De nombreux traitements de la sécheresse oculaire n’ont pas réussi à dépasser le simple palliatif. Cependant, une nouvelle génération d’agents plus durables et plus efficaces est en train d’émerger pour aider. Deux de ces nouveaux traitements, Restasis (Allergan) et Systane (Alcon) feront leurs débuts ce printemps. Voici un aperçu d’eux.
La restase Arrive
La sécheresse oculaire est fréquente, en particulier chez les personnes âgées, où on estime qu’elle affecte 4,3 millions d’Américains âgés de 65 ans et plus.1 Cependant, tout le monde a connu ses symptômes.
Auparavant, la stratégie de traitement prédominante pour la sécheresse oculaire était axée sur le remplacement des larmes et reposait sur des notions simplistes des causes de la sécheresse oculaire. Au cours des dernières décennies, les chercheurs ont étudié les mécanismes de la sécheresse oculaire. À la suite de cette recherche, ils ont cherché des remèdes à la maladie basés sur de nouvelles connaissances de ses mécanismes.
Cette recherche a porté ses fruits lorsqu’Allergan a reçu l’approbation de la Food and Drug Administration des États-Unis pour la Restasis (émulsion ophtalmique de cyclosporine, 0,05%) en décembre 2002. Cette émulsion de Cyclosporine A (CsA) est le premier traitement dans ce qui pourrait être un arsenal croissant de thérapies sur ordonnance pour la sécheresse oculaire. Il est indiqué pour augmenter la production de larmes chez les patients dont la production est présumée supprimée en raison d’une inflammation oculaire associée à la kératoconjonctivite sicca.2 Dans ses essais, les chercheurs n’ont pas trouvé de production de larmes chez des patients prenant des anti-inflammatoires topiques ou présentant des bouchons ponctuels.2
La restase est stérile et sans conservateur.2 Le schéma posologique est b.i.d. et il peut être utilisé en même temps que des larmes artificielles.2 Ses ingrédients actifs comprennent la cyclosporine à 0,05%. Ses ingrédients inactifs sont la glycérine, l’huile de ricin, le polysorbate 80, le carbomère 1342, l’eau purifiée et l’hydroxyde de sodium.2 L’effet indésirable le plus fréquemment rapporté avec la restase est la brûlure oculaire (17 %).2
L’indication de la restase est basée sur quatre études multicentriques de 1 200 patients atteints de kératoconjonctivite sicca modérée à sévère. La restase a montré une augmentation statistiquement significative sur le véhicule du mouillage de la bande de Schirmer de 10 mm.2 Cette augmentation a été observée à six mois chez une population qui souffrait vraisemblablement d’une production de larmes supprimée en raison d’une inflammation.2 Les augmentations du mouillage de la bandelette de Schirmer ont été observées chez 15% des patients traités par Restasis contre seulement 5% des sujets traités par véhicule.2
La restase a été développée pour traiter la cascade inflammatoire de la sécheresse oculaire. Le fonctionnement exact de cette inflammation est toujours en cours d’examen, mais les chercheurs pensent qu’elle implique l’activation de la réponse immunitaire, la libération de médiateurs inflammatoires et l’apoptose. Sans contrôle, la cascade peut détruire les glandes lacrymales.3
Dans cette cascade, la surface de l’œil est irritée. Lorsque le réflexe lacrymal est insuffisant pour minimiser l’irritation, la stimulation nerveuse déclenche un mécanisme de régulation et de réparation.3 Les lymphocytes T résidant à l’intérieur de la surface oculaire et de ses structures contributives, telles que la glande lacrymale, s’activent et libèrent des cytokines qui peuvent endommager les tissus de l’hôte. Cela affecte la qualité et la quantité de larmes et peut affecter les connexions neuronales qui conduisent à la déchirure réflexe.3,4 Ces effets causent plus de dommages, entraînant l’activation de plus de lymphocytes T, générant une réponse inflammatoire qui peut tuer les glandes lacrymales et l’épithélium conjonctival.4
Le mécanisme exact d’action de la restase est inconnu, bien qu’on pense qu’il s’agit d’un immunomodulateur partiel. L’agent limite éventuellement l’activation des lymphocytes T en inhibant l’expression de HLA-DR et d’autres signaux qui activent les lymphocytes T.5 En affectant l’activation des lymphocytes T, la restase peut moduler l’inflammation.5
On pense également que le Restasis est un anti-inflammatoire, en empêchant les lymphocytes T de libérer des cytokines.6 L’inhibition de la libération de cytokines laisse intacts les tissus des glandes lacrymales et de la surface oculaire et empêche le déclenchement ultérieur des lymphocytes T par les cytokines.7,8 En affectant la cascade inflammatoire, la surface oculaire et la glande lacrymale se rétablissent toutes deux, favorisant une production normale de larmes.
• Questions restantes. L’approbation du Restasis en tant que premier médicament sur ordonnance pour le traitement de l’inflammation sous-jacente associée à la sécheresse oculaire chronique est une première étape importante dans le développement de thérapies contre la sécheresse oculaire, bien que ce ne soit pas la fin de la ligne. Une fois que le restasis devient disponible pour les médecins, certaines questions doivent être abordées. Par exemple, comment le clinicien identifie-t-il qui bénéficierait le mieux de la thérapie? La réponse n’est pas claire. Au cours de l’essai clinique de phase III, la population sujet a été diagnostiquée comme présentant une maladie oculaire sèche modérée à sévère sur la base de questionnaires, du mouillage des bandelettes de Schirmer et de la coloration de la surface cornéenne.8 Ce sont des outils de diagnostic couramment utilisés dans la pratique clinique. Cependant, seulement 15% des sujets sélectionnés selon ces critères diagnostiques et ayant reçu la formulation de Restasis présentaient l’augmentation pertinente de l’énurésie de Schirmer.
Les cliniciens devraient envisager des tests diagnostiques supplémentaires, et peut-être plus sensibles, car nous savons que le test de Schirmer peut manquer de sensibilité. En fait, Michael Lemp, MD, de l’Université George Washington a suggéré de prendre plusieurs Schirmers chez un patient pour avoir une idée plus claire de la production de larmes au fil du temps. Et Claes Dohlman, ancien chef de l’ophtalmologie à l’infirmerie des yeux et des oreilles du Massachusetts, a suggéré d’ignorer complètement la lecture. Comme on pense que la restase agit comme un anti-inflammatoire, il est peut-être nécessaire de tester la présence de certains des marqueurs inflammatoires liés à la sécheresse oculaire les plus prononcés comme l’IL-6. Selon la FDA, la pertinence clinique de tels tests reste à voir.
Une autre incitation pour nous à utiliser de meilleures techniques pour identifier la meilleure population de patients à recevoir un traitement est que la restase prend six mois pour améliorer le mouillage des bandelettes de Schirmer.
Il est également important de considérer que 17% des patients ont présenté une brûlure oculaire, alors que seulement 15% ont eu un effet de traitement. Avant de commencer un traitement d’au moins six mois, le clinicien doit déterminer s’il s’agit de la meilleure stratégie de traitement pour risquer d’ajouter de l’inconfort à une sécheresse oculaire déjà modérée ou sévère sans garantir une probabilité supérieure à 15% d’effet. Face aux défis diagnostiques, le clinicien devrait recommander au patient d’utiliser des larmes artificielles avec Restase pendant les six premiers mois.
Systane
Le Systane, une nouvelle solution aqueuse stérile de déchirure conservée avec du Polyquad, un conservateur que beaucoup pensent plus sûr pour l’épithélium cornéen que le chlorure de benzylkonium (BAK), se prépare également à faire ses débuts ce printemps.9 Polyquad préserve une formulation qui comprend des démultiplicateurs monographiques, du potassium, du calcium, du magnésium, du sodium et de l’hydroxypropylguar à 0,18% (HP-guar). Comme il s’agit d’ingrédients de la monographie, ou d’ingrédients que le gouvernement autorise à mélanger en quantité quelconque pour créer un nouvel agent, Systane n’a pas nécessité d’essai de la FDA pour approbation. Le traitement de la sécheresse oculaire Systane favorise un épithélium cornéen sain en prolongeant le temps de séjour du film lacrymal, en maintenant un bouclier oculaire protecteur.
Plutôt que de remplacer les larmes, Systane s’intègre au film lacrymal en utilisant HP-guar comme agent gélifiant. polysaccharide hydrosoluble même en faibles concentrations, le galactomannane naturel de guar provoque une viscosité accrue lorsqu’il est dissous dans des solutions. Le HP-guar est dérivé du galactomannane naturel de guar traité à l’oxyde de propylène.10 Le dérivé HP-guar conserve bon nombre des propriétés essentielles du guar naturel, mais il est plus soluble.10
Les propriétés de HP-guar sont ce qui place Systane dans la nouvelle génération de traitements. Lorsqu’il est administré par voie topique à l’œil, HP-guar se lie à la surface hydrophobe. Il se lie également au borate dans la formulation de Systane, de sorte que lorsque le Systane interagit avec le pH de la surface oculaire, qui est d’environ 7,4, 11, un réseau à consistance gélatineuse molle se forme. La viscosité accrue du réseau gélatineux améliore la lubrification, inhibant la destruction mécanique de la surface oculaire. De plus, la réticulation du HP-guar et du borate adhère préférentiellement aux cellules épithéliales perturbées, de sorte que le temps de séjour du réseau gélatineux très visqueux est amélioré. Ces propriétés favorisent la guérison cornéenne et conjonctivale.
Dans un essai environnemental comparatif mené par Alcon contre un substitut lacrymal de premier plan, Systane a réduit les signes et symptômes de la sécheresse oculaire. Dans l’essai de 87 patients, il a démontré un très bon profil de sécurité et a été bien toléré. Un traitement de six semaines par Systane a réduit la coloration conjonctivale et des tendances ont été observées vers la réduction de la coloration cornéenne. Systane a également démontré une réduction statistiquement significative de la sécheresse matinale, de la sécheresse de fin de journée et de la sensation de corps étranger.
Restasis et Systane se complètent. Alors que la restase peut prendre six mois pour montrer son efficacité et s’accompagne parfois de brûlures, Systane est bien adapté au confort et demeure suffisamment longtemps pour prévenir les irritations car la Restase inhibe l’inflammation. Ce traitement à deux volets protège également contre la possibilité que la restase ne soit pas efficace chez les patients individuels souffrant de sécheresse oculaire. Les cliniciens évalueront finalement ces produits chez leurs patients, ce qui établira les rôles des agents.
Dr. Abelson, professeur clinique agrégé d’ophtalmologie à la Harvard Medical School et chercheur clinique principal à l’Institut de recherche oculaire Schepens, consulte des produits pharmaceutiques ophtalmiques. M. Casavant est chercheur clinique au département de la sécheresse oculaire chez Ophthalmic Research Associates à North Andover.
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Les effets secondaires de la perte d’un brevet de médicament
Mark B. Abelson MD, FRCS (C)
L’expiration du brevet d’un médicament a de nombreuses implications. Bien que certains de ces effets puissent être bénéfiques à court terme, il pourrait y en avoir d’autres qui sont mauvais à long terme. Un exemple de la façon dont ces effets peuvent se manifester est l’expérience récente de Schering-Plough et de son médicament antiallergique Claritin de 3 milliards de dollars par an, qui a perdu son brevet en 2002.
Après que Schering s’est vu refuser l’extension du brevet de Claritin, il a été autorisé à vendre le médicament en vente libre. Alors que la société s’efforce de maintenir la rentabilité du médicament, l’atmosphère dans les produits pharmaceutiques est celle de la concurrence intense des antihistaminiques génériques, des attitudes plus conservatrices du Congrès sur le développement de médicaments et des tactiques d’économie d’argent des soins gérés.
À court terme, les consommateurs bénéficient de la disponibilité en vente libre d’un médicament. Cependant, à l’avenir, le retrait d’un brevet diminue le nombre de R & D de dollars disponibles pour que le fabricant d’un médicament puisse réinvestir dans le développement de nouveaux médicaments. Et, à mesure que ces dollars diminuent, une entreprise pharmaceutique a besoin de plus de temps pour développer des médicaments. Le ralentissement du processus de développement de nouveaux médicaments pourrait en fin de compte nuire aux consommateurs.
• Réponse des soins gérés. Un effet intéressant du statut OTC de Claritin est la décision de certains groupes de soins gérés de refuser l’utilisation de tous les autres antihistaminiques systémiques développés après Claritin, et peut même avoir des avantages qui le dépassent. Malgré le fait que ces médicaments appartiennent à la même classe que Claritin, ils peuvent même ne pas figurer sur la liste des soins gérés. Et s’ils figurent sur un formulaire, les souscripteurs d’un régime sont parfois confrontés à des co-paiements pouvant atteindre 50 $ pour eux. De toute évidence, il s’agit d’un cas de soins gérés tentant de resserrer les cordons de sa bourse en laissant tomber les agents. Non seulement les agents systémiques ne agissent pas sur l’allergie oculaire, mais ils produisent tous un dessèchement oculaire avec une diminution de 50% du débit et du volume des larmes.1,2 La réduction du film lacrymal se traduit par une perte de protection barrière, un effet diluant et un lavage inadéquat de l’œil. Le film lacrymal est donc critique non seulement chez les patients souffrant de sécheresse oculaire, mais également chez les patients allergiques.
Le traitement optimal pour traiter la composante oculaire de l’allergie chez les patients atteints de rhinoconjonctivite est une goutte topique. La recherche montre que les symptômes nasaux peuvent également être réduits en traitant localement l’œil.3,4 Les collyres et les sprays nasaux stéroïdiens, utilisés en combinaison, sont supérieurs contre la rhinite allergique par rapport aux allergènes systémiques utilisés en combinaison avec un spray.5 De plus, les gouttes seules sont supérieures aux agents systémiques pour l’allergie oculaire.6-8 Ce n’est qu’avec une goutte que vous obtenez les concentrations les plus élevées de médicament et la pharmacocinétique appropriée pour fournir le maximum d’effets antihistaminiques et stabilisants des mastocytes.
Les questions d’ordre législatif ou économique devraient être remplacées par la question de la sélection appropriée des agents pour les patients en fonction de leur efficacité. Pour ces études seules et au total, le traitement topique de l’allergie oculaire est préférable. Il sera intéressant de voir comment l’histoire se déroule alors que la puissance des formulaires de soins gérés se dirige de front vers la réalité clinique.
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3. Abelson MB, Turner FD, Amin D. Patanol est efficace dans le traitement des signes et symptômes de la conjonctivite allergique et de la rhinoconjonctivite allergique. Investir Ophthalmol Vis Sci. 2000; 41(S): 4922.
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5. Lanier BQ, Abelson MB, Berger WE, Granet DB, D’Arienzo PA, Spangler DL, Kagi MK. Comparaison de l’efficacité du propionate de fluticasone et de l’olopatadine combinés par rapport au propionate de fluticasone et à la fexofénadine combinés pour le traitement de la rhinoconjonctivite allergique induite par le défi allergène conjonctival. Clinical Therapeutics 2002; 24:7:1161-74.
6. Abelson MB, Welch DL. Une évaluation de l’apparition et de la durée d’action de Patanol (solution ophtalmique de chlorhydrate d’olopatadine à 0,1%) par rapport aux comprimés de Claritin (loratadine 10 mg) dans la conjonctivite allergique aiguë dans le modèle de défi des allergènes conjonctivaux. Acta Ophthalmol Scand 2000:78:60-63.
7. Abelson MB, Kaplan AP. Une comparaison randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo de la solution ophtalmique d’émédastine à 0,05% avec la loratadine à 10 mg et leur combinaison dans le modèle de défi des allergènes conjonctivaux humains. Clinical Therapeutics 2002; 24 (3): 445-56.
8. Crampton HJ. Une évaluation de l’efficacité de la solution ophtalmique de fumarate de kétotifène à 0,025% par rapport à la solution ophtalmique de fumarate de kétotifène à 5 mg par rapport à la solution ophtalmique de fumarate de kétotifène à 0,025% utilisée avec de la desloratadine à 5 mg pour inhiber les signes et symptômes de la rhinoconjonctivite allergique saisonnière dans le modèle de défi allergène.