Fattore XIII Deficit
Fattore XIII è un enzima transglutaminasi con molteplici ruoli che coinvolgono la sua capacità di cross-link proteine nel plasma, matrice vascolare, cellule endoteliali, piastrine e monociti. Oltre a mantenere l’emostasi normale, FXIII svolge un ruolo nell’aterosclerosi, nella guarigione delle ferite, nell’infiammazione e nella gravidanza (Hsieh e Nugent, 2010).
Il fattore XIII circola nel plasma come proteina tetramera. Ha due subunità catalitiche A e due subunità B non catalitiche o subunità portanti (Schwartz et al., 1973). La metà della quantità totale di fattore XIII nel sangue intero si trova all’interno delle piastrine (McDonagh et al., 1969). Il fattore intracellulare XIII-A2 è immagazzinato come omodimero. Quando viene rilasciato, si combina con il fattore XIII-B2 per formare il complesso tetramero (fattore XIII-A2B2), che stabilizza il coagulo appena formato da fibrille di fibrina reticolazione e piastrine reticolazione al fattore di von Willebrand, fattore V e fibrinogeno (Nagy et al., 2009). Il fattore XIII-A contiene il sito di attivazione dell’enzima ed è sintetizzato dalle cellule ematopoietiche e dagli epatociti (Wolpl et al., 1987). Il fattore XIII-B previene la degradazione proteolitica e l’inattivazione del fattore XIII-A2. Il fattore XIII-B è prodotto principalmente nel fegato (Wolpl et al., 1987).
Il fattore XIII viene attivato dalla scissione della trombina delle subunità A. In contrasto con l’attivazione del fattore XIII plasmatico, l’attivazione del fattore XIII piastrinico dipende da alti livelli di Ca2 + intracellulare che causano un cambiamento di conformazione non proteolitica del fattore XIII in forma attiva. Attivato fattore XIII-A2 poi cross-link fibrina (Pisano et al., 1968).
Oltre alla fibrina, il fattore XIII incrocia numerose altre molecole coinvolte nell’emostasi e nell’antifibrinolisi come alfa2-antiplasmina (a2-AP), PAI-2 e TAFI (Lorand, 2001), così come il fattore di von Willebrand, il fattore V, la vitronectina, la vinculina, la miosina e l’actina (Anwar e Miloszewski, 1999). Il fattore XIII plasmatico si lega alla glicoproteina lIb / Il sulle piastrine e all’integrina alfa(v)beta3 sulle cellule endoteliali (Dardik et al., 2002). FXIII svolge anche un ruolo nella guarigione delle ferite legando le proteine fibronectina e collagene (Ariens et al., 2002). Il fattore XIII-A2 è prodotto anche nella placenta dove svolge un ruolo importante nell’adesione placentare (Asahina et al., 2007).
La carenza di fattore XIII è una rara malattia emorragica autosomica recessiva con un’incidenza di 1 su 1-3 milioni di individui (Ichinose, 2001). La maggior parte dei pazienti con deficit di fattore XIII ha mutazioni nel gene del fattore XIII-A (F13A). La maggior parte delle mutazioni sono mutazioni missense, causando piegatura irregolare e instabilità della proteina alterata (Hsieh e Nugent, 2010). Pochissime mutazioni sono state descritte nel gene del fattore XIII-B (F13B).
I pazienti con grave deficit di FXIII (<1%) presentano sanguinamento nelle articolazioni o nei tessuti molli, emorragie intracraniche spontanee, scarsa guarigione delle ferite e aborti spontanei. Oltre la metà dei pazienti (57%) presenta sanguinamento sottocutaneo, seguito da vicino da sanguinamento ritardato del cordone ombelicale (56%) (Ivaskevicius et al., 2007). L’incidenza di emorragia intracranica è stata riferita per essere 25-35%. Il sanguinamento postoperatorio 24-48 ore dopo è comunemente osservato nei pazienti con deficit di fattore XIII a causa della fibrinolisi precoce a causa della debole reticolazione della fibrina. Pazienti eterozigoti con carenze più lievi presentano ecchimosi e sanguinamento della mucosa.
La carenza congenita omozigote di FXIII può essere dovuta a difetti di F13A (difetto di tipo 2) o F13B (difetto di tipo 1). I pazienti con deficit di tipo 2 (fattore XIII-A) hanno una tendenza al sanguinamento molto maggiore nei pazienti con deficit di tipo 1 (fattore XIII-B mancante). La differenza è dovuta al fattore intracellulare conservato XIII-A nei pazienti con tipo 1.
La carenza di fattore XIII acquisita è stata riportata in diverse malattie a causa della diminuzione della sintesi o dell’aumento del consumo di fattore XIII. La malattia epatica è la causa principale della diminuzione della produzione di fattore XIII, mentre condizioni infiammatorie come la malattia infiammatoria intestinale o la sepsi possono causare un aumento della degradazione proteolitica locale del fattore XIII (Board et al., 1993). Alcuni farmaci (isoniazide, penicillina e fenitoina) sono stati associati allo sviluppo di inibitori del fattore XIII (Tosetto et al., 1993).
Poiché la formazione di coaguli è normale nei pazienti con deficit di fattore XIII, i test di screening standard, come PT, aPTT, livello di fibrinogeno, conta piastrinica e tempo di sanguinamento, sono normali. La diagnosi può essere fatta attraverso test qualitativi per la funzione del fattore XIII utilizzando la solubilità del coagulo in urea 5 M e acido monocloroacetico 1%; tuttavia, questo test è sensibile solo a livelli estremamente bassi (<1-3%) (Anwar e Miloszewski, 1999). Il test quantitativo di conferma può essere effettuato utilizzando saggi enzimatici disponibili in commercio o saggio immunologico della subunità A.
Sarebbe necessaria una terapia permanente per prevenire complicanze emorragiche, aborti spontanei e soprattutto emorragia intracranica pericolosa per la vita. Il trattamento consiste nella terapia sostitutiva, che può essere ottenuta con concentrato di fattore XIII (Fibrogammina P o Corifact; CSL Behring, Marburg, Germania), crioprecipitato o prodotti plasmatici. La lunga emivita del fattore XIII endogeno (da 7 a 13 giorni) consente la sostituzione ogni 4-6 settimane. La dose tipica è di 40 UI kg−1 di concentrato di fattore XIII, un sacchetto di crioprecipitato per 10-20 kg o prodotti plasmatici 10 ml kg-1. La sostituzione del fattore XIII è fondamentale durante la gestazione e i livelli plasmatici del fattore XIII-Una necessità di essere mantenuta al di sopra del 10% per prevenire l’aborto spontaneo (Kadir et al., 2009). L’emivita del concentrato di fattore XIII-A diminuisce fino a 1,8 giorni alla fine della gravidanza (gestazione di 32 settimane) (Kadir et al., 2009). Durante il travaglio, si raccomanda una dose di richiamo per raggiungere livelli plasmatici di fattore XIII del 30% per evitare complicazioni emorragiche (Asahina et al., 2007).
Acquired factor XIII deficiency can be managed with immune modulation therapy – steroids, intravenous immunoglobulin, rituximab, or plasmapheresis.