El caso
La paciente es una mujer de 69 años con adenocarcinoma de pulmón metastásico que progresa a pesar del tratamiento con erlotinib. Se le diagnosticó en septiembre de 2016 nódulos pulmonares bilaterales generalizados, lesiones óseas escleróticas y metástasis cerebrales. Una biopsia inicial guiada por TC de la masa del lóbulo superior izquierdo mostró adenocarcinoma pulmonar primario, que se confirmó mediante pruebas estándar de reacción en cadena de la polimerasa que tenía una mutación de deleción del exón 19 del EGFR.
El paciente fue tratado con radioterapia paliativa de todo el cerebro y, a continuación, comenzó a recibir terapia de primera línea con erlotinib el 11/16/16 como parte del grupo de control del estudio BMS-370 (NCT02574078). Su enfermedad se mantuvo estable durante 14 meses, con efectos secundarios leves, como náuseas, vómitos, diarrea, pérdida de peso y edema de las extremidades inferiores. Con el tiempo, desarrolló una progresión lenta de varias lesiones pulmonares y tuvo recurrencia de dolor torácico pleurítico sintomático, preocupante para la progresión de la enfermedad. Debido a la alta tasa de mutaciones EGFR T790M observadas en esta población, la junta de tumores torácicos recomendó pruebas genómicas para esta alteración. La biopsia de tejido se consideró difícil debido al pequeño tamaño de los nódulos pulmonares difusos y al alto riesgo de neumotórax, por lo que se recomendó la prueba de ADN libre de células circulantes (cfDNA).
Determinación de la Presencia de una mutación T790M
Se sospechó la presencia de una mutación T790M, ya que se produce en aproximadamente el 60% de los pacientes tratados con inhibidores de la tirosina cinasa (ITC) del EGFR de primera generación. Si bien la resistencia a los ITC puede desarrollarse a través de una serie de mecanismos diferentes, incluida la transformación en cáncer de pulmón de células pequeñas, la amplificación de MET y las mutaciones de PIK3CA posteriores, las mutaciones T790M son el mecanismo de resistencia más común. Los pacientes de cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) con mutaciones activadoras del EGFR suelen responder bien al tratamiento inicial con ITC durante los primeros 1 a 2 años de tratamiento.
Después de este período, la resistencia se desarrolla con frecuencia, con progresión de la enfermedad identificable. Los pacientes pueden volver a responder a la terapia con ITC después de una interrupción de la terapia dirigida; sin embargo, la mayoría, con el tiempo, tendrá que cambiar a otras terapias sistémicas.
Repetir la biopsia en el momento de la progresión detecta mutaciones de resistencia T790M adquiridas en el exón 20 en aproximadamente la mitad de todos los casos. Sin embargo, las biopsias de tejido en el momento de la progresión a menudo son difíciles de obtener en pacientes con enfermedad avanzada. Este fue el caso de este paciente: la biopsia de tejido se consideró desafiante debido a la mala función pulmonar y las dificultades técnicas para obtener el tejido adecuado. Esto restringió nuestra capacidad de identificar la presencia de la mutación T790M a través de biopsia de tejido y secuenciación directa de ADN. Sin embargo, estudios recientes muestran que T790M puede ser identificable por cfDNA. En los casos en que estaba presente una mutación activadora inicial del EGFR, se identificaron mutaciones T790M mediante el ADNCFC en aproximadamente 30 a 40% de los casos. Sin embargo, se han reportado tasas de discordancia de 20 a 30% cuando se comparan las pruebas de cfDNA con las pruebas basadas en tejidos. Las guías más recientes de la American Society of Clinical Oncology para pruebas moleculares relacionadas con las pruebas de ADNCFC indican que el ADNCFC se puede usar para identificar mutaciones en el EGFR en casos de carcinoma de pulmón con progresión en ITC; sin embargo, si los resultados plasmáticos son negativos, se deben realizar pruebas de muestras de tejido.
Después de revisar el caso en la junta de tumores torácicos, la recomendación fue obtener la prueba de ADNcf para el análisis de la mutación T790M. Esto se realizó y no reveló la presencia de una mutación EGFR T790M. Debido a la alta sospecha de la presencia de esta mutación, la junta de tumores moleculares también revisó el caso y recomendó una biopsia de tejido. La repetición de la biopsia fue difícil debido a la enfermedad progresiva y al patrón militar de los nódulos pulmonares difusos. Sin embargo, la biopsia exitosa guiada por TC obtuvo una pequeña muestra de tejido. Debido a la limitada muestra tumoral disponible, se recomendó la prueba de polimorfismo de longitud de fragmento de restricción (RFLP) sobre otros ensayos para detectar T790M.
Lo que mostró la prueba
Los RFLP son secuencias de ADN de marcadores moleculares específicas para ciertas endonucleasas de restricción. Las diferencias en las muestras de ADN homólogas se pueden identificar por la presencia de fragmentos de ADN de diferentes longitudes después de la digestión. En el caso de la mutación T790M en el exón 20 del EGFR, las endonucleasas de restricción son específicas para la secuencia CATG del alelo T790M mutante con una sustitución de base C a T en la tercera posición, que no está presente en el alelo de tipo salvaje. Estos productos de fragmentos se evalúan a través de sondas RFLP que son secuencias de ADN etiquetadas que se hibridan con los fragmentos de ADN después de la separación a través de electroforesis en gel, que luego se correlaciona con la identificación de la secuencia mutante. El RFLP es beneficioso porque generalmente se puede realizar de manera confiable en situaciones en las que la secuenciación directa del ADN puede tener una tasa de detección baja, como cuando la muestra tumoral puede ser pequeña y estar contaminada con tejido normal o fibrosis, o cuando < 30% del ADN de la muestra está mutado.
Cómo las pruebas de RFLP Informaron el Manejo en este Paciente
Osimertinib es un ITC de tercera generación altamente selectivo para mutaciones EGFR T790M frente a EGFR de tipo salvaje. Se une covalentemente al residuo de cisteína-797 del sitio de unión del EGFR y ha demostrado actividad clínica en el CPNM mutado en T790M del EGFR. El medicamento recibió la aprobación de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos en noviembre de 2015 para pacientes con CPCNP positivo a T790M que habían progresado en otra terapia con ITC EGFR. Las directrices de la Red Nacional Integral del Cáncer (NCCN, por sus siglas en inglés) ofrecen una recomendación de categoría 1 a osimertinib para pacientes con terapia TKI EGFR previa y una mutación conocida en T790M con progresión cerebral u otra enfermedad sintomática. Esto se basó en gran medida en los resultados del ensayo AURA2 de fase II, que demostró una tasa de control de la enfermedad de 92%, con una mediana de supervivencia sin progresión de 8,6 meses, en pacientes que progresaron con terapia de ITC con EGFR previa. Las directrices de la NCCN se actualizaron recientemente para incluir osimertinib (recomendación de categoría 1) en pacientes de CPCNP metastásico que no habían recibido tratamiento previo y que albergaban alguna mutación sensibilizante del EGFR según los resultados del ensayo FLAURA. A pesar de la actividad en la enfermedad mutada en T790M, la evidencia reciente sugiere que la resistencia a los ITC de tercera generación puede desarrollarse después de 6 a 17 meses a través de la mutación C797S, causando la pérdida del sitio de unión covalente de los ITC. Sin embargo, el osimertinib sigue siendo el estándar de atención para el CPCNP que alberga una mutación T790M.
Resultado de este caso
Una vez confirmada la mutación T790M mediante la prueba de RFLP, se inició el osimertinib el 13/05/18. Desde ese momento, el paciente está haciendo bien y tolerando la terapia, sin efectos adversos significativos. Las tomografías computarizadas repetidas después de completar 4 meses de terapia muestran que actualmente está respondiendo a la terapia, con una reducción general de la carga tumoral, compatible con la enfermedad estable.
Divulgación financiera:La Sra. Wynja, la Sra. Hove y el Dr. Powell no tienen ningún interés financiero significativo ni ninguna otra relación con los fabricantes o proveedores mencionados en este artículo.
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