En effectuant un dépistage génétique de routine sur 66 patients atteints d’une forme héréditaire de pied bot, Christina Gurnett, MD, PhD, généticienne pédiatrique de l’Université de Washington et neurologue à l’Hôpital pour enfants St. Louis, et ses collègues ont découvert des anomalies dans une région du chromosome 17 chez quatre patients. Trois des patients présentaient de petites duplications récurrentes d’ADN, et un avait une petite délétion récurrente d’ADN sur le chromosome 17.
« Ce que nous apprenons sur les malformations congénitales, c’est que pour certains gènes impliqués dans le développement fœtal très précoce, si vous en avez trop ou trop peu, vous pouvez développer la même condition », explique Gurnett. « Cela semble être le cas pour le pied bot. »
Les résultats seront publiés dans le numéro du 9 juillet de l’American Journal of Human Genetics.
Les chercheurs ont effectué un test couramment utilisé pour évaluer les troubles neurodéveloppementaux chez les enfants tels que l’autisme, appelé microarray chromosomique. Gurnett, professeur adjoint de neurologie, de pédiatrie et de chirurgie orthopédique, a déclaré que c’était la première fois que des chercheurs utilisaient ce type de test spécifiquement pour le pied bot isolé.
« Étant donné que peu de gènes ont déjà été impliqués dans le pied bot, cette découverte représente la cause la plus fréquente de pied bot isolé trouvée à ce jour », explique Gurnett. « Cette technologie peut être utilisée immédiatement pour des tests génétiques. »
Près d’un bébé sur 1 000 naît avec un pied bot et un quart d’entre eux ont des antécédents familiaux de malformation congénitale, ce qui entraîne un alignement incorrect des os et des articulations du pied. La maladie survient chez les garçons deux fois plus souvent que chez les filles. Si elles ne sont pas traitées, les personnes touchées marchent à l’extérieur de leurs pieds, ce qui peut entraîner des douleurs et des incapacités à long terme. Le traitement standard pour les formes plus douces de pied bot implique une manipulation et une coulée douces des pieds sur plusieurs semaines, puis le port d’une attelle pendant plusieurs années. Le traitement des formes plus sévères nécessite une intervention chirurgicale.
Initialement, Gurnett et son équipe de recherche, dont Matthew B. Dobbs, MD, professeur agrégé de chirurgie orthopédique à l’École de médecine, ont analysé l’ADN de 40 patients atteints de pied bot héréditaire. Deux ont montré des duplications d’ADN presque identiques sur le chromosome 17 dans une région précédemment liée à des anomalies des membres, des retards de développement et des malformations cardiaques. Cette duplication d’ADN n’a pas été trouvée dans l’ADN de 700 sujets témoins sans pied bot.
Ils ont ensuite examiné 26 patients supplémentaires et ont trouvé un autre patient pied bot avec une duplication dans le chromosome 17 et un autre avec une délétion, ce qui a conduit à quatre patients sur 66 dépistés avec des défauts sur le chromosome 17.
Pour déterminer que les duplications chromosomiques étaient héréditaires, l’équipe a effectué les mêmes tests sur 10 membres de la famille des trois patients présentant les duplications. Tous les membres de la famille qui avaient le pied bot et la duplication étaient des hommes. Une femme membre de la famille avec la duplication avait une dysplasie de la hanche, mais pas un pied bot.
Selon Dobbs, les résultats pourraient inciter les chirurgiens orthopédistes à envisager ce test de dépistage génétique facilement disponible pour les enfants qui ont hérité d’un pied bot et qui peuvent présenter un risque d’anomalies de la hanche.
« Nos résultats sont significatifs en ce sens qu’ils étaient présents dans 6% des cas familiaux de pied bot testés et étaient associés à des pieds bots rigides et sujets à un traitement difficile », explique Dobbs. « Des anomalies de la hanche, y compris une dysplasie de la hanche, ont également été observées chez certains patients. Ces résultats génétiques peuvent permettre aux chirurgiens orthopédistes de mieux prédire la réponse au traitement du pied bot et d’identifier un groupe de patients du pied bot qui pourraient également nécessiter un dépistage minutieux de la hanche. »
Dans une étude de 2008, Gurnett et Dobbs ont découvert qu’une mutation de PITX1, un gène essentiel au développement précoce des membres inférieurs, était liée au pied bot chez l’homme. C’était le premier gène impliqué comme cause de la malformation congénitale, et Gurnett a dit qu’il semble être lié aux anomalies qu’ils ont maintenant trouvées sur le chromosome 17.
» Il y a deux gènes connus pour être impliqués dans le développement des membres qui sont situés dans la région du chromosome 17 « , explique Gurnett. « Le gène PITX1 allume l’un de ces gènes, TBX4. Les deux gènes jouent un rôle dans le développement de la jambe, mais ne sont pas impliqués dans le développement du bras, ce qui explique pourquoi le pied bot n’affecte que la jambe. Nous commençons à comprendre la voie génétique par laquelle le pied bot se développe, et nous pensons qu’il s’agit d’une anomalie du développement très précoce des membres, probablement au premier trimestre de la grossesse. »
Alors que TBX4 est le candidat le plus probable dans la région du chromosome 17 liée au pied bot, Gurnett a déclaré que davantage de recherches et de données étaient nécessaires.
« Nous sommes peut-être en train de toucher la pointe de l’iceberg », dit-elle. « Maintenant que nous avons identifié une anomalie génétique particulière que ces patients ont en commun, nous examinons les rayons X des pieds et d’autres os pour obtenir plus d’indices sur ce qui se passe chez ces patients et chez d’autres patients. »
Ils examinent maintenant l’ADN de 1 000 patients atteints de pied bot pour rechercher des duplications ou des délétions d’ADN supplémentaires sur le chromosome 17.
Le financement de cette recherche a été fourni par l’Hôpital Shriners pour enfants, le Children’s Discovery Institute, la Fondation de l’Hôpital pour enfants St. Louis, les National Institutes of Health, le prix de recherche Starter Scholar de March of Dimes Basil O’Connor, la Fondation pour la Recherche et l’éducation orthopédiques et la Pediatric Orthopaedic Society of North America.