La actual pandemia de coronavirus causada por el SARS-CoV2 se ha convertido rápidamente en una crisis sanitaria mundial. Hasta la fecha, más de cuatro millones de personas se han visto afectadas por la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) en todo el mundo en unos 188 países y el número sigue creciendo . Solo en los Estados Unidos, los casos confirmados y las muertes siguen aumentando, con estimaciones actuales de más de 1.9 millones de pacientes positivos y más de 110.000 muertes . Los síntomas van desde síntomas constitucionales asintomáticos o leves hasta neumonía, sepsis y, a veces, síndrome de dificultad respiratoria aguda grave (SDRA) que requieren hospitalización e ingreso en la unidad de cuidados intensivos (UCI). El papel fundamental de trombo-inflamación y lesión endotelial en la patogénesis de la enfermedad es cada vez más reconocido. Se cree que la sobreproducción de citoquinas proinflamatorias, incluido el factor de necrosis tumoral (TNF), la interleucina (IL) -6, IL-8 e IL-1β, es la causa de lo que se denomina «síndrome de liberación de citoquinas» o «tormenta de citoquinas», un fenómeno que, sin embargo, no es exclusivo de esta enfermedad y también se ha observado en sepsis e inflamación estéril. Esta respuesta exagerada a las citoquinas puede llevar al fracaso multiorgánico y, finalmente, a la muerte en algunos pacientes . Además de las elevaciones de los marcadores proinflamatorios, se ha identificado que la hipercoagulabilidad desempeña un papel clave en la determinación del pronóstico en pacientes con COVID-19 . En algunas series observacionales, se ha observado que las complicaciones trombóticas alcanzan el 31% en pacientes que requieren ingreso en UCI y el riesgo persiste incluso en pacientes en tratamiento anticoagulante .
Buscamos todos los artículos completos publicados, de fácil acceso, revisados por pares y escritos en inglés en PUBMED y EMBASE (entre el 1 de diciembre de 2019 y el 6 de junio de 2020) relacionados con las complicaciones tromboembólicas observadas en la COVID-19 antes de escribir esta revisión. La mayoría de los artículos incluyeron estudios retrospectivos, observacionales, monocéntricos o multicéntricos o informes de casos y correspondencias.
En esta breve revisión narrativa, analizamos los mecanismos fisiopatológicos, las manifestaciones clínicas de las complicaciones trombóticas observadas en pacientes con COVID-19 y describimos un enfoque pragmático para el manejo de las estrategias de anticoagulación en estos pacientes con base en la evidencia disponible actualmente.
Patogénesis y factores de riesgo
La COVID-19 comparte múltiples similitudes con otros estados inflamatorios bien definidos, como la sepsis y la inflamación estéril, en los que se observa un aumento simultáneo de citoquinas pro y antiinflamatorias . De manera más pertinente, hay pruebas de activación del complemento en la COVID-19 por infección endotelial directa, que incluye la liberación de anafilotoxina C5a . La activación del complemento como se ve en la COVID-19 no solo impulsa la disfunción de los neutrófilos que conduce a la susceptibilidad a infecciones secundarias, sino que también activa el sistema de coagulación, propagando así un estado protrombótico. La coagulopatía asociada a la COVID-19 puede explicarse por la teoría de la «activación bidireccional», como se ve en la trombocitopenia en pacientes críticos (TICP) y las respuestas inflamatorias y microtrombogénicas que se producen cuando se produce el insulto endotelial . Mientras que la vía inflamatoria libera citocinas, la activación de la vía microtrombótica está mediada por la liberación de grandes polímeros de factores de Von Willebrand (FVW). Frente a la lesión endotelial inducida por sepsis, esta reacción se agrava causando una mayor activación plaquetaria y trombocitopenia por consumo . En contraste con el perfil típico de coagulopatía de consumo y coagulación intravascular diseminada (CID) observado en sepsis, los pacientes con COVID-19 suelen tener perfiles plaquetarios y de coagulación relativamente normales. La progresión a CID ocurre en una minoría de pacientes, y rara vez se presenta en los sobrevivientes . Por lo tanto, parece que, de acuerdo con la tríada de Virchow, la trombosis es impulsada tanto por la activación de los factores de coagulación como por el endotelio. La inmun trombosis in situ juega un papel clave al ser el mecanismo unificador que explica las manifestaciones micro y macrotrombóticas de la enfermedad. Sin embargo, se debe enfatizar que la microtrombosis in situ también se ha demostrado en los lechos de tejidos pulmonares y sistémicos en SDRA y sepsis y, por lo tanto, puede no ser necesariamente exclusiva de esta población.
Además de los factores mencionados anteriormente, estos pacientes tienen factores de riesgo adicionales de aumento de la trombosis, entre los que destacan la hipoxia y la inmovilidad (agravada por el uso frecuente de la posición prona) . Aunque no se evalúa sistemáticamente, la reducción del personal, junto con las precauciones de aislamiento que limitan los cambios frecuentes de posición y la movilidad, pueden predisponer aún más a los pacientes a un estado protrombótico.
Manifestaciones clínicas de trombosis
Desde el comienzo de la pandemia de COVID-19, se han notificado complicaciones trombóticas graves en pacientes infectados, especialmente en aquellos que están en estado crítico . Las autopsias pulmonares de pacientes que murieron de COVID-19 revelaron edema alveolar difuso, trombosis, formación de membrana hialina que se asemeja a un patrón similar al SDRA . El término MicroCLOTS (síndrome tromboinflamatorio obstructivo de los vasos pulmonares de la COVID-19 microvascular) secundario a la trombosis pulmonar microvascular se ha denominado para describir las manifestaciones pulmonares de la enfermedad . De hecho, micro-trombosis, a veces progresan a la macro-trombosis no sólo se limita a los pulmones, otros tejidos camas también se han observado susceptibles. Se ha observado un aumento de las notificaciones de episodios trombóticos, incluidos accidentes cerebrovasculares, embolia pulmonar (EP), así como microtrombosis cutánea y alveolar . Varios estudios reportaron una amplia gama de complicaciones tromboembólicas, incluyendo trombosis venosa (EP, TVP) y arterial. Se observó una microtrombosis en los pulmones de hasta un 80% en la autopsia de la COVID-19 mortal . Klok et al reportaron una alta incidencia de TEV (31%) que conduce a complicaciones como TEP (80%), así como trombosis arterial (3,7%) .
La Tabla 1 & 2 resume las diversas complicaciones trombóticas observadas en pacientes con COVID-19 publicadas a partir del 6 de junio de 2020 obtenidas mediante una búsqueda bibliográfica en PubMed y EMBASE utilizando combinaciones de los siguientes términos de malla: COVID-19, SARS-COV2, nuevo virus de la corona, trombosis, complicaciones tromboembólicas, embolia pulmonar.
La Tabla 1 ilustra los estudios observacionales y las complicaciones trombóticas más frecuentes observadas en estos estudios fueron la trombosis venosa, incluido el SLp. También hay informes de trombosis arterial que incluyen trombosis de injerto aórtico, isquemia mesentérica, trombosis coronaria y cerebral. La Tabla 2 consta de informes de casos aislados, series de casos y correspondencias. Se ha notificado un hallazgo único de trombosis placentaria, como se resume en la Tabla 2, que justifica una investigación adicional de la transmisión vertical .
Monitoreo y diagnóstico de TEV en pacientes críticamente enfermos con COVID-19
No sobrevivientes de COVID-19 que presentan aumentos significativos en los productos de degradación del fibrinógeno (FDP), niveles de dímero d, así como prolongación del tiempo de protrombina (TP), con un 71,4% que cumple los criterios diagnósticos de CID . Sin embargo, debe tenerse en cuenta que los niveles de fibrinógeno pueden aumentar inicialmente como reactivo de fase aguda y que tales elevaciones pueden no ser necesariamente específicas para la COVID-19 . Los informes de niveles elevados de dímero d y fibrinógeno son cada vez más frecuentes en pacientes afectados por COVID-19; llevar a muchas instituciones a monitorear rutinariamente estos valores. Estas elevaciones parecen correlacionarse con un aumento de los niveles de marcadores inflamatorios y pueden ser indicadores de gravedad de la enfermedad además del riesgo trombótico .
Se justifica un alto índice de sospecha clínica de fenómeno trombótico y su secuela para un diagnóstico rápido. Los signos y síntomas clínicos de trombosis, como las manifestaciones cutáneas («dedo del pie de la COVID»), la trombosis de la línea abierta, los coágulos arteriales o venosos, el aumento inexplicable de la necesidad de oxígeno o la disfunción orgánica, deben suscitar sospechas e impulsar una investigación y/o discusión adicionales sobre la intervención terapéutica A medida que se dispone de nueva información, parece cada vez más importante controlar de forma rutinaria el recuento de plaquetas, el TP/TTPa, el dímero d y el fibrinógeno para ayudar a anticipar y controlar las complicaciones trombóticas. Se ha reportado que los niveles de dímero d de corte de 1.5 µg/ml para predecir eventos tromboembólicos venosos tiene una tasa de sensibilidad y especificidad de 85% y 88,5% respectivamente y un valor predictivo negativo de 94,7% . Sin embargo, las decisiones para iniciar la anticoagulación terapéutica no deben basarse únicamente en niveles arbitrarios de dímero-d.
El uso de pruebas viscoelastrométricas, como la tromboelastometría rotacional (ROTEM), también podría utilizarse como una importante herramienta de vigilancia. El tiempo corto de formación de coágulos (CFT) en INTEM (tipo de ROTEM para detectar anormalidad de la vía intrínseca) y EXTEM (tipo de ROTEM para detectar anormalidad de la vía extrínseca) y el aumento de la firmeza máxima del coágulo (MCF) en INTEM, EXTEM, FIBTEM (tipo de ROTEM para detectar anormalidad del fibrinógeno) indican hipercoagulación y potencial de trombogénesis . Del mismo modo, la evaluación dirigida por tromboelastografía (TEG) del estado de hipercoagulación (R corto, K y aumento del ángulo K y MA) puede ser predictiva de tromboembolismo .
Dugar y sus colegas informaron recientemente una alta incidencia de contraste ecográfico espontáneo (SEC) en pacientes, como se observó en el examen ecográfico del sistema venoso al colocar una línea central que podría ser precursora de tromboembolismo venoso (TEV). Sus hallazgos sugieren el papel potencial de la ecografía en el punto de atención (POCUS) como herramienta de vigilancia para la detección temprana de pacientes con mayor riesgo de episodios trombóticos .
Manejo de la anticoagulación
El enfoque óptimo para el manejo de la anticoagulación en estos pacientes sigue sin estar claro en ausencia de ensayos bien realizados. Sigue habiendo una gran incertidumbre en el manejo óptimo de la trombosis inmunitaria, como se observa comúnmente en la COVID-19. Las estrategias actuales están fuertemente influenciadas por informes de observación, series de casos y protocolos institucionales empíricos. En pacientes asintomáticos y ligeramente sintomáticos que no requieren ingreso hospitalario, la deambulación debe seguir siendo el pilar de la tromboprofilaxis. Es aconsejable instituir, como mínimo, anticoagulación profiláctica en pacientes ingresados sin contraindicaciones clínicas . La heparina no fraccionada y la heparina de bajo peso molecular (HBPM) se han utilizado con éxito en estos pacientes, tanto profiláctica como terapéuticamente . Se deben considerar dosis más altas para aquellos con pacientes de mayor riesgo (por ejemplo, obesos, malignidad activa, inmovilidad prolongada o cirugía reciente). Como advertencia, debe tenerse en cuenta que se ha observado una alta incidencia de TEV incluso en pacientes con anticoagulación profiláctica y terapéutica, lo que hace que la vigilancia rutinaria sea extremadamente importante .
Además de las indicaciones habituales, como obesidad o neoplasias malignas activas, en las que puede justificarse una dosis de anticoagulación profiláctica de mayor intensidad, los pacientes con COVID-19 que demuestren SEC en las imágenes de vigilancia pueden ser considerados para una dosis aumentada, aunque actualmente no se dispone de datos de alta calidad para apoyar el uso rutinario de esta estrategia. Aunque algunos estudios retrospectivos han demostrado que la anticoagulación sistémica se asocia con mejores resultados en pacientes hospitalizados, las conclusiones de dichos estudios observacionales deben interpretarse con cautela en el contexto de limitaciones como el ajuste incompleto para factores de confusión y, específicamente, el «sesgo de tiempo inmortal» . Como tales, los datos de estudios observacionales pequeños no deben usarse para guiar las directrices institucionales en ausencia de datos sólidos que sugieran un perfil de riesgo y beneficio favorable para dichas estrategias. La figura 1 proporciona un algoritmo pragmático para el tratamiento de la anticoagulación en un paciente hospitalizado con enfermedad por COVID-19 basado en la limitada evidencia disponible.
Algoritmo para el manejo de la anticoagulación en pacientes hospitalizados con COVID-19
Además de la COVID-19, estos pacientes tienen otros múltiples factores de riesgo para el desarrollo de trombosis, como se describió anteriormente. Los pacientes de la UCI positivos para COVID-19 con niveles elevados de dímero d y/o sospecha clínico-radiológica de trombosis, como se ha indicado anteriormente, deben considerarse para la anticoagulación terapéutica solo después de una evaluación cuidadosa de su riesgo de hemorragia. La elección del agente debe ser discutida a través de una consulta interdisciplinaria y los agentes seleccionados con base en la disponibilidad, la función de los órganos finales y las técnicas de administración que enfatizan la minimización del contacto de enfermería. La vigilancia activa de la trombosis debe continuar incluso después del inicio de la anticoagulación terapéutica, ya que se ha demostrado la progresión de los coágulos en pacientes con niveles terapéuticos de anticoagulación.
Se debe considerar que los pacientes con COVID-19 que experimenten un acontecimiento tromboembólico mayor, como la EP, sin ningún factor de riesgo adicional, han tenido un «acontecimiento tromboembólico provocado» y pueden necesitar de 3 a 6 meses de anticoagulación . Los episodios menores de TVP deben continuar con la terapia anticoagulante durante 2-6 semanas después del alta hospitalaria . La duración óptima de la anticoagulación para aquellos con factores de riesgo, ya sean nuevos o preexistentes (por ejemplo, fibrilación auricular) puede necesitar ser modificada de acuerdo con las directrices establecidas . Sin embargo, los datos de seguimiento a largo plazo sobre el riesgo trombótico después del alta hospitalaria siguen sin estar claros en este momento. Las terapias antivirales, que se pueden utilizar en ciertos pacientes con COVID-19, son inhibidores de enzimas potentes y pueden ralentizar el metabolismo y prolongar la duración de la acción de muchos medicamentos, incluidos los anticoagulantes orales directos, por lo que se debe tener precaución con respecto a su dosificación concomitante . El equipo médico y los farmacéuticos deben evaluar exhaustivamente a los pacientes para determinar el anticoagulante oral más adecuado. Se debe considerar la anticoagulación profiláctica en pacientes que presenten niveles elevados de dímero d, pero sin sospecha o evidencia de trombosis. Las decisiones sobre la terapia de alta deben basarse en los protocolos hospitalarios, los factores específicos del paciente y las discusiones multidisciplinarias sobre el perfil de riesgo y beneficio de las estrategias elegidas.
Consideraciones especiales
El manejo de la anticoagulación en pacientes con COVID-19, la oxigenación por membrana extracorpórea (OMEC), es aún más desafiante . Los pacientes con insuficiencia respiratoria refractaria que fracasan en las terapias de rescate tradicionales pueden requerir ECMO veno-venosa (VV), y una proporción más pequeña necesita apoyo veno-arterial (VA). La enfermedad de von Willebrand adquirida, la trombocitopenia y el sangrado son complicaciones conocidas en pacientes con OMEC . Los estudios han descrito el uso de ECMO VV sin anticoagulación para reducir los riesgos de sangrado, sin embargo, la superficie de contacto artificial del circuito de ECMO en sí causa la activación continua de la coagulación, creando un entorno protrombótico . El riesgo trombótico se acentúa aún más en presencia de enfermedades no inhibidas por la COVID-19. El tratamiento de los pacientes con COVID-19 en ECMO es un equilibrio entre la necesidad de anticoagulación y el riesgo de sangrado y, por lo tanto, justifica discusiones multidisciplinarias estrechas sobre el perfil de riesgo y beneficio. Actualmente se está llevando a cabo un ensayo clínico de fase 2 para evaluar la eficacia del tPA (activador del plasminógeno tisular) como terapia de rescate para pacientes con SDRA grave (NCT04357730). La demostración consistente de fibrina en los espacios aéreos y el parénquima pulmonar, junto con microtrombis de fibrina y plaquetas en la vasculatura pulmonar, sugiere que los activadores del plasminógeno pueden tener un papel para limitar la progresión del SDRA y reducir la mortalidad inducida por el SDRA. En la actualidad, no se recomienda el uso rutinario de tPA para rescate en pacientes con SDRA grave fuera de los ensayos clínicos hasta que se establezca claramente la seguridad y la eficacia de esta estrategia de tratamiento.
Las pacientes embarazadas con COVID-19 tienen un mayor riesgo de complicaciones trombóticas. A pesar de ser en su mayoría jóvenes y saludables, hay informes de pacientes embarazadas con la enfermedad de COVID-19 que requieren ingresos en cuidados intensivos y están gravemente enfermas . Con un estado inmunodeprimido y cambios adaptativos fisiológicos durante el embarazo, las mujeres embarazadas podrían ser más susceptibles a la infección por COVID-19 que la población general . El riesgo trombogénico de la COVID-19 se ve exacerbado aún más por el embarazo, que en sí mismo es una afección hipercoagulable . Tal asociación de la COVID-19 con el embarazo en términos de aumento del riesgo tromboembólico justifica una precaución adicional y requiere un enfoque multidisciplinario para controlar la anticoagulación en estos pacientes .