos tratamientos para la prevención de la emesis tardía. Suponiendo que la incidencia de vómitos o náuseas retardados entre los pacientes que toman placebo es del 40 por ciento, y la hipótesis de que esta incidencia se reduciría al 25 por ciento con el uso de ondansetrón combinado con dexametasona (y al 32,5 por ciento con dexametasona sola), calculamos que el poder del estudio actual para detectar una diferencia entre los grupos de tratamiento era de casi el 90 por ciento.
Se utilizó la prueba exacta de Fisher (de dos colas) para el análisis de los resultados en el grupo de alto riesgo. Para el análisis de los desenlaces en el grupo de riesgo bajo, la prueba exacta de Fisher se generalizó con el uso de la prueba de Freeman-Halton 7 para evaluar el equilibrio de los factores pronósticos y comparar las proporciones con cada acontecimiento adverso o con protección completa contra el vómito tardío y las náuseas de moderadas a graves entre los tres subgrupos de tratamiento. Cuando la diferencia de proporciones fue significativa, se realizaron comparaciones de tres pares de subgrupos, con ajuste del nivel de significancia de acuerdo con la desigualdad de Bonferroni. Se utilizaron modelos logísticos para evaluar la eficacia de los tratamientos antieméticos en la protección completa contra el vómito retardado y las náuseas de moderadas a graves, tanto en un análisis unifactorial como en análisis multifactoriales en los que se consideraron todos los factores pronósticos disponibles en las formas de registro de casos; por lo tanto, se utilizó una prueba global de G y la prueba de Wald para cada factor.8 También se calcularon los intervalos de confianza del 95% para las diferencias entre los subgrupos de tratamiento en las proporciones de pacientes con protección contra el vómito retardado y las náuseas de moderadas a graves.
Entre los pacientes que vomitaron, comparamos los tiempos medios con el primer episodio de vómito, así como los números medios de días con vómitos, náuseas moderadas a graves, o ambos con el uso de pruebas no paramétricas (prueba de Kruskal-Wallis y prueba de suma de rangos de Wilcoxon).