deficitul factorului XIII
factorul XIII este o enzimă transglutaminază cu roluri multiple care implică capacitatea sa de a lega proteinele în plasmă, matricea vasculară, celulele endoteliale, trombocitele și monocitele. Pe lângă menținerea hemostazei normale, FXIII joacă un rol în ateroscleroza, vindecarea rănilor, inflamația și sarcina (Hsieh și Nugent, 2010).
factorul XIII circulă în plasmă sub formă de proteină tetramerică. Are două subunități catalitice a și două subunități B necatalitice sau subunități purtătoare (Schwartz și colab., 1973). Jumătate din cantitatea totală de factor XIII din sângele integral este localizată în trombocite (McDonagh și colab., 1969). Factorul intracelular XIII-A2 este stocat ca homodimer. Când este eliberat, se combină cu factorul XIII-B2 pentru a forma complexul tetramer (factorul XIII-a2b2), care stabilizează cheagul nou format prin legarea fibrinelor fibrinice, precum și prin legarea trombocitelor la factorul von Willebrand, factorul V și fibrinogenul (Nagy și colab., 2009). Factorul XIII-a conține Locul de activare al enzimei și este sintetizat de celule hematopoietice și hepatocite (Wolpl și colab., 1987). Factorul XIII-B previne degradarea proteolitică și inactivarea factorului XIII-A2. Factorul XIII-B este produs în principal în ficat (Wolpl și colab., 1987).
factorul XIII este activat prin scindarea trombinei a subunităților A. Spre deosebire de activarea factorului XIII plasmatic, activarea factorului XIII plachetar depinde de nivelurile ridicate de Ca2+ intracelular, determinând o modificare a conformației non-teolitice a factorului XIII la forma activă. Factorul XIII-A2 activat apoi leagă fibrina (Pisano și colab., 1968).
în plus față de fibrină, factorul XIII leagă încrucișat numeroase alte molecule implicate în hemostază și antifibrinoliză, cum ar fi alfa2-antiplasmina (A2-AP), PAI-2 și TAFI (Lorand, 2001), precum și factorul von Willebrand, factorul V, vitronectina, vinculina, miozina și actina (Anwar și Miloszewski, 1999). Factorul plasmatic XIII se leagă de glicoproteina lIb / IlIa pe trombocite și de integrina alfa(v)beta3 pe celulele endoteliale (Dardik și colab., 2002). FXIII joacă, de asemenea, un rol în vindecarea rănilor prin legarea proteinelor fibronectină și colagen (Ariens și colab., 2002). Factorul XIII-A2 este, de asemenea, produs în placentă, unde joacă un rol important în aderența placentară (Asahina și colab., 2007).
deficitul de Factor XIII este o tulburare rară de sângerare autosomală recesivă, cu o incidență de 1 din 1-3 milioane de persoane (Ichinose, 2001). Majoritatea pacienților cu deficit de factor XIII au mutații în gena factorului XIII-A (F13A). Majoritatea mutațiilor sunt mutații missense, provocând plierea neregulată și instabilitatea proteinei modificate (Hsieh și Nugent, 2010). Foarte puține mutații au fost descrise în gena factorului XIII-B (F13B).
pacienții cu deficit sever de FXIII (<1%) prezintă sângerări la nivelul articulațiilor sau țesuturilor moi, hemoragii intracraniene spontane, vindecare slabă a rănilor și avorturi spontane. Peste jumătate dintre pacienți (57%) prezintă sângerări subcutanate, urmate îndeaproape de sângerări întârziate din cordonul ombilical (56%) (Ivaskevicius și colab., 2007). Incidența hemoragiei intracraniene a fost raportată a fi de 25-35%. Sângerarea postoperatorie 24-48 ore mai târziu este frecvent observată la pacienții cu deficit de factor XIII din cauza fibrinolizei precoce din cauza reticulării slabe a fibrinei. Pacienții heterozigoți cu deficiențe mai ușoare prezintă echimoze și sângerări mucoase.
deficitul FXIII congenital homozigot se poate datora defectelor fie în f13a (defect de tip 2), fie în F13B (defect de tip 1). Pacienții cu deficit de tip 2 (factor XIII-a) au o tendință de sângerare mult mai mare la pacienții cu deficit de tip 1 (lipsa factorului XIII-B). Diferența se datorează factorului intracelular XIII-a conservat la pacienții cu tip 1.
deficitul de factor XIII dobândit a fost raportat în mai multe boli datorită scăderii sintezei sau consumului crescut de factor XIII. boala hepatică este principala cauză a scăderii producției de factor XIII, în timp ce afecțiunile inflamatorii, cum ar fi boala inflamatorie intestinală sau sepsisul, pot provoca o degradare proteolitică locală crescută a factorului XIII (Board et al., 1993). Anumite medicamente (izoniazidă, penicilină și fenitoină) au fost asociate cu dezvoltarea inhibitorilor factorului XIII (Tosetto și colab., 1993).
deoarece formarea cheagurilor este normală la pacienții cu deficit de factor XIII, testele standard de screening, cum ar fi PT, aPTT, nivelul fibrinogenului, numărul de trombocite și timpul de sângerare, sunt normale. Diagnosticul se poate face prin testarea calitativă a funcției factorului XIII utilizând solubilitatea cheagurilor în 5 m uree și 1% acid monocloracetic; cu toate acestea, acest test este sensibil doar la niveluri extrem de scăzute (<1-3%) (Anwar și Miloszewski, 1999). Testarea cantitativă de confirmare poate fi realizată folosind teste enzimatice disponibile în comerț sau imunotestare a subunității A.
terapia pe tot parcursul vieții ar fi necesară pentru a preveni complicațiile hemoragice, avorturile spontane și, în special, hemoragia intracraniană care pune viața în pericol. Tratamentul constă în terapie de substituție, care poate fi realizată cu concentrat de factor XIII (Fibrogammin P sau Corifact; CSL Behring, Marburg, Germania), crioprecipitat sau produse plasmatice. Timpul de înjumătățire lung al factorului endogen XIII (cuprins între 7 și 13 zile) permite înlocuirea la fiecare 4-6 săptămâni. Doza tipică este de 40 UI kg−1 de concentrat de factor XIII, o pungă de crioprecipitat la 10-20 kg sau produse plasmatice de 10 ml kg−1. Înlocuirea factorului XIII este critică în timpul gestației și nivelurile plasmatice ale factorului XIII-trebuie menținută peste 10% pentru a preveni avortul spontan (Kadir și colab., 2009). Timpul de înjumătățire al concentratului de factor XIII-A scade până la 1,8 zile la sfârșitul sarcinii (32 de săptămâni de gestație) (Kadir și colab., 2009). În timpul travaliului, se recomandă o doză de rapel pentru a atinge niveluri de factor XIII plasmatic de 30% pentru a evita complicațiile hemoragice (Asahina și colab., 2007).
Acquired factor XIII deficiency can be managed with immune modulation therapy – steroids, intravenous immunoglobulin, rituximab, or plasmapheresis.