Faktor XIII-Mangel
Faktor XIII ist ein Transglutaminase-Enzym mit mehreren Funktionen, die seine Fähigkeit zur Vernetzung von Proteinen in Plasma, Gefäßmatrix, Endothelzellen, Blutplättchen und Monozyten umfassen. Neben der Aufrechterhaltung einer normalen Hämostase spielt FXIII eine Rolle bei Atherosklerose, Wundheilung, Entzündung und Schwangerschaft (Hsieh und Nugent, 2010).
Faktor XIII zirkuliert im Plasma als Tetramerprotein. Es hat zwei katalytische A-Untereinheiten und zwei nichtkatalytische B-Untereinheiten oder Trägeruntereinheiten (Schwartz et al., 1973). Die Hälfte der Gesamtmenge an Faktor XIII im Vollblut befindet sich in den Blutplättchen (McDonagh et al., 1969). Intrazellulärer Faktor XIII-A2 wird als Homodimer gespeichert. Bei Freisetzung verbindet es sich mit Faktor XIII-B2 zum Tetramerkomplex (Faktor XIII-A2B2), der das neu gebildete Gerinnsel durch Vernetzung von Fibrinfibrillen sowie durch Vernetzung von Thrombozyten mit von Willebrand-Faktor, Faktor V und Fibrinogen stabilisiert (Nagy et al., 2009). Faktor XIII-A enthält die Aktivierungsstelle des Enzyms und wird von hämatopoetischen Zellen und Hepatozyten synthetisiert (Wolpl et al., 1987). Faktor XIII-B verhindert den proteolytischen Abbau und die Inaktivierung von Faktor XIII-A2. Faktor XIII-B wird hauptsächlich in der Leber produziert (Wolpl et al., 1987).
Faktor XIII wird durch Thrombinspaltung der A-Untereinheiten aktiviert. Im Gegensatz zur Aktivierung des Plasmafaktors XIII hängt die Aktivierung des Thrombozytenfaktors XIII von hohen intrazellulären Ca2 + -Spiegeln ab, was zu einer nicht-proteolytischen Konformationsänderung des Faktors XIII in die aktive Form führt. Aktivierter Faktor XIII-A2 vernetzt dann Fibrin (Pisano et al., 1968).
Neben Fibrin vernetzt Faktor XIII zahlreiche andere Moleküle, die an der Hämostase und Antifibrinolyse beteiligt sind, wie Alpha2-Antiplasmin (a2-AP), PAI-2 und TAFI (Lorand, 2001) sowie von Willebrand-Faktor, Faktor V, Vitronectin, Vinculin, Myosin und Aktin (Anwar und Miloszewski, 1999). Plasmafaktor XIII bindet an Glykoprotein lIb/IlIa auf Thrombozyten und Alpha (v) beta3-Integrin auf Endothelzellen (Dardik et al., 2002). FXIII spielt auch eine Rolle bei der Wundheilung, indem es die Proteine Fibronektin und Kollagen bindet (Ariens et al., 2002). Faktor XIII-A2 wird auch in der Plazenta produziert, wo er eine wichtige Rolle bei der Plazentaadhäsion spielt (Asahina et al., 2007).
Faktor XIII-Mangel ist eine seltene autosomal-rezessive Blutungsstörung mit einer Inzidenz von 1 von 1-3 Millionen Personen (Ichinose, 2001). Die meisten Patienten mit Faktor XIII-Mangel haben Mutationen im Faktor XIII-A-Gen (F13A). Die meisten Mutationen sind Missense-Mutationen, die eine unregelmäßige Faltung und Instabilität des veränderten Proteins verursachen (Hsieh und Nugent, 2010). Im Faktor XIII-B-Gen (F13B) wurden nur sehr wenige Mutationen beschrieben.
Patienten mit schwerem FXIII-Mangel (< 1%) weisen Blutungen in den Gelenken oder im Weichgewebe, spontane intrakranielle Blutungen, schlechte Wundheilung und spontane Aborte auf. Bei über der Hälfte der Patienten (57%) traten subkutane Blutungen auf, dicht gefolgt von verzögerten Nabelschnurblutungen (56%) (Ivaskevicius et al., 2007). Die Inzidenz intrakranieller Blutungen wurde mit 25-35% angegeben. Postoperative Blutungen 24-48 h später treten häufig bei Patienten mit Faktor XIII-Mangel aufgrund einer frühen Fibrinolyse aufgrund einer schwachen Fibrinvernetzung auf. Heterozygote Patienten mit milderen Mängeln weisen Ekchymosen und Schleimhautblutungen auf.
Ein homozygoter angeborener FXIII-Mangel kann entweder auf Defekte in F13A (Typ-2-Defekt) oder F13B (Typ-1-Defekt) zurückzuführen sein. Patienten mit Typ-2-Mangel (Faktor XIII-A) haben eine viel größere Blutungsneigung als Patienten mit Typ-1-Mangel (fehlender Faktor XIII-B). Der Unterschied ist auf den erhaltenen intrazellulären Faktor XIII-A bei Patienten mit Typ 1 zurückzuführen.
Erworbener Faktor XIII-Mangel wurde bei mehreren Erkrankungen aufgrund einer verminderten Synthese oder eines erhöhten Verbrauchs von Faktor XIII berichtet. Lebererkrankungen sind die Hauptursache für eine verminderte Faktor XIII-Produktion, während entzündliche Erkrankungen wie entzündliche Darmerkrankungen oder Sepsis einen erhöhten lokalen proteolytischen Abbau von Faktor XIII verursachen können (Board et al., 1993). Bestimmte Medikamente (Isoniazid, Penicillin und Phenytoin) wurden mit der Entwicklung von Inhibitoren von Faktor XIII in Verbindung gebracht (Tosetto et al., 1993).
Da die Gerinnselbildung bei Patienten mit Faktor XIII-Mangel normal ist, sind Standard-Screening-Tests wie PT, aPTT, Fibrinogenspiegel, Thrombozytenzahl und Blutungszeit normal. Die Diagnose kann durch qualitative Tests auf Faktor XIII-Funktion unter Verwendung der Gerinnsellöslichkeit in 5 M Harnstoff und 1% Monochloressigsäure gestellt werden; Dieser Test ist jedoch nur bei extrem niedrigen Konzentrationen (< 1-3%) empfindlich (Anwar und Miloszewski, 1999). Bestätigende quantitative Tests können unter Verwendung kommerziell erhältlicher Enzymassays oder Immunoassays der A-Untereinheit durchgeführt werden.
Eine lebenslange Therapie wäre notwendig, um Blutungskomplikationen, Fehlgeburten und insbesondere lebensbedrohlichen intrakraniellen Blutungen vorzubeugen. Die Behandlung besteht aus einer Ersatztherapie, die mit Faktor XIII-Konzentrat (Fibrogammin P oder Corifact; CSL Behring, Marburg, Deutschland), Kryopräzipitat oder Plasmaprodukten erreicht werden kann. Die lange Halbwertszeit des endogenen Faktors XIII (von 7 bis 13 Tagen) ermöglicht einen Ersatz alle 4-6 Wochen. Die typische Dosis beträgt 40 IE kg−1 Faktor XIII-Konzentrat, einen Beutel Kryopräzipitat pro 10-20 kg oder Plasmaprodukte 10 ml kg−1. Der Faktor XIII-Ersatz ist während der Schwangerschaft von entscheidender Bedeutung, und die Plasmaspiegel von Faktor XIII-A müssen über 10% gehalten werden, um einen spontanen Abort zu verhindern (Kadir et al., 2009). Die Halbwertszeit von Faktor XIII-A-Konzentrat sinkt in der späten Schwangerschaft (32 Schwangerschaftswochen) auf nur noch 1,8 Tage (Kadir et al., 2009). Während der Wehen wird eine Auffrischungsdosis empfohlen, um Plasmafaktor XIII-Spiegel von 30% zu erreichen, um Blutungskomplikationen zu vermeiden (Asahina et al., 2007).
Acquired factor XIII deficiency can be managed with immune modulation therapy – steroids, intravenous immunoglobulin, rituximab, or plasmapheresis.