kystinen fibroosi (CF) on geneettinen autosomaalisesti resessiivinen sairaus, joka johtuu mutaatioista kystistä fibroosia transmembraania konduktanssisäätelyainetta (CFTR) koodaavassa geenissä . CFTR-geenin mutaatiot voivat heikentää CFTR-proteiinin toimintaa, mikä johtaa epänormaaliin kloridin ja bikarbonaatin kuljetukseen epiteelissä, mikä johtaa epänormaaleihin liman ominaisuuksiin ja moniorgaaniseen sairauteen, jota hallitsevat hengitys-ja suolistoperäiset poikkeavuudet . CFTR-proteiinin toiminnan taso on tärkeä sairauksien määrittäjä ihmisillä,ja CF-potilailla, joilla on kaksi tautia aiheuttavaa CFTR-mutaatiota, on yleensä hyvin alhainen funktionaalinen CFTR-proteiini. Yhden CFTR-mutaation kantajat (joita kutsutaan myös CF-kantajiksi) ilmentävät 50% CFTR-proteiinin toimintaa, jonka on katsottu riittävän terveenä pysymiseen . CF-kantajia on Yhdysvalloissa noin joka 35. Valkoihoinen, eli yli 10 miljoonaa yksilöä . CF-kantajille ilmoitetaan yleensä, että heillä on riski siirtää mutaatio lapsilleen ja/tai saada lapsi, jolla on CF; heille ilmoitetaan myös, että yksi CFTR-geenimutaatio ei aiheuta oireita . Yksittäisen CFTR-mutaation on jopa epäilty antavan selektiivisen edun, sillä CF-kantajat saattavat kestää eritysripulia paremmin kuin ei-kantajat, mikä johtaa mahdolliseen suojaan koleraa vastaan . Viimeksi mainitun havainnon on arveltu selittävän CF-kantajien suurta määrää Kaukasian populaatioissa .
useissa tutkimuksissa on raportoitu CF-kantajien lisääntyneestä määrästä bronkiektaasia, kroonista rinosinusiittia/nenän polypoosia tai idiopaattista kroonista haimatulehdusta sairastavien potilaiden kohorteissa, mikä kyseenalaistaa yksittäisen CFTR-mutaation mahdollisen roolin näiden sairauksien patofysiologiassa (tarkasteltu aiemmin ). Tässä European Respiratory Journal-lehden numerossa Çolak et al. komissio otti päinvastaisen lähestymistavan: se oletti, että CF-kantajilla voisi olla suurempi riski kuolla tai sairastua. Kirjoittajat genotyypin 108 035 satunnaisesti valittua valkoista tanskalaista henkilöä Kööpenhaminan Yleisväestötutkimuksesta Phe508del CFTR-mutaatiota (yleisin CFTR-mutaatio maailmanlaajuisesti) varten ja etsivät sairastuvuutta ja kuolleisuutta käyttäen kyselylomakkeita (kroonisen keuhkoputkentulehduksen osalta), spirometriaa ja lääketieteen hallinnollisia tietokantoja. Kirjoittajat löysivät 2858 (3%) yhden Phe508del CFTR-alleelin kantajia, mikä vastaa esiintyvyyttä 1 38 tutkittavasta. Phe508del CFTR-alleelin kantajilla ja muilla kuin kantajilla oli vastaava kokonaiselinaika. Phe508del CFTR-alleelin kantajilla oli kuitenkin lisääntynyt kroonisen keuhkoputkentulehduksen (multivariable adjusted odds ratio 1, 31), bronkiektaasin (multivariable adjusted Risk ratio 1, 88) ja keuhkosyövän (multivariable adjusted Risk ratio 1, 52) riski. Kirjoittajat havaitsivat myös, että Ph508del CFTR-alleelin kantajilla oli ei-merkittäviä suuntauksia, jotka liittyivät suurempaan riskiin kroonisessa rinosinusiitissa, spontaanissa ilmarinnassa ja miesten hedelmättömyydessä (joita kaikkia esiintyy CF-potilailla). Heillä ei kuitenkaan todettu olevan yhteyttä hengitysvajaukseen, akuuttiin tai krooniseen haimatulehdukseen, maksakirroosiin, maha-tai kolorektaalisyöpään.
Çolakin ym. on joitakin rajoituksia: kirjoittajat rajoittivat analyysin yleisin CFTR mutaatio (Phe508del), oletettavasti jotta vähentää kustannuksia tutkimuksen. Vaikka on epätodennäköistä, että merkittävällä määrällä CF-kantajia olisi ollut toinen tautia aiheuttava CFTR-mutaatio (koska useimmilla CF-potilailla todetaan ja seurataan Tanskassa), näyttää mahdolliselta, että joillakin henkilöillä, joilla ei ole Phe508del CFTR-mutaatiota, oli toinen ei-Phe508del CFTR-mutaatio. Koska nämä henkilöt olisi luokiteltu Ei-kantajaryhmään, valinta rajata analyysi koskemaan Phe508del-mutaation kantajia on saattanut vähentää yhden CFTR-mutaation kantajien lisääntynyttä sairastumisriskiä. Myös tässä laajassa kohorttitutkimuksessa assosiaatioiden tilastolliseen merkitsevyyteen saattoi vaikuttaa kohortin potilasmäärä, erityisesti harvinaisten sairauksien (esim.kroonisen haimatulehduksen) osalta. Väärän luokittelun riski, joka johtuu tutkimuksen rajaamisesta Phe508del-mutaatioon, ja otoskoko ovat saattaneet selittää joitakin yllättäviä tuloksia, kuten ei-merkitsevää yhteyttä krooniseen haimatulehdukseen ja kolorektaalisyöpään. Havainto siitä, että keuhkosyöpä lisääntyy Phe508del-mutaation kantajalla, on myös yllättävä, sillä suolistosyövän, mutta ei keuhkosyöpäriskin, on todettu lisääntyneen CF-potilailla . CF-väestö on kuitenkin vielä suhteellisen nuorta ja altistuu yleensä vain vähän tupakansavulle, kun taas tässä tutkimuksessa potilaat olivat vanhempia ja altistuivat tupakansavulle voimakkaasti. Tämä korostaa sitä, miten tärkeää on hallita riskitekijöitä, kuten tupakansavua, KEUHKOVERITULPPIA sairastavilla potilailla, varsinkin kun monissa maissa on ennustettu CF-väestön ikääntymistä .
Çolak et al. tarjota mielenkiintoinen täydennys äskettäin julkaistu tutkimus Miller et al. , who tunnisti 19 802 CF-lentoliikenteen harjoittajaa Yhdysvaltain hallinnollisen tietokannan avulla ja yhdisti jokaisen lentoliikenteen harjoittajan viiteen valvontaan. Kirjoittajat raportoivat merkittävästi suurentuneesta riskistä 57 sairauteen, jotka liittyvät CF: ään, mukaan lukien krooninen keuhkoputkentulehdus ja bronkiektaasi, miesten hedelmättömyys ja haimatulehdus . Vaikka näiden tutkimusten välillä on menetelmällisiä eroja, mikä voi selittää joitakin eroja tuloksissa (esimerkiksi lisääntynyt haimatulehduksen riski oli merkittävä Miller et al: n tutkimuksessa. mutta ei tässä Çolakin ym. tekemässä tutkimuksessa. ), molemmat tutkimukset kyseenalaistavat opinkappaleen, jonka mukaan CF-kantajat ovat oireettomia. Kummassakin tutkimuksessa raportoitiin useiden sairauksien suhteellisen riskin lisääntyneen CF-kantajilla verrattuna muihin kuin kantajiin. On tärkeää, että absoluuttinen tautiriski pysyi pienenä molemmissa tutkimuksissa , mikä viittaa siihen, että useimmat CF-kantajat todellakin pysyvät oireettomina . Esimerkiksi Çolak et al: n tutkimuksessa vain 322/2858 (11,2%) Phe508del-mutaation kantajia sairastui krooniseen keuhkoputkentulehdukseen. . Jopa silloin, kun tarkastellaan useiden sairauksien riskiä, kuten Millerin ym. tutkimuksessa. vain vähemmistö CF-taudinkantajista sairastui ainakin yhteen näistä taudeista .
Çolakin ym. ja Miller ym. esitettävä epidemiologista näyttöä useiden sairauksien (jotka liittyvät useimmiten hengitys -, maha-ja suolisto-ja haimajärjestelmiin) lisääntyneestä riskistä CF-kantajilla. On mielenkiintoista, että useat tutkimukset antavat näille havainnoille biologisen uskottavuuden yhdistämällä CF-kantajat tiettyihin biologisiin poikkeavuuksiin. Epiteelikloridin kuljetus vaikutti epänormaalilta CF-kantajilla, mikä näkyy normaalia suurempana hikikloridipitoisuutena ja epänormaaleina nenän potentiaalierojen mittauksina CF-kantajilla, joilla oli bronkiektaasi verrattuna potilaisiin, joilla oli bronkiektaasi mutta ei CFTR-mutaatiota . Vastasyntyneiden seulontaohjelmista saadut tiedot ovat raportoineet CF-kantajien veren immunoreaktiivisten trypsinogeenien pitoisuuksista normaaleihin verrattuna, mikä viittaa haiman poikkeavuuksiin. Moriceau ym. havaittiin, että sekä lapset CF ja heidän vanhempansa, jotka ovat velvollisia heterotsygootteja CFTR mutaatioita, osoitti viivästynyt neutrofiilien apoptoosi verrattuna terveillä verrokeilla. Viimeaikaiset todisteet viittaavat edelleen siihen, että CFTR toimintahäiriö voidaan myös hankkia: altistuminen tupakointi voi aiheuttaa CFTR toimintahäiriö hengitysteiden epiteelin ja systeemisesti ; myös virusinfektio, bakteerituotteet ja neutrofiilien proteaasit voivat johtaa CFTR-toiminnan puuttumiseen. CFTR-geenin epigeneettinen CPG-saaren hypermetylaatio sammuttaa sen transkriptioekspression . Näin ollen vaikuttaa mahdolliselta, että CFTR-kantajat ovat vähentäneet CFTR-proteiinin toimintaa syntyessään ja että ympäristöaltistus/epigeneettinen säätely voi johtaa CFTR-proteiinin toiminnan vähenemiseen entisestään, mikä johtaa tiettyihin potilaisiin sairastumiseen. On myös mahdollista, että useat geenivirheet voivat edistää CF-kantajien sairastumista. On esimerkiksi esitetty, että mutaatioiden yhdistelmä epiteelin natriumkanava-geenissä (enAC) ja CFTR-geenissä altistaa bronkiektaasille epänormaalilla epiteelin ionikuljetuksella . Tämä kuviossa 1 esitetty hypoteesi selittäisi, miksi vain osa CF-kantajista sairastuu, kun taas useimmat CF-kantajat pysyvät oireettomina.