Los genes de Receptores Diana de fármacos en cardiología
Los receptores β1 se encuentran en el corazón y el riñón, donde participan en la regulación de la frecuencia cardíaca, la contractilidad cardíaca y la liberación de renina plasmática. Los efectos mediados por los receptores B1 contribuyen de manera importante a la fisiopatología de numerosas enfermedades cardiovasculares, como la hipertensión, la enfermedad de las arterias coronarias y la insuficiencia cardíaca. En particular, la liberación de renina plasmática y la activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona provocan un aumento del volumen sanguíneo y vasoconstricción en la hipertensión. Los aumentos en la frecuencia cardíaca y la contractilidad cardíaca aumentan la demanda de oxígeno miocárdico, contribuyendo así a la isquemia miocárdica en pacientes con cardiopatía coronaria. Además, el aumento de la actividad del sistema nervioso simpático es uno de los principales mecanismos que contribuyen al remodelado cardíaco y a la progresión de la insuficiencia cardíaca. En consecuencia, los β-bloqueantes ejercen efectos beneficiosos en todas las enfermedades cardiovasculares, lo que resulta en la reducción de la presión arterial en la hipertensión, la disminución de la demanda de oxígeno miocárdico en la cardiopatía isquémica y la atenuación del remodelado cardíaco en la insuficiencia cardíaca. Hay pruebas de que la variación genética del receptor adrenérgico β-1 (ADRB1) puede influir en la eficacia de la terapia con bloqueadores β.
El ADRB1 está codificado por un gen intrón localizado en el cromosoma 10q24-26. Hay dos SNPs no sinónimos comunes en el ADRB1, p. S49G y p. R389G. El SNP S49G se encuentra en la región extracelular del receptor cerca del terminal amino, y la variante R389G se encuentra en la cola citoplasmática en el dominio de acoplamiento de proteína G del ADRB1. Los estudios in vitro muestran una menor regulación descendente del receptor con la forma S49 del receptor y un mayor acoplamiento del receptor con la proteína G y una mayor actividad de la adenilil ciclasa con la forma R389 . Existen diferencias étnicas en las frecuencias de los alelos S49G y R389G, con una frecuencia G49 del 12 al 16% en caucásicos y del 23 al 28% en afroamericanos y una frecuencia G389 del 24 al 34% en caucásicos y del 39 al 46% en afroamericanos. Los SNP S49G y R389G están en fuerte LD, de modo que el alelo G49 rara vez se hereda con el G389.
El gen ADRB1 ha sido el foco principal de la investigación sobre los determinantes genéticos de las respuestas a los bloqueadores β en la hipertensión, las cardiopatías coronarias y la insuficiencia cardíaca. En cada caso, el alelo R389 o haplotipo S49-R389 se ha asociado con una mayor respuesta al bloqueo β, presumiblemente debido a una mayor actividad adrenérgica con este alelo y haplotipo. Por ejemplo, el tratamiento de la hipertensión con metoprolol produjo una mayor reducción de la presión arterial en pacientes homocigotos para el haplotipo S49-R389 que en portadores del alelo G49 o G389. Entre los pacientes con cardiopatía coronaria, el haplotipo S49-R389 se asoció con un mayor riesgo de muerte en comparación con otros haplotipos, un efecto anulado por el tratamiento con atenolol. En pacientes con insuficiencia cardíaca, el genotipo homocigoto R389 se asoció con mayores mejoras en la fracción de eyección del ventrículo izquierdo con carvedilol o metoprolol y mayores beneficios de supervivencia con bucindolol . Estos datos clínicos concuerdan con los datos in vitro que implican mayores efectos mediados por agonistas (por ejemplo, mayores efectos hemodinámicos impulsados por el sistema nervioso simpático) con los alelos S49 y R389 y sugieren que el genotipo ADRB1 es un determinante importante de la presión arterial y las respuestas cardíacas a los bloqueadores β.
El genotipo ADRB1 también se asocia con tolerabilidad a los bloqueadores β en la insuficiencia cardíaca. los bloqueadores β están indicados para pacientes con insuficiencia cardíaca porque atenúan los efectos perjudiciales del sistema nervioso simpático en la progresión de la insuficiencia cardíaca. Sin embargo, debido a que los bloqueadores β tienen efectos inotrópicos negativos (es decir, reducen la contractilidad cardíaca), pueden empeorar la insuficiencia cardíaca cuando se inicia por primera vez. Por esta razón, deben iniciarse en dosis muy bajas con un cuidadoso aumento de la dosis. Aunque la mayoría de los pacientes con insuficiencia cardíaca toleran el inicio de la administración de bloqueadores β a dosis bajas y un aumento lento de la dosis, algunos experimentan exacerbaciones significativas de la insuficiencia cardíaca. Se ha examinado la influencia del genotipo ADRB1 en la tolerabilidad al inicio y al aumento de la dosis de los bloqueadores β, y se encontró que los portadores del alelo G389 o de los homocigotos S49 requieren con mayor frecuencia aumentos en el tratamiento concomitante de la insuficiencia cardíaca (principalmente diuréticos) para los síntomas de empeoramiento de la insuficiencia cardíaca durante el ajuste de la dosis de los bloqueadores β que los pacientes con otros genotipos.
El gen del receptor adrenérgico alfa 2C (ADRA2C), que ayuda a regular la actividad adrenérgica, también se ha correlacionado con la respuesta de los bloqueadores β. La estimulación del ADRA2C regula la respuesta simpática inhibiendo la liberación de norepinefrina. El polimorfismo ADRA2C Del322 – 325 causa una deleción en el marco de 12 ácidos nucleicos, lo que resulta en la pérdida de 4 aminoácidos en la proteína ADRA2C y la pérdida de la función de la proteína. Se espera que la pérdida de la función ADRA2C resulte en una menor inhibición de la liberación de norepinefrina y, en consecuencia, un aumento de los niveles de norepinefrina y del tono simpático. La frecuencia de la variante Del322-325 muestra una marcada variabilidad por ascendencia, con una frecuencia de aproximadamente 40% en afroamericanos y <5% en aquellos de ascendencia europea. En un ensayo de insuficiencia cardíaca grande, multicéntrico, aleatorizado y controlado con placebo, los investigadores encontraron que los individuos con el alelo Del322-325 tuvieron mayores reducciones en la actividad simpática con bucindolol, un bloqueador β no selectivo con propiedades bloqueantes de los receptores α1. Sin embargo, los individuos con el genotipo ADRA2C de tipo salvaje (Ins322-325) obtuvieron beneficios significativos de supervivencia del bucindolol, mientras que los portadores del alelo Del322-325 no lo hicieron. No se determinó el mecanismo subyacente a esta asociación. Sin embargo, se planteó la hipótesis de que la actividad simpaticolítica significativa con bucindolol en portadores de alelos Del322-325 causó efectos clínicos perjudiciales. Estos hallazgos podrían explicar la asociación negativa entre el uso de bucindolol y la supervivencia a la insuficiencia cardíaca en la población total del estudio. Específicamente, mientras que el carvedilol, el metoprolol y el bisoprolol mostraron mejorar la supervivencia en la insuficiencia cardíaca, el bucindolol no lo hizo . Sin embargo, en comparación con otros ensayos con bloqueadores β, el ensayo con bucindolol inscribió a un gran número de afroamericanos, en quienes el alelo Del322-325, asociado con la falta de beneficio con bucindolol, es 10 veces más común.