La presión de pulso baja se relaciona de forma independiente con péptidos natriuréticos elevados y una mayor mortalidad en insuficiencia cardíaca crónica avanzada

Resumen

Aims Un aumento de la presión de pulso (PP) ha predicho de forma consistente un aumento de la morbilidad y mortalidad cardiovasculares en pacientes con riesgo cardiovascular y una insuficiencia cardíaca crónica leve (ICC). Por el contrario, una disminución de la PP se relacionó con un aumento de la mortalidad en pacientes con insuficiencia cardíaca aguda descompensada. Sin embargo, se desconoce el valor predictivo de la PP en pacientes con ICC avanzada.

Métodos y resultados Se analizó el efecto de la PP en la mortalidad, ajustándose a otros modificadores de riesgo, utilizando el análisis de regresión de riesgos proporcionales de Cox de los datos recopilados de 1901 pacientes con ICC de clase III o IV de la New York Heart Association (media de edad de 65 años y fracción de eyección media de 0,26). Los péptidos natriuréticos se midieron en un subgrupo. El análisis multivariable de regresión de Cox demostró que una PP más baja se asoció con un aumento de la mortalidad , independiente de la presión arterial media (PAM) y de otros marcadores pronósticos bien conocidos. En los pacientes con un PP por debajo del valor medio de 45 mmHg, el PP fue un predictor de mortalidad más fuerte que la PAM (HR para PP 0,80 por 10 mmHg; 0,64–0,99). En los pacientes con un PP por encima del valor medio de 45 mmHg, la PAM fue un predictor de mortalidad más fuerte que la PF (FC para PAM de 0,83 por aumento de 10 mmHg; 0,72–0,95). Además, la PP inferior se relacionó de forma independiente con un aumento del péptido natriurético auricular (ANP) y del péptido natriurético de tipo B (BNP).

Conclusión En pacientes con ICC avanzada, la PP baja es un predictor independiente de mortalidad. Además, la PP baja se relacionó con un aumento de los niveles de ANP y BNP.

Introducción

Una presión de pulso elevada (PP) predice consistentemente un aumento del riesgo cardiovascular en una variedad de poblaciones. En poblaciones normales e hipertensas, un aumento de la PP es un factor de riesgo de cardiopatía coronaria, insuficiencia cardíaca crónica (ICC) y mortalidad cardiovascular.1-7 En pacientes sometidos a revascularización percutánea o quirúrgica, un PP alto predice mortalidad total.8 De manera similar, en pacientes con disfunción sistólica ventricular izquierda (DSVI) tras un infarto de miocardio, un aumento de la PP predice mortalidad total y cardiovascular y reinfarto.9 Una PP alta en estos pacientes es causada por una disminución de la elasticidad aórtica, probablemente debido a la aterosclerosis avanzada y, por lo tanto, está relacionada con un desenlace adverso.

El valor pronóstico de la PP en pacientes con ICC es menos claro. En el primer estudio que analizó la relación entre el PP y el resultado, los investigadores de SOLVD encontraron que un PP alto predecía un resultado adverso.10 Sin embargo, una proporción significativa de pacientes en los ensayos SOLVD no tenían ICC, sino DSVI asintomática. Aproximadamente un tercio de los pacientes tenían ICC de clase II o III de la New York Heart Association (NYHA). Por el contrario, en los pacientes hospitalizados con insuficiencia cardíaca aguda descompensada, la PP baja parecía ser un predictor independiente de mortalidad.11 En estos pacientes, una PP baja probablemente refleja una disminución de la función cardíaca y, por lo tanto, está relacionada con un aumento de la mortalidad. El objetivo del presente estudio es examinar el valor predictivo de la PP sobre la mortalidad en pacientes con ICC estable pero avanzada (Clase III o IV de la NYHA).

Métodos

Pacientes

Todos los pacientes del presente estudio habían formado parte del estudio aleatorizado prospectivo de Ibopamina sobre Mortalidad y Eficacia (PRIME)-II.12 La presión arterial se midió en la visita de aleatorización, según la práctica habitual de los centros participantes.

Los detalles de los criterios de inclusión y exclusión se han publicado previamente.12 En resumen, 1.906 pacientes con ICC avanzada (Clase III–IV de la NYHA) fueron aleatorizados a ibopamina, un agonista oral de dopamina, o placebo. La variable principal del estudio fue la mortalidad por cualquier causa. Los pacientes tenían entre 18 y 80 años de edad y ya recibían tratamiento médico óptico con inhibidores de la enzima convertidora de argiotensina (ECA) (si se toleraban), diuréticos y, cuando estaba indicado, digoxina y vasodilatadores. La evidencia de disfunción ventricular izquierda tuvo que demostrarse mediante una o más de las siguientes técnicas: i) fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) <35% (medida por radionucleido o ventriculografía de contraste o por ecocardiografía), ii) diámetro diastólico final interno del ventrículo izquierdo >60 mm o acortamiento fraccional <20% en ecocardiografía, o iii) relación cardiotorácica (TC) en radiografía de tórax >0,50. Todos los pacientes dieron su consentimiento informado por escrito antes de su inclusión en el estudio.

Medición de neurohormonas plasmáticas

En el estudio PRIME-II, se reclutaron 427 pacientes en los Países Bajos. De estos 427 pacientes, 372 aceptaron participar en un subestudio neurohormonal predefinido. La sangre se recolectó de una cánula intravenosa después de que los pacientes hubieran descansado en decúbito supino durante > 30 min. Las muestras se vertieron en tubos refrigerados de 10 ml que contenían EDTA (19 mg) y aprotinina (1000 kUI). Los tubos se centrifugaron en 30 min (4°C, 10 min, 2000 g) y el plasma se separó y almacenó en tubos de polietileno a -70°C. Las muestras se transportaron en hielo seco al Laboratorio Central del Hospital Universitario de Dijkzigt, Rotterdam, Países Bajos, donde se realizaron todas las mediciones. La medición de la ANP (valor normal: 15-35 pmol / L) se realizó después de la extracción de SepPak, con kits de radioinmunoanálisis disponibles en el mercado del Instituto Nichols, Wijchen, Países Bajos.13 Se midió NT-ANP plasmático (valor normal 150-500 pmol/L) utilizando un equipo de radioinmunoanálisis (Biotop, Oulu, Finlandia). El NT-proBNP se midió utilizando un kit de radioinmunoanálisis con reactivos que incluían anticuerpos, patrones y etiqueta de radio. El ensayo utiliza 50 µL de plasma no extraído y tiene un rango estándar de 60-1000 pmol/L. Todas las muestras que dieron resultados de >900 pmol / L se volvieron a analizar en diluciones adecuadas con sal fisiológica. En 12 ensayos consecutivos, la variabilidad fue del 14, 11, 4 y 4% a concentraciones de 131, 199, 293 y 901 pmol/L, respectivamente. El BNP se determinó mediante un ensayo inmunorradiométrico disponible en el mercado (Shionoria, Osaka, Japón).

Estadísticas

Para comparaciones entre las características basales de los pacientes por debajo y por encima de la mediana de PP de 45 mmHg, prueba t de Student (PROC TTEST, SAS Institute Inc., Chicago, IL, USA), χ2, o exacto de Fisher (PROC FREQ, SAS Institute Inc.) se utilizó la prueba. Las diferencias entre las curvas de supervivencia presentadas en la Figura 1 se calcularon mediante el análisis de supervivencia de univariable logrank (PROC LIFETEST, SAS Institute Inc.). Además, un modelo multivariable de riesgos proporcionales de Cox (PROC PHREG, SAS Institute Inc.), incluyendo marcadores pronósticos de mortalidad bien conocidos en pacientes con ICC.14 Además de la PP, se incluyeron las siguientes variables: presión arterial media (1/3×presión arterial sistólica+2/3×presión arterial diastólica), edad, FEVI, clase funcional de la New York Heart Association (NYHA), frecuencia cardíaca, peso corporal, diabetes, tasa de filtración glomerular estimada (Cockcroft-GaultGFRc=/(72×creatinina sérica en mg/dL)), uso de ibopamina, inhibidores de la ECA o betabloqueantes.

El supuesto de linealidad fue probado por polinomios fraccionados (software SASA versión 11.5, y STATA versión 8.2, Stata Corp 2004). Se encontró linealidad en todas las variables. Se evaluaron las posibles interacciones entre PP, presión arterial sistólica, presión arterial diastólica, edad y frecuencia cardíaca. No se ha realizado ninguna corrección para las pruebas de hipótesis múltiples, ya que este, debido al tamaño pequeño de la muestra y el punto final, fue un estudio exploratorio en el que se buscaban parámetros que requerían confirmación en estudios posteriores con potencia adecuada. Para distinguir entre pacientes con y sin rigidez aórtica probablemente aumentada, se realizó un análisis de subgrupos en pacientes con PP por encima y por debajo de la mediana de PP de 45 mmHg.

Se realizó un análisis separado para establecer factores que predicen los niveles de ANP y BNP. Todas las variables presentadas en la Tabla 1 se probaron de forma univariable en un modelo de regresión lineal (PROC REG, SAS Institute Inc.). Las variables con un valor de P < 0,1 en el análisis univariable se incluyeron en un modelo de regresión lineal mutivariable (PROC REG, SAS Institute Inc.). Todas las pruebas eran de dos caras. Los datos se presentan como valor medio±errores estándar de la media. Un valor de P <0,05 fue considerado estadísticamente significativo.

Resultados

En el estudio original se incluyeron un total de 1906 pacientes. Las mediciones de la presión arterial sistólica y/o diastólica faltaron en cinco pacientes. El presente análisis se realizó en los 1.901 pacientes restantes. La media de seguimiento fue de 11,2 (rango 0-36) meses. El análisis de supervivencia de Kaplan–Meier demostró que la mortalidad global a 1 año fue del 22,5%. Las características basales de la población de pacientes se presentan en la Tabla 1. Hubo diferencias sustanciales entre los pacientes con PP más bajo y más alto (Tabla 1). Los pacientes con PP por debajo del valor medio de 45 mmHg tenían una presión arterial sistólica y diastólica significativamente más baja, eran más jóvenes, con mayor frecuencia varones, tenían una FEVI más baja, una frecuencia cardíaca más alta, eran menos sintomáticos, menos diabéticos y tenían una mejor función renal.

Análisis univariable

Análisis multivariable

Los predictores multivariables (independientes) de mortalidad se presentan en la Tabla 2. Tanto la PP más baja como la PAM más baja (HR 0,87 por 10 mmHg; 0,79–0,96) se relacionaron de forma independiente con el aumento de la mortalidad. Otros marcadores pronósticos significativos fueron la FEVI, la frecuencia cardíaca, la clase NYHA, la tasa de filtración glomerular, la diabetes, el uso de ibopamina y el no uso de inhibidores de la ECA o betabloqueantes (Tabla 2).

La Tabla 3 demuestra que en los pacientes con un PP por debajo de la mediana de 45 mmHg, el PP fue más asociado a la mortalidad que la PAM. Por el contrario, en los pacientes con un PP igual o superior a la mediana de 45 mmHg, la PAM se asoció más a la mortalidad que la PF (Tabla 4).

Péptidos natriuréticos

De los 427 pacientes incluidos en los Países Bajos, 372 pacientes aceptaron participar en un subestudio neurohormonal predefinido. Tanto N-ANP,BNP y NT-BNP se incrementaron significativamente en pacientes con PP< 45 mmHg (Figura 2). Esta relación se mantuvo estadísticamente significativa después del ajuste de la presión arterial sistólica y diastólica, la tasa de filtración glomerular y otros posibles factores de confusión descritos en la Tabla 1, excepto para la ANP. El análisis de regresión multivariable demostró que, junto con la tasa de filtración glomerular y la FEVI, el PP (en una escala continua) fue el predictor más fuerte de BNP (P=0,0009), NT-BNP (P=0,005) y N-ANP (P=0,005).

Discusión

Este es el primer estudio sobre el valor pronóstico de la PP en pacientes con ICC avanzada. Una PP baja se asocia de forma independiente con un aumento de la mortalidad en esta población. En pacientes con un PP por debajo de la mediana de 45 mmHg, la magnitud del riesgo excesivo conferido por un PP bajo incluso supera la de la presión arterial media, que es un indicador bien reconocido de mal pronóstico.15-17 Cabe destacar que en pacientes con PP <45 mmHg, la presión arterial media fue un mejor predictor de mortalidad que el PP. Además, los péptidos natriuréticos elevados se relacionaron de manera significativa e independiente con PP más bajo.

El único estudio previo del valor predictivo de la PP que incluyó a pacientes con ICC fue un análisis retrospectivo del ensayo SOLVD.10 En contraste con el estudio actual, un PP alto predijo un peor resultado clínico. La diferencia más importante entre el estudio SOLVD y el análisis actual es la clase NYHA de los pacientes estudiados. El análisis SOLVD incluyó pacientes de los ensayos de prevención y tratamiento. Los participantes en el ensayo de prevención tenían DSVI asintomática (n = 4.228), mientras que los participantes en el ensayo de tratamiento (n=2.569) tenían predominantemente clase II de la NYHA, con una minoría de clase III de la NYHA, ICC. Por lo tanto, se trata de un estudio de DSVI asintomática e ICC leve, que es una población marcadamente diferente de las que tienen ICC avanzada en PRIME II. El análisis SOLVD no presentó un desglose detallado del análisis de subgrupos entre las poblaciones de DSVI asintomática y DSVI sintomática, pero sí indicó que hubo «resultados similares» en ambos grupos.10 A diferencia de los pacientes con ICC leve, recientemente se demostró que una PP más baja se relacionaba con un aumento de la mortalidad en la insuficiencia cardíaca descompensada agudamente.11 Pacientes en el tercil más bajo (PP<43 mmHg) presentaron un 2.el riesgo de mortalidad 5 veces mayor en comparación con los pacientes del tercil más alto (>59 mmHg).

Existen varias explicaciones para la aparente discrepancia del valor predictivo de la PP en diferentes poblaciones. La PP está determinada principalmente por el volumen del ictus y la conformidad arterial. Cuando la función ventricular izquierda sistólica y el volumen del ictus son normales, se cree que una PP elevada refleja principalmente una disminución de la elasticidad aórtica. Se cree que el aumento resultante en la carga pulsátil tiene un efecto adverso en la función cardíaca y resulta en un mayor riesgo de eventos clínicos. Además, la compliance arterial está relacionada con la aterosclerosis, y una PP más alta en pacientes con función cardíaca normal probablemente refleja aterosclerosis más severa. Se cree que este escenario se aplica especialmente a la hipertensión y a la enfermedad coronaria estable.1-7

En pacientes con DSVI post infarto de miocardio, DSVI asintomática e ICC leve, la PP está impulsada tanto por la disfunción ventricular izquierda (disminución del volumen ictus y menor PP) como por una disminución de la elasticidad aórtica (mayor PP). Como una PP más alta también se relacionó con eventos cardiovasculares en estos pacientes, los efectos de una disminución de la elasticidad aórtica parecen ser más importantes que los efectos de una disminución del volumen del accidente cerebrovascular.8-10

En el presente estudio, analizamos los efectos de la PP en la mortalidad en pacientes con ICC avanzada. Obviamente, los efectos de una disminución del volumen del accidente cerebrovascular, reflejados por una PP más baja, se vuelven más importantes que una disminución de la elasticidad aórtica. Esto se ve respaldado por el hallazgo de que los efectos de la PP fueron más pronunciados en pacientes con una PP más baja, probablemente reflejando un grupo de pacientes sin una elasticidad aórtica disminuida.

En 1989, Stevenson y Perloff18 demostraron que el PP proporcional (presión arterial sistólica−diastólica/presión arterial sistólica) se correlacionaba bien con el índice cardíaco (r2=0,82). En pacientes con PP proporcional <25%, la sensibilidad y especificidad para un índice cardíaco <2,2 L/min/m2 fueron del 91 y 83%, respectivamente. Estos hallazgos fueron respaldados por los resultados de Shah et al.19 PP fue el único predictor multivariable de presión de cuña capilar pulmonar (PCWP) > 18 mmHg («pacientes húmedos») y un índice cardíaco de ≤2,2 L/min/m2 («pacientes fríos»). En un estudio más reciente de Nohria et al., 20 la supervivencia sin complicaciones fue significativamente menor en los pacientes «húmedos y fríos» en comparación con los pacientes «secos y cálidos». Estos datos están en línea con el presente estudio, donde el aumento de péptidos natriuréticos encaja bien con el perfil «húmedo y frío».

Limitaciones del estudio

Es importante notar que este análisis es de naturaleza exploratoria y no fue pre-especificado en el protocolo PRIME II. En particular, la separación entre pacientes con PP mayor y menor fue un análisis post hoc. Los datos recopilados se encuentran en un entorno de ensayo clínico y reconocemos que los hallazgos requieren verificación en estudios epidemiológicos prospectivos de poblaciones apropiadas. La medición de la presión arterial no se realizó de manera uniforme. Esto puede considerarse una crítica, pero refleja la práctica de la vida real. El ensayo PRIME II se llevó a cabo a finales de la década de 1990 antes de que los betabloqueantes fueran el tratamiento estándar de la ICC y, por lo tanto, se desconoce el efecto de los betabloqueantes sobre el valor predictivo de la PP en la mortalidad en ICC avanzada.

Conclusiones

El PP proporciona un indicador pronóstico clínico o junto a la cama de fácil acceso en la ICC avanzada. Un PP bajo predice de forma independiente un aumento de la mortalidad. Además, el PP bajo está relacionado de forma independiente con el aumento de péptidos natriuréticos.