Vacunación contra la hepatitis B de recién nacidos en las zonas rurales de China: evaluación de una estrategia de parto fuera de la cadena de frío basada en la aldea

Lixia Wang a, Junhua Li b, Haiping Chen c, Fangjun Li b, Gregory L Armstrong d, Carib Nelson e, Wenyuan Ze c, Craig N Shapiro d

Introducción

A nivel mundial, la cirrosis crónica y el cáncer de hígado causados por la infección por el virus de la hepatitis B (VHB) causan 600 000 muertes al año.1 La transmisión perinatal (de madre a hijo al nacer) es una vía importante de transmisión del VHB en áreas como Asia, donde las infecciones persistentes son altamente endémicas (prevalencia del antígeno de superficie de la hepatitis B , > 8%) y la prevalencia del antígeno de la hepatitis B e (HBeAg, un marcador serológico que se correlaciona con un mayor riesgo de transmisión) es alta entre las madres con infección crónica.1-3 La vacunación contra el VHB es aproximadamente un 90% eficaz para prevenir la transmisión perinatal cuando la primera dosis («dosis al nacer») de la vacuna se administra dentro de las 24 horas posteriores al nacimiento.2 La OMS recomienda esta práctica en países con transmisión perinatal importante.2

La administración de la vacuna contra la hepatitis B (HepB) dentro de las 24 horas posteriores al nacimiento a niños nacidos en zonas remotas, especialmente a los nacidos en el hogar, puede ser difícil desde el punto de vista logístico debido a la falta de infraestructura de la cadena de frío. Aunque China recomienda que la primera dosis de la vacuna HepB se administre al nacer, seguida de la segunda y tercera dosis a los 1 y 6 meses de edad, la administración oportuna (dentro de las 24 horas posteriores al nacimiento) de la dosis al nacer es baja. Los resultados de una encuesta nacional realizada en 1999 mostraron que entre los niños que habían recibido una primera dosis de la vacuna HepB, sólo el 39% la recibió dentro de las 24 horas posteriores al nacimiento.4 Entre los niños nacidos en el hogar, que representan al menos el 17% de la cohorte de nacimientos, o 2,3 millones de niños al año, la administración oportuna entre los que habían recibido una primera dosis fue aún menor (17%).4,5 Un estudio serológico nacional realizado en 2002 mostró que la prevalencia del HBsAg era del 5% entre los niños en general y era especialmente alta entre los niños de las zonas rurales (8%).6

Como estrategia para mejorar la cobertura de la dosis de la vacuna HepB al nacer, la OMS recomienda el uso de monitores de viales para vacunas (VVMs), etiquetas sensibles al calor que cambian de color con la exposición acumulada al calor excesivo, en combinación con la formación adecuada de los proveedores de vacunas; la vacuna HepB se puede almacenar sin refrigeración cuando se etiqueta con VVMs.La vacuna 7,8 HepB mantiene su potencia durante 1-3 meses a temperaturas de hasta 37 °C y se puede almacenar de forma segura fuera de la cadena de frío en climas tropicales.9-12 Indonesia ha introducido con éxito una estrategia fuera de la cadena de frío para la entrega de la dosis de la vacuna HepB en el parto en todo el país, almacenando la vacuna en los hogares de las parteras de las aldeas para que la vacuna esté más disponible para los partos en el hogar.12 Aunque la estrategia es muy prometedora, su desviación de las prácticas habituales de la cadena de frío y las preocupaciones sobre la logística de la inmunización en el hogar han limitado su introducción en otros países.13

Nuestro estudio exploró la viabilidad y eficacia de una estrategia basada en la aldea, fuera de la cadena de frío, para mejorar la administración oportuna de la dosis de la vacuna HepB al nacer en áreas rurales de la provincia de Hunan, China. Exploramos más a fondo el uso de un dispositivo de inyección prellenado (Uniject) para administrar la vacuna HepB en aldeas fuera de la cadena de frío.

Métodos

Vacuna HepB

La vacuna recombinante HepB utilizada en el estudio fue producida por Beijing Tiantan Biological Products, Beijing, y se suministró en ampollas de dosis única o en dispositivos Uniject, ambos rellenados en China. Todas las vacunas se suministraron con VVMs unido a la ampolla o al envase Uniject. El diseño del estudio permitió que las vacunas se mantuvieran fuera de la cadena de frío hasta que el VVM indicara que debían desecharse, pero durante un máximo de 1 mes.

Dispositivos de inyección

En las áreas de estudio, se utilizaron jeringas de desactivación automática o dispositivos Uniject para administrar la vacuna. Uniject es un dispositivo de inyección de dosis única prellenado desarrollado por el Programa para Tecnología Apropiada en Salud (PATH) y licenciado a Becton & Dickinson para producción y distribución comercial. El dispositivo es compacto, autónomo y no reutilizable, y consta de una aguja hipodérmica unida a un pequeño blíster de plástico prellenado con una sola dosis de vacuna.

Lugares y fechas del estudio

El estudio se llevó a cabo en la provincia de Hunan entre septiembre de 2003 y septiembre de 2004. Dentro de la provincia, se eligieron tres condados – Sangzhi, Longshan y Fenghuang – sobre la base de una alta proporción (40-60%) de nacimientos fuera del hospital. En los tres condados, al igual que en el resto de China, se recomienda la vacunación contra la hepatitis B para todos los niños desde el nacimiento. Dentro de los tres condados, todos los municipios situados al menos a 20 km de la capital del condado (81 de los 116 municipios del condado) fueron elegidos para participar en el estudio. Los municipios participantes incluyeron 957 aldeas, con una población total de alrededor de 800 000 habitantes.

Participantes del estudio

Durante el período de estudio, nacieron 6988 niños en los tres grupos de estudio. En la encuesta de cobertura de referencia, hubo 1.202 bebés, de los cuales el 42,4% nacieron en casa. En la encuesta de cobertura de seguimiento, también hubo 1.202 bebés, el 38,5% nacidos en casa. En la encuesta serológica, había 606 bebés.

Procedimientos del estudio

Los municipios rurales (aquellos que se encuentran a más de 20 km de la capital del condado) en los condados participantes se dividieron aleatoriamente en tres grupos:Grupo 1 (ampolla dentro de la cadena de frío): la vacuna HepB utilizada se proporcionó en ampollas, se almacenó dentro de la cadena de frío y se administró con jeringas de desactivación automática a los bebés en los hospitales municipales. Las prácticas de vacunación con HepB en estos municipios se diferenciaron de las prácticas previas al estudio solo en que hubo una mayor sensibilización sobre la importancia de la vacunación. Los médicos de la aldea pidieron a los padres de niños nacidos fuera del hospital que llevaran a sus hijos al hospital lo antes posible después del nacimiento para recibir la primera dosis de la vacuna HepB;Grupo 2 (ampolla fuera de la cadena de frío): la vacuna HepB se suministró en ampollas, se almacenó fuera de la cadena de frío en las aldeas y los trabajadores sanitarios de la aldea administraron a los bebés en sus hogares con jeringas de desactivación automática; Grupo 3 (HepB-Uniject fuera de la cadena de frío): La vacuna HepB se suministró en dispositivos Uniject, se almacenó fuera de la cadena de frío en las aldeas y fue administrada por trabajadores sanitarios de las aldeas a los lactantes en sus hogares. homes.In en los grupos 2 y 3, los bebés nacidos en el hospital recibieron la dosis al nacer en el hospital utilizando la vacuna almacenada en la cadena de frío, y los bebés nacidos en el hogar recibieron la vacuna almacenada fuera de la cadena de frío a temperatura ambiente en la casa o clínica del proveedor en una caja protegida de la luz solar directa, la congelación, las fuentes de calor extremas y la manipulación. En todos los grupos, la segunda y tercera dosis de la vacuna HepB se almacenaron y entregaron de acuerdo con la asignación del grupo, es decir, dentro de la cadena de frío (grupo 1) o fuera de la cadena de frío (grupos 2 y 3).

Sensibilización

Al comienzo del estudio, los investigadores se reunieron con funcionarios de salud pública de todos los niveles, incluidos trabajadores sanitarios de los municipios, médicos de las aldeas y parteras. Además, los residentes de los tres condados fueron informados del estudio por diversos medios, incluidos anuncios de servicio público en medios impresos y de radiodifusión. La información proporcionada incluyó una explicación de la importancia de la inmunización contra la hepatitis B y de la dosis al nacer.

Monitoreo de temperatura

En cada grupo de estudio dentro de cada condado, se seleccionó al azar una clínica de inmunización para monitorear la temperatura de la vacuna. Los registradores de datos Gemini TinyTalk, que son registradores electrónicos de datos de temperatura, se almacenaron con las vacunas del estudio para monitorear las temperaturas de almacenamiento.

Evaluación del impacto

Se realizaron dos encuestas, una antes de la implementación del estudio (la «encuesta de cobertura de referencia») y otra después (la «encuesta de cobertura de seguimiento»), para evaluar el impacto de las intervenciones en la administración oportuna de la dosis de vacuna de HB al nacer. Para ambas encuestas, se utilizó una modificación de la encuesta agrupada de inmunización de la OMS.14 En cada uno de los tres grupos de estudio, se eligieron al azar 40 aldeas (grupos) con una probabilidad proporcional al tamaño. En cada aldea seleccionada, el equipo de encuesta comenzó en el centro de la aldea y continuó en una dirección elegida al azar hasta que identificó y entrevistó a los padres de al menos 10 niños de 9 a 20 meses de edad para la encuesta de referencia y de 1 a 11 meses de edad para la encuesta de seguimiento (que se centró en la dosis al nacer y se realizó inmediatamente después de la intervención). Los entrevistadores preguntaron sobre la recepción de vacunas y las razones de cualquier demora en recibir la dosis de la vacuna HepB al nacer. Los entrevistadores también examinaron las tarjetas de vacunación que llevaban los padres y los registros de vacunación en las oficinas de los trabajadores sanitarios de las aldeas y municipios.

Evaluación de la respuesta inmunológica

En una encuesta separada para comparar las respuestas de anticuerpos a la vacuna (la encuesta serológica), se seleccionaron al azar aproximadamente 200 niños de cada grupo (12,8%, 11,4% y 10,7% del número total de niños vacunados durante el estudio en los grupos 1, 2 y 3, respectivamente) al final del estudio para dar muestras de sangre. La elegibilidad se limitó a los niños de 7 a 11 meses de edad que habían recibido las tres dosis de la vacuna HB, incluida una dosis al nacer (definida como una dosis administrada dentro de las 24 horas posteriores al nacimiento) y que habían recibido la última dosis al menos un mes antes de la encuesta.

Todas las muestras de suero fueron analizadas por radioinmunoanálisis (proporcionado por el Instituto Técnico Biológico Bei Fang, Beijing) en el Instituto Nacional de Vacunas y Suero (NVSI) para detectar HBsAg, anticuerpos contra HBsAg (anti-HBs) y anticuerpos contra el antígeno central del VHB (anti-HBc). Para muestras con títulos indetectables, un valor de 2.Al calcular la media geométrica del título se asignó 0 mUI/ml (límite inferior de detección del ensayo). Los títulos de anti-HBs se estimaron mediante dilución en serie.

Métodos estadísticos

Para todos los análisis, la recepción oportuna de la dosis al nacer se definió como la recepción de la primera dosis de la vacuna HB dentro de las 24 horas posteriores al nacimiento. Las encuestas de referencia y de seguimiento se analizaron con CSAMPLE (Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de los Estados Unidos) y SUDAAN (RTI International, Research Triangle Park, Carolina del Norte, EE.UU.), que tienen en cuenta el muestreo agrupado utilizado en estas encuestas. Las proporciones se compararon mediante la prueba de chi cuadrado implementada en SUDAAN. Todos los demás análisis se realizaron con SAS (RTI International, Research Triangle Park, Carolina del Norte, EE.UU.). Las encuestas de referencia y de seguimiento tenían la potencia de detectar una mejora del 15% en la cobertura de dosis al nacer si la cobertura era del 75% en el grupo sin intervención, suponiendo un efecto de diseño de 1,5. El estudio serológico fue potenciado para detectar una disminución del 10% en la tasa de seroprotección si la tasa basal era del 95%.

Monitoreo del estudio y revisión ética

El estudio fue llevado a cabo por NVSI y el Centro Provincial de Control y Prevención de Enfermedades de Hunan con financiación de PATH y asistencia técnica de PATH y los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC). Los comités de revisión ética de NVSI, PATH y CDC revisaron y aprobaron el protocolo antes del inicio del estudio. Todas las familias de los bebés incluidos dieron su consentimiento informado por escrito para participar en el estudio.

Resultados

Administración oportuna de la dosis al nacer

La cobertura de la dosis al nacer de la vacuna HepB administrada a tiempo aumentó en los tres grupos: del 8,0% al 57,9% en el grupo 1 (ampolla dentro de la cadena de frío), del 11,3% al 67,8% en el grupo 2 (ampolla fuera de la cadena de frío) y del 6,8% al 77,3% en el grupo 3 (ampolla fuera de la cadena de frío)-Uniject fuera de la cadena de frío), con P P = 0,043 para el grupo 1 frente al grupo 2, P = 0,042 para el grupo 2 frente al grupo 3, P

Entre los niños nacidos en un hospital, la cobertura de la vacuna a dosis al nacer aumentó del 13,4% (intervalo de confianza del 95%, IC, 10,4-16.4%) a 81,9% (IC 95%, 78,3-85,5%; Fig. 1). La cobertura de dosis al nacer fue mayor en el grupo 3 (87,6%; IC 95%, 82,0–93,2%) que en el grupo 1 (77,9%; IC 95%, 71,4–84,3%), pero el grupo 2 (80,3%; IC 95%, 74,9–85,7%) no fue significativamente diferente de los otros dos grupos (Fig. 1).

Fig. 1. Proporción de niños que recibieron la primera dosis de la vacuna contra la hepatitis B dentro de las 24 horas posteriores al nacimiento en el hogar o en el hospital, por grupo de estudio, Hunan, China

Entre los bebés nacidos en el hogar, la cobertura de dosis al nacer también aumentó en los tres grupos, especialmente en los grupos fuera de la cadena de frío. La cobertura de dosis al nacer fue mayor en el grupo 2 (51,8%; IC 95%, 40,9-62,7%) y en el grupo 3 (66,7%; IC 95%, 56,9–76,5%) que en el grupo 1 (25,2%; IC 95%, 14,6-35,7%; P

Para los bebés nacidos en el hogar entre todos los grupos, la cobertura de dosis al nacer fue mayor para los vacunados en el hogar que para los que fueron llevados por los padres a hospitales municipales para la vacunación (73,5% versus 32,8%; P

Se preguntó a una muestra de padres por qué sus hijos no habían sido vacunados dentro de las 24 horas posteriores al nacimiento. Antes del estudio, el 78% de los padres dijeron que la razón principal era que no habían sido informados por un proveedor de atención médica sobre la importancia de recibir la vacuna HepB dentro de las 24 horas posteriores al nacimiento. Después del estudio, la proporción que dio esta respuesta disminuyó al 41% (Tabla 2). Para los niños nacidos en el hogar, la segunda razón más común fue «la residencia demasiado lejos de las clínicas de inmunización» (11% antes del estudio y 19% después del estudio).

• Cuadro 1. Mejoras en la entrega oportuna de la vacuna contra la hepatitis B al nacer, por grupo de estudio, Hunan, China
  html, 4kb
• Tabla 2. Razones dadas por los padres para la administración tardía de la vacuna contra la hepatitis B al nacer a niños nacidos en el hogar o en el hospital, Hunan, China
  html, 4kb

Resultados de la encuesta serológica

De los 606 niños en la encuesta serológica, todos los cuales habían recibido tres dosis de vacuna HepB, incluida una dosis al nacer, 580 (96%) tenían niveles detectables de anti-HBs y el 89% tenían niveles de Hep 10 mUI/ml («niveles protectores»). No hubo diferencias significativas entre los grupos en la proporción de lactantes con niveles seroprotectores (grupo 1, 89%; grupo 2, 91%; grupo 3, 89%) o en la media geométrica de los títulos de anti-HBs (grupo 1, 95,5 mUI/ml; grupo 2, 93,3 mUI/ml; grupo 3, 102,3 mUI/ml). De todos los niños en la encuesta serológica, 5 (0,8%) eran HBsAg positivos y anti-HBc positivos (grupo 1, 0,5%; grupo 2, 0,5%; grupo 3, 1,5%; P = 0,43 para las diferencias entre los grupos).

Monitoreo del almacenamiento de la vacuna y los eventos adversos

Dos de los tres refrigeradores municipales monitoreados en los sitios del grupo 1 mostraron temperaturas inferiores a 0 °C. En un refrigerador, la temperatura fue inferior a 0 °C durante aproximadamente 4 meses. Al salir del hospital municipal, la vacuna en los municipios de los grupos 2 y 3 se expuso a temperaturas que oscilaban entre 2 °C y 30 °C, con una temperatura media de almacenamiento fuera de la cadena de frío de 16 °C. De las 15.000 dosis distribuidas fuera de la cadena de frío, 50 dosis de diferentes aldeas de los grupos 2 y 3 tuvieron que desecharse debido a cambios de color de VVM que indicaban una exposición excesiva al calor.

Los acontecimientos adversos graves tras la administración de la vacuna HepB se controlaron utilizando el sistema de monitorización pasiva de rutina de China; no se notificó ninguno durante el estudio.

Discusión

El alto riesgo de transmisión del VHB de una madre infectada a su recién nacido y las graves consecuencias a largo plazo de la infección perinatal por VHB (por ejemplo, cirrosis o cáncer de hígado) hacen que la prevención de la transmisión a través de la inmunización al nacer sea particularmente importante.15 En zonas remotas de China y otros países donde muchos niños nacen en el hogar, la administración oportuna (dentro de las 24 horas) de la vacuna HepB ha sido difícil de lograr utilizando métodos de inmunización rutinarios. Este estudio demostró que la administración oportuna de la primera dosis de la vacuna HepB a los recién nacidos puede mejorarse sustancialmente mediante actividades de sensibilización pública y capacitación de proveedores y, especialmente para los bebés nacidos en el hogar, mediante el almacenamiento de la vacuna en aldeas fuera de la cadena de frío y la administración de la vacuna por los trabajadores sanitarios de las aldeas.

Ampliar el papel de los trabajadores sanitarios existentes en las aldeas es una forma eficaz de mejorar el acceso a la inmunización de las poblaciones de difícil acceso. Si bien la tendencia en China ha sido alentar los partos y la inmunización con dosis de HepB en los hospitales, este estudio validó una estrategia alternativa para áreas en las que no es factible que las mujeres den a luz en hospitales. En el caso de los niños nacidos en el hogar, la inmunización en el hogar por parte de los trabajadores sanitarios de las aldeas dio lugar a tasas considerablemente más altas de administración oportuna de la primera dosis de vacuna HepB en comparación con la inmunización en los hospitales municipales. El almacenamiento de la vacuna fuera de la cadena de frío en los hogares o clínicas de los trabajadores de salud de las aldeas es un enfoque sencillo y factible para permitir la inmunización en las aldeas en áreas donde la refrigeración no es confiable. Además, según la costumbre local en algunas zonas de minorías, los recién nacidos no pueden ser sacados del hogar durante el primer mes después del nacimiento. La inmunización en el hogar es la única manera de administrar la primera dosis de vacuna HepB a tiempo entre estas poblaciones. Este estudio confirmó los hallazgos de otros estudios en Viet Nam, Indonesia y China que han demostrado que la vacuna HepB es estable cuando se usa fuera de la cadena de frío.7,8,16

Las preocupaciones más comunes sobre la retirada de las vacunas de la cadena de frío y de la infraestructura hospitalaria – exposición a la temperatura y seguridad de la inyección – no se encontraron problemas en este estudio. De hecho, los resultados del monitoreo de temperatura muestran que almacenar la vacuna dentro de la cadena de frío puede ser problemático si, como se observa aquí, la vacuna se congela en refrigeradores de cadena de frío. Aunque la vacuna HepB es relativamente tolerante al calor, se disocia de su adyuvante y puede perder inmunogenicidad si se congela.17 Varios estudios en otros países han demostrado que las vacunas a menudo están expuestas a temperaturas de congelación en la cadena de frío.18-20 Sacar la vacuna de la cadena de frío podría disminuir el riesgo de daño causado por la congelación inadvertida. Sin embargo, en climas fríos, las vacunas almacenadas fuera de la cadena de frío tendrían que protegerse de la congelación durante los meses de invierno, y podría justificarse un estudio repetido en un clima frío para evaluar los riesgos de la congelación de vacunas fuera de la cadena de frío.

Incluso entre los bebés nacidos en áreas donde la vacuna no se almacenaba fuera de la cadena de frío (grupo 1), la administración oportuna de la vacuna HepB aumentó sustancialmente para los bebés nacidos en el hogar y para los nacidos en hospitales, a pesar de la ausencia de intervenciones que no fueran de sensibilización a través de la capacitación y supervisión de los proveedores. Esta conclusión pone de relieve la importancia de la vigilancia y el apoyo permanentes a los programas para optimizar los resultados de nuevos programas, como la introducción de la dosis de la vacuna HepB al nacer. La encuesta de seguimiento de la cobertura reveló que algunos trabajadores de la salud se mostraban reacios a administrar la dosis de la vacuna al nacer a los bebés que se percibían enfermos, débiles o de bajo peso al nacer, lo que subraya aún más la necesidad de supervisar al personal de los hospitales para garantizar que todos los bebés nacidos en los hospitales reciban la dosis de la vacuna HepB al nacer a tiempo.

Esta estrategia basada en la aldea y fuera de la cadena de frío es relevante para la reducción global de la infección por VHB, ya que la OMS estima que más del 50% de los niños del mundo nacen en casa.1 Esta estrategia podría aplicarse en muchos países donde los trabajadores de la salud viven entre poblaciones a las que no tiene acceso el sistema de salud formal. Podría ser beneficioso no solo en áreas geográficamente aisladas, sino también en áreas urbanas donde las diferencias culturales impiden el acceso a las vacunas basadas en clínicas. ■

• ST Goldstein, FJ Zhou, SC Hadler, BP Bell, EE Mast, HS Margolis. Un modelo matemático para estimar la carga global de la enfermedad por hepatitis B y el impacto de la vacunación. Int J Epidemiol 2005; 34: 1329-39.
• Posición de la OMS sobre la vacuna contra la hepatitis B. Wkly Epidemiol Rec 2004; 79: 255-63.
• Departamento de Vacunas y Productos Biológicos de la Organización Mundial de la Salud. Introducción de la vacuna contra la hepatitis B en los servicios de inmunización infantil (WHO/V&B/01/31). Ginebra: OMS; 2001.
• Zhu X, Zhang X, Wang L, Shapiro CN, Wang KY. Status of hepatitis B vaccination in China: results from the 1999 National Coverage Study. En: Margolis HS, Alter MJ, Liang TJ, Dienstag JL, eds. Hepatitis viral y enfermedad hepática. Atlanta: International Medical Press; 2002: 254-257.
• Anuario de Estadísticas de Salud de China. Beijing: China Union Medical University Press; 2005: 194.
• Yuansheng Chen. Encuesta Nacional de Nutrición de 2002. Beijing: Chinese Center for Disease Control; 2006.
• Departamento de Vacunas y Productos Biológicos de la Organización Mundial de la Salud. Introducción a los monitores de viales para vacunas (OMS/V& B / 02.35). Ginebra: OMS; 2002.
• DB Hipgrave, JE Maynard, BA Biggs. Mejorar la cobertura de dosis de la vacuna contra la hepatitis B al nacer. Bull World Health Organ 2006; 84: 65-71.
• Galazka A, Milstien J, Zaffran M. Termoestabilidad de las vacunas (OMS / GPV98.07). Ginebra: OMS; 1998.
• BF Otto, IM Suarnawa, T Stewart, C Nelson, TA Ruff, A Widjaya, et al., et al. Inmunización al nacer frente a la hepatitis B utilizando un novedoso dispositivo de inmunización precargado almacenado fuera de la cadena de frío. Vaccine 1999; 18: 498-502.
• DB Hipgrave, TN Tran, VM Huong, DT Dat, NT Nga, HT Long, et al., et al. Inmunogenicidad de una vacuna contra la hepatitis B producida localmente con la dosis de nacimiento almacenada fuera de la cadena de frío en Vietnam rural. Am J Trop Med Hyg 2006; 74: 255-60.
• A Sutanto, IM Suarnawa, CM Nelson, T Stewart, TI Soewarso. Entrega a domicilio de vacunas termoestables en Indonesia: inmunización de alcance con un dispositivo de inyección de un solo uso prellenado. Bull World Health Organ 1999; 77: 119-26.
• Letarte C, Mallins P. Minutas de la reunión, reunión de TechNet, 23-25 de marzo de 2004, Antalya, Turquía. Ginebra: Secretaría de TechNet de la OMS; 2004.
• RH Henderson, T Sundaresan. Muestreo por conglomerados para evaluar la cobertura de inmunización: una revisión de la experiencia con un método de muestreo simplificado. Bull World Health Organ 1982; 60: 253-60.
• SA Marion, M Tomm Pastore, DW Pi, RG Mathias. Seguimiento a largo plazo de la vacuna contra la hepatitis B en bebés de madres portadoras. Am J Epidemiol 1994; 140: 734-46.
• Entrega de la vacuna contra la hepatitis B fuera de la cadena de frío: el condado de Long An, China. Ejemplo. Perspectivas Mundiales sobre la Hepatitis. 1991; 2: 3-4.
• D Diminsky, N Moav, M Gorecki, Y Barenholz. Estabilidad física, química e inmunológica de partículas de antígeno de superficie de hepatitis B (HBsAg) derivadas de CHO. Vaccine 1999; 18: 3-17.
• CM Nelson, H Wibisono, H Purwanto, I Mansyur, V Moniaga, A Widjaya, et al., et al. Congelación de la vacuna contra la hepatitis B en la cadena de frío de Indonesia: pruebas y soluciones. Bull World Health Organ 2004; 82: 99-105.
• K Hanjeet, MS Lye, M Sinniah, A Schnur. Evaluation of cold chain monitoring in the Kelantan, Malaysia. Bull World Health Organ 1996; 74: 391-7.
• NC Miller, MF Harris. ¿Están en riesgo los programas de inmunización infantil en Australia? Investigación de la cadena de frío en el Territorio del Norte. Bull World Health Organ 1994; 72: 401-8.

Afiliaciones

• Programa de Tecnología Apropiada en Salud, Oficina de Beijing, China. Dirección actual: Sección de Medio Ambiente, Ciencia, Tecnología y Salud, Embajada de los Estados Unidos, 3 Xiu Shui Bei Jie, Jian Guo Men Wai, Distrito de Chao Yang, Beijing 100600, China.
• Centro de Control y Prevención de Enfermedades de Hunan, Hunan, China.
• Instituto Nacional de Vacunas y Suero, Beijing, China.
• División de Hepatitis Viral, Centro Nacional de Enfermedades Infecciosas, Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades, Atlanta, Georgia, EE.
• Programa de Tecnología Apropiada en Salud, Seattle, Washington, EE.