G& H mitä lääkkeitä on tällä hetkellä saatavilla ärtyvän suolen oireyhtymän hoitoon?
MC useimmat tällä hetkellä käytettävissä olevat ärtyvän suolen oireyhtymän hoitovaihtoehdot keskittyvät yksittäisten oireiden lievittämiseen. Potilaat, joilla on ummetus-hallitseva IBS (IBS-C) voidaan antaa osmoottisia laksatiiveja, mukaan lukien polyetyleeniglykoli aineita; guanylaattisyklaasi-C-agonistit, kuten linaklotidi (Linzess, Ironwood Pharmaceuticals/Allergan) ja plekanatidi (Trulance, Synergy Pharmaceuticals); tai kloridikanavaaktivaattori, kuten lubiprostone (Amitiza, Takeda Pharmaceuticals America, Inc.).
potilaita, joilla on ripulin hallitseva IBS (IBS-D), hoidetaan opioideilla; loperamidi on tavanomainen käsikauppalääke. Eluxadoline (Viberzi, Allergan Holdings) sai äskettäin hyväksynnän Yhdysvaltain elintarvike-ja lääkevirastolta (FDA), ja alosetron, 5-HT3-antagonisti, on vanhempi lääke, joka hyväksyttiin IBS-D: lle. Tärkeää on, että sekä eluksadoliini että alosetroni liittyvät FDA: n varoituksiin haimatulehduksen riskeistä, erityisesti potilailla, joilla on aiempi kolekystektomia tai iskeeminen koliitti.
IBS-D: hen liittyvän kivun hoitoon käytettävät lääkkeet (eli masennuslääkkeet ja kipumodulaattorit) vaikuttavat keskushermostossa eli ne toimivat keskushermostossa. Tämä analgeettinen lähestymistapa toimii aivoissa yrittää vähentää kipua syntyy suolistossa. Huomioitavaa, näitä lääkkeitä ei ole hyväksytty IBS: n kivun hoitoon ja siten niitä käytetään off-label.
turvotukseen ja pullistumiseen liittyviä oireita voidaan hoitaa ruokavaliolla, mukaan lukien heikosti käyvä oligo–, di-ja monosakkaridi-ja polyolidieetti sekä antibiootit ja probiootit. Näiden menetelmien käyttöä tukeva näyttö on kuitenkin suhteellisen vähäistä, kun otetaan huomioon pienet kliiniset tutkimukset, joissa niitä on testattu, verrattuna suuriin tutkimuksiin, joissa on testattu muita edellä mainittuja farmakologisia aineita.
G& H miksi IBS: ään tarvitaan uusia hoitoja?
MC Uusi hoito on tarpeen erityisesti kivunlievityksen alalla, sillä nykyisin käytössä olevat lääkkeet kohdistavat kivun aistimekanismeihin aivoissa verrattuna ruoansulatuskanavassa syntyvään kipuun. Masennuslääkkeet ja keskushermostoon vaikuttavat analgeetit voivat vaikuttaa keskushermoston toimintaan ja johtaa muun muassa kognition muutoksiin, tietoisuuden tasoon ja uneliaisuuteen. Kivun modulaattorit tai analgeetit, jotka kohdistuvat pääasiassa, ellei yksinomaan, ruoansulatuskanavaan (ts.viskeraaliset analgeetit) eikä keskushermostoon, olisivat hyödyllisiä.
G& H mitä hoitoaineita IBS: ään on valmisteilla?
MC IBS: n hoitoon on nyt valmisteilla ainakin 4 terapeuttista lääkeainetta. Ensimmäinen on natriumin / vedynvaihtimen estäjä (tenapanor, Ardelyx), joka on tarkoitettu IBS-C: tä sairastaville potilaille; tenapanor toimii estämällä natriumin kertymistä paksusuolen limakalvoon muuttaakseen sisällön juoksevuutta suolistossa. Toinen valmisteilla oleva aine on neurokiniini-2-reseptoriantagonisti (ibodutantti, Menarini-ryhmä) ja käyttää viskeraalista analgeettista lähestymistapaa käytettäväksi potilailla, joilla on IBS-D. vaiheen 2b tutkimukset on saatu päätökseen tällä lääkkeellä. Kolmas aine, jota tutkitaan tällä hetkellä yhden keskuksen tutkimuksissa Euroopassa on histamiini H1-reseptorin antagonisti ebastiini, joka toimii sisäelinten analgeetti perustuu todiste-of-concept tutkimukset eläimillä ja ihmisillä. Yhdysvalloissa on muitakin ei-sojottavia antihistamiineja saatavilla käsikauppalääkkeinä. Jos tämä aine osoittaa menestystä, se on mahdollista vähentää kipua tunne syntyy ruoansulatuskanavassa aiheuttamatta keskeisiä sivuvaikutuksia, kuten sedaatio. Viimeinen aine on biomarkkeri-terapeuttinen yhdistelmä, joka sisältää seulontaverikokeen (esim. seerumin C4 tai seerumin FGF19) ja tarjoaa diagnostisen lähestymistavan sappihapporipulin tunnistamiseksi IBS-D: llä esittävien potilaiden keskuudessa. On nyt melko hyvä näyttö siitä, että 1 4 potilailla IBS-D on poikkeavuuksia sappihappojen aineenvaihduntaa tai imeytymistä, ja seulonta verikokeita voidaan käyttää tunnistamaan potilaita, joilla on poikkeavuus sappihappojen homeostaasin tai synteesin. Positiivinen diagnoosi yhdistettäisiin sitten sappihappoa sitovaan aineeseen (esim.kolestyramiini, kolestipoli, kolesevelaami ) tai farnesoidi-X-reseptorin agonistiin, kuten obeticholic acid (Ocaliva, Intercept), joka on tällä hetkellä hyväksytty primaarisen sappikolangiitin hoitoon. Tämä yhdistetty diagnostinen ja terapeuttinen lähestymistapa osoittaa optimaalisen hoidon yksittäiselle potilaalle, jolla on sappihapon imeytymishäiriö, sen sijaan, että empiirisesti hoidetaan kaikkia potilaita ja toivotaan parasta.
G& H mitä tutkimustulokset osoittavat näiden lääkkeiden turvallisuudesta ja haittavaikutuksista?
MC iskeemisen koliitin riski alosetronilla hoidetuilla potilailla on arviolta noin 1 potilaalla 800: sta. FDA: n perustaman seurantaohjelman, FDA: n haittavaikutusten raportointijärjestelmän, kautta näyttää siltä, että eluksadoliinilla hoidetuilla potilailla on riski sairastua haimatulehdukseen, vaikka esiintyvyys ei ole täysin selvä. Tämän seurauksena FDA antoi aiemmin tänä vuonna varoituksen, jossa todetaan, että tätä lääkitystä ei tule käyttää IBS-D-potilaiden hoitoon, joilla on sappirakko poistettu. On kuitenkin mahdollista, että lääkitys voi aiheuttaa haimatulehduksen jopa potilailla, joilla on edelleen sappirakko paikallaan; haimatulehdus onkin μ-opioidireseptoriagonistien tunnettu haittavaikutus, jonka aiheuttaa Oddin sulkijalihaksen spasmi. Yleisesti ottaen on tärkeää pitää mielessä, että IBS ei tyypillisesti johda ihmishenkien menetykseen tai merkittäviin haittavaikutuksiin tai sairastuvuuteen. Kliinisissä tutkimuksissa on joskus havaittu haittavaikutuksia vain yhdellä potilaalla 500: sta tai yhdellä potilaalla 1 000: sta. Siten, on olemassa selvä mahdollisuus, kun suoritetaan vaiheen 3 tutkimusohjelma 1500-2000 potilasta, että suhteellisen harvinainen haittavaikutus ei ehkä tunnisteta tutkimuksen aikana.
G& H miten nämä hoidot tehoavat toisiinsa?
MC tehokkuuden näkökulmasta käsitykseni mukaan äskettäin hyväksytyillä lääkkeillä näyttää olevan suhteellisen samanlainen teho, varsinkin kun niitä verrataan samojen kliinisten tutkimusten päätetapahtumien avulla. Esimerkiksi loperamidi on erittäin tehokas ripuliin, mutta sen ei ole osoitettu olevan tehokas IBS-D: n kipukomponenttiin.kuitenkin eluksadoliini, joka on tehokas ripulin hoidossa, ei ole osoittanut merkittävää vaikutusta pelkkään kipuun, vaikka sillä on vaikutusta kivun ja ripulin yhdistettyyn päätetapahtumaan lumelääkkeeseen verrattuna. Vaikka tämä teho yhdistettyyn päätetapahtumaan voi viitata suurempaan hyötyyn verrattuna loperamidiin, on tärkeää huomata, että loperamidilla tehdyissä vanhemmissa tutkimuksissa ei koskaan arvioitu yhdistettyä päätetapahtumaa, ja itse asiassa yksi tutkimus osoitti loperamidilla saavutetun hyödyn kivunlievityksessä. Niinpä pelkän ripulin hoitoon eluksadoliini ja loperamidi näyttävät olevan samanlaisia.
lääkkeiden suhteellista tehoa krooniseen idiopaattiseen ummetukseen (IBS-C: n sijaan) arvioitiin verkoston meta-analyysillä. Tämä viittasi siihen, että hyväksytyt lääkkeet lubiprokoni, linaklotidi, tegaserodi, bisakodyyli ja natriumpikosulfaatti sekä kokeelliset lääkkeet prukalopridi, velusetrag ja elobiksibaatti ovat yhtä tehokkaita ensisijaisissa päätetapahtumissa, jotka olivat vähintään 3 täydellistä spontaania suolen toimintaa viikossa ja vähintään 1 CSBM viikossa. IBS-C: n guanylaattisyklaasi-C-agonisteilla tai KLORIDIKANAVAAKTIVAATTOREILLA (eli plekanatidilla, linaklotidilla, lubiprotonella) on samanlainen teho ummetuksen lievittämiseen ja mahdollisesti lievempään kivunlievitykseen lubiprotonella. On kuitenkin tärkeää huomata, että näitä lääkkeitä ei ole head-to-head-vertailuja. Hoitovalinta määräytyykin usein sen mukaan, mitä potilas sietää ja mitä haittavaikutuksia kuhunkin lääkkeeseen liittyy. Jotkut tutkimukset ovat väittäneet, että linaklotidi aiheuttaa enemmän ripulia verrattuna plekanatidiin, mutta menetelmät tämän haitallisen vaikutuksen arvioimiseksi olivat erilaisia näiden 2-lääkkeiden tutkimuksissa, eikä tiukkaa vertailua voida tehdä. Lisäksi linaklotidin annosta voidaan titrata pienemmäksi, jos potilaalla esiintyy ripulia, koska on olemassa 3 hyväksyttyä annosta, joilla on suotuisa vaikutus ummetukseen. Useat potilaat, jotka saavat lubiprostonia, kokevat pahoinvointia, mikä voi olla tekijä määritettäessä, mitä lääkettä annetaan IBS-C: tä sairastaville potilaille.
G&H mitkä ovat mielestäsi jännittävimmät kohteet kehittyvässä hoitomaailmassa?
MC uskon, että suurin täyttämätön tarve on IBS: n kipukomponentti; siksi minua eniten kiinnostavat kohteet ovat neurokiniini-2-reseptoriantagonisti (ts.ibodutantti) ja histamiini H1-reseptoriantagonisti (ts. ebastiini), jotka näyttävät olevan spesifisempiä sisäelinten kipukohteille. Nämä kehittyvät alueet toivottavasti muuntuvat hyödyllisiksi vaihtoehdoiksi potilaille, joilla on kipua yhdessä IBS: n kanssa.
G& H mikä on sappihappojen rooli IBS-potilailla ja miten niitä verrataan biomarkkereiden käyttöön?
MC useista maista tehtyihin tutkimuksiin perustuva systemaattinen kirjallisuuskatsaus osoittaa, että keskimäärin 25—33 prosentilla IBS—D-potilaista on merkkejä joko lisääntyneestä sappihapposynteesistä tai sappihapon imeytymishäiriöstä. Aiemmin potilaat, jotka osoittivat heikon vasteen loperamidille ripulin hoidossa, annettiin kokeeksi sappihappojen sekvestranttia. Haasteena oli, että sappihappoja sitovat aineet ovat epäspesifisiä ja niillä on muita vaikutuksia, jotka eivät välttämättä liity sappihappojen sitomiseen; siksi oireenmukaista hyötyä saaneella potilaalla ei ollut varmuutta siitä, hoitaako lääke sappihappojen imeytymishäiriötä. Seulontaverikokeiden saatavuus sappihappojen imeytymishäiriön biomarkkereina (esim.paastoaamuseerumi C4 tai seerumi FGF19) voi olla merkittävä tekijä valittaessa potilaita sappihappoja sitovaan hoitoon. Mayo-klinikalla tehdyistä tutkimuksista on myös saatu näyttöä siitä, että on olemassa IBS-C: tä sairastavien potilaiden alaryhmä, jolla on sappihappojen puutos paksusuolessa. On ajateltavissa, että tulevaisuudessa kyseessä voisi olla potilasjoukko, jossa lääkärit voisivat täydentää sappihappoja normalisoidakseen paksusuolen toimintaa näiden luonnollisten laksatiivien avulla. Vaihtoehtona olisi kokeellinen lääkitys, joka estää ileal sappihapon kuljettajaa (esim.elobixibat).
G& H kuinka pian nämä lääkkeet ovat saatavilla kliiniseen käyttöön?
MC tällä hetkellä valmisteilla olevat lääkkeet ovat vähintään 2 tai 3 vuoden päässä saatavuudesta, koska vaiheen 3 tutkimukset on saatettava päätökseen. Laboratoriot tarjoavat kuitenkin nyt seerumin C4 ja muiden sappihappobiomarkkereiden mittauksia, ja muihin käyttöaiheisiin hyväksyttyjä sappihapposideaineita on saatavilla.
G& H mitkä ovat IBS-lääkkeiden kehitykseen vaikuttavat haasteet?
MC suurin haaste useiden viime vuosikymmenten aikana on ollut vaikeus kehittää proof-of-concept-malli viskeraaliselle kivulle ihmisillä, joka ennustaa, onko lääke tehokas vaiheen 2b ja vaiheen 3 kliinisissä tutkimuksissa. Alalla ei tällä hetkellä ole tehokasta, yksinkertaista mallia, jossa kliinikot voisivat testata uusia lääkekokonaisuuksia huolellisesti tehdyissä tutkimuksissa laboratoriossa nähdäkseen, vaikuttavatko lääkkeet viskeraaliseen kipuun. On todennäköistä, että tämä on ollut pelote viskeraalisten analgeettien tehokkuuden nopealle seulonnalle, ja siksi monia lääkkeitä on tullut ja tullut kehittelyyn. Esimerkiksi talnetant ja pexacerfont kohdistivat kipumekanismeja neurokiniini – ja kortikotropiinia vapauttavien hormonireseptoreiden kautta ja kävivät läpi suuret faasi 2b-tai faasi 3-kokeet ja lopulta osoittautuivat tehottomiksi.
G& H mitkä ovat tämän alan tutkimuksen painopisteet?
MC yksi tärkeimmistä painopistealueista on sisäelinten kivun lievittämisessä ja perifeerisesti aktiivisten analgeettien käytössä. Myös ihmisillä testattavan proof-of-concept-mallin kehittäminen olisi tapa edistää tätä alaa.
Tri Camilleri tekee teollisuuden tukemia tutkimuksia alosetronilla, tegaserodilla, talnetantilla, peksaserfontilla, elobiksibaatilla, prukalopridilla, velusetragilla, linaklotidilla ja lubiprostonella. Hänellä ei kuitenkaan ole henkilökohtaisia taloudellisia ristiriitoja.
suositeltu lukema
Camilleri M. uusia reseptorikohteita ärtyvän suolen oireyhtymän hoidossa. Aliment Pharmacol Ther. 2010;31(1):35-46.
Camilleri M, Boeckxstaens G. Dietary and farmakologic treatment of abdominal pain in IBS. Suolisto. 2017;66(5):966-974.
Camilleri M, Chang L. Ärtyvän suolen oireyhtymän terapeuttisen putken haasteet: päätepisteet ja sääntelyyn liittyvät esteet. Gastroenterologia. 2008;135(6):1877-1891.
Peleman C, Camilleri M, Busciglio I, Burton D, Donato L, Zinsmeister AR. Paksusuolen kauttakulku ja sappihapposynteesi tai erittyminen potilailla, joilla on ärtyvän suolen oireyhtymä-ripuli ilman sappihapon imeytymishäiriötä. Clin Gastroenterol Hepatol. 2017;15(5):720-727.e1.
Vijayvargiya P, Busciglio I, Burton D, Donato L, Lueke A, Camilleri M. Sappihappopuutos ärtyvän suolen oireyhtymää sairastavien potilaiden alaryhmässä, johon liittyy ummetusta seerumi-ja ulostenäytteiden biomarkkereiden perusteella . Clin Gastroenterol Hepatol. doi: 10.1016 / j.cgh.2017.06.039.
Vijayvargiya P, Camilleri M, Carlson P, et al. Seerumin C4-ja FGF19-mittausten suoritusarvot SAPPIHAPPORIPULIN diagnosoinnin poissulkemiseksi IBS-ripulissa-ripuli ja toiminnallinen ripuli. Aliment Pharmacol Ther. 2017;46(6):581-588.
Vijayvargiya P, Camilleri M, Shin a, Saenger A. menetelmät sappihappojen imeytymishäiriön diagnosoimiseksi kliinisessä käytännössä. Clin Gastroenterol Hepatol. 2013;11(10):1232-1239.