La basse pression du pouls est indépendamment liée à l’augmentation des peptides natriurétiques et à l’augmentation de la mortalité dans l’insuffisance cardiaque chronique avancée

Résumé

Objectifs Une augmentation de la pression du pouls (PP) a toujours prédit une augmentation de la morbidité et de la mortalité cardiovasculaires chez les patients à risque cardiovasculaire et une insuffisance cardiaque chronique légère (CHF). En revanche, une diminution de la PP était liée à une mortalité accrue chez les patients présentant une insuffisance cardiaque décompensée aiguë. Cependant, la valeur prédictive de la PP chez les patients atteints d’ICC avancée n’est pas connue.

Méthodes et résultats PP a été analysé pour son effet sur la mortalité, en l’ajustant pour d’autres modificateurs du risque, en utilisant une analyse de régression des risques proportionnels de Cox des données recueillies auprès de 1901 patients atteints d’ICC de classe III ou IV de la New York Heart Association (âge moyen 65 ans et fraction d’éjection moyenne 0,26). Les peptides natriurétiques ont été mesurés dans un sous-groupe. L’analyse de régression multivariable de Cox a démontré que la PP inférieure était associée à une mortalité accrue, indépendamment de la pression artérielle moyenne (MAP) et d’autres marqueurs pronostiques bien connus. Chez les patients avec une PP inférieure à la valeur médiane de 45 mmHg, la PP était un prédicteur de mortalité plus fort que la MAP (HR pour PP 0,80 pour 10 mmHg; 0,64–0,99). Chez les patients ayant une PP supérieure à la valeur médiane de 45 mmHg, la MAP était un prédicteur de mortalité plus fort que la PP (HR pour la MAP de 0,83 par augmentation de 10 mmHg; 0,72–0,95). De plus, la PP inférieure était indépendamment liée à l’augmentation du peptide natriurétique auriculaire (ANP) et du peptide natriurétique de type B (BNP).

Conclusion Chez les patients présentant une ICC avancée, une PP faible est un prédicteur indépendant de la mortalité. De plus, le faible PP était lié à l’augmentation des niveaux d’ANP et de BNP.

Introduction

Une pression pulsée élevée (PP) prédit systématiquement un risque cardiovasculaire accru dans diverses populations. Dans les populations normales et hypertendues, une PP accrue est un facteur de risque de maladie coronarienne, d’insuffisance cardiaque chronique (ICC) et de mortalité cardiovasculaire.1-7 Chez les patients ayant subi une revascularisation percutanée ou chirurgicale, un PP élevé prédit la mortalité totale.8 De même, chez les patients présentant un dysfonctionnement systolique ventriculaire gauche (LVSD) après un infarctus du myocarde, une PP accrue prédit une mortalité totale et cardiovasculaire et un ré-infarctus.9 Une PP élevée chez ces patients est causée par une diminution de l’élasticité aortique probablement due à une athérosclérose avancée et est donc liée à un résultat indésirable.

La valeur pronostique de la PP chez les patients atteints d’ICC est moins claire. Dans la première étude à examiner la relation entre PP et résultat, les chercheurs du SOLVD ont constaté qu’un PP élevé prédisait un résultat défavorable.10 Cependant, une proportion significative de patients dans les essais SOLVD n’avaient pas d’ICC, mais une LVSD asymptomatique. Environ un tiers des patients présentaient une CHF de classe II ou III de la New York Heart Association (NYHA). En revanche, chez les patients hospitalisés pour insuffisance cardiaque décompensée aiguë, une PP faible semblait être un prédicteur indépendant de la mortalité.11 Chez ces patients, une PP faible traduit probablement une diminution de la fonction cardiaque et est donc liée à une mortalité accrue. L’objectif de la présente étude est d’examiner la valeur prédictive de la PP sur la mortalité chez les patients présentant une CHF stable mais avancée (classe NYHA III ou IV).

Méthodes

Patients

Tous les patients de la présente étude avaient fait partie de l’étude prospective Randomisée de l’Ibopamine sur la mortalité et l’efficacité (étude PRIME)-II.12 La pression artérielle a été mesurée lors de la visite de randomisation, selon la pratique habituelle des centres participants.

Des détails sur les critères d’inclusion et d’exclusion ont déjà été publiés.12 En bref, 1906 patients présentant une ICC avancée (classe NYHA III–IV) ont été randomisés en ibopamine, un agoniste de la dopamine par voie orale ou un placebo. Le critère d’évaluation principal de l’étude était la mortalité toutes causes confondues. Les patients étaient âgés de 18 à 80 ans et avaient déjà reçu un traitement médical optique avec des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’argiotensine (ECA) (s’ils sont tolérés), des diurétiques et, si cela est indiqué, de la digoxine et des vasodilatateurs. La preuve d’un dysfonctionnement ventriculaire gauche devait être démontrée par une ou plusieurs des techniques suivantes: (i) fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 35% (mesurée par radionucléide ou ventriculographie de contraste ou par échocardiographie), (ii) diamètre diastolique end-interne ventriculaire gauche > 60 mm ou un raccourcissement fractionné < 20% par échocardiographie, ou (iii) rapport cardiothoracique (CT) sur radiographie thoracique > 0,50. Tous les patients ont donné un consentement éclairé écrit avant l’inclusion dans l’étude.

Mesure des neurohormones plasmatiques

Dans l’étude PRIME-II, 427 patients ont été recrutés aux Pays-Bas. Parmi ces 427 patients, 372 patients ont accepté de participer à une sous-étude neurohormonale prédéfinie. Le sang a été prélevé sur une canule intraveineuse après que les patients se soient reposés en décubitus dorsal pendant > 30 min. Les échantillons ont été versés dans des tubes réfrigérés de 10 mL contenant de l’EDTA (19 mg) et de l’aprotinine (1000 kIU). Les tubes ont été centrifugés en 30 min (4°C, 10 min, 2000 g) et le plasma a été séparé et stocké dans des tubes en polyéthylène à -70°C. Les échantillons ont été transportés sur de la glace carbonique au Laboratoire central de l’Hôpital universitaire de Dijkzigt, à Rotterdam, aux Pays-Bas, où toutes les mesures ont été effectuées. La mesure de l’ANP (valeur normale: 15-35 pmol /L) a été réalisée après extraction de SepPak, avec des kits de dosage radio-immunologique disponibles dans le commerce du Nichols Institute, Wijchen, aux Pays-Bas.13 Le NT-ANP plasmatique (valeur normale 150-500 pmol/L) a été mesuré à l’aide d’un kit de dosage radio-immunologique (Biotop, Oulu, Finlande). Le NT-proBNP a été mesuré à l’aide d’un kit de dosage radio-immunologique avec des réactifs comprenant des anticorps, des étalons et une radio-étiquette. Le dosage utilise 50 µL de plasma non extrait et a une plage standard de 60 à 1000 pmol / L. Tous les échantillons donnant des résultats > 900 pmol / L ont été réanalysés dans des dilutions appropriées avec du sel physiologique. Dans 12 dosages consécutifs, la variabilité était de 14, 11, 4 et 4 % à des concentrations de 131, 199, 293 et 901 pmol/L, respectivement. BNP a été déterminé par un test immunoradiométrique disponible dans le commerce (Shionoria, Osaka, Japon).

Statistiques

Pour des comparaisons entre les caractéristiques de base des patients inférieures et supérieures au PP médian de 45 mmHg, le test t de Student (PROC TTEST, SAS Institute Inc., Chicago, IL, États-Unis), χ2, ou exact de Fisher (PROC FREQ, SAS Institute Inc.) test ont été utilisés. Les différences entre les courbes de survie présentées à la figure 1 ont été calculées à l’aide d’une analyse univariable de la survie logrank (PROC LIFETEST, SAS Institute Inc.). De plus, un modèle multivariable de risques proportionnels de Cox (PROC PHREG, SAS Institute Inc.) a été utilisé, y compris des marqueurs pronostiques bien connus de la mortalité chez les patients atteints d’ICC.14 Outre la PP, les variables suivantes ont été incluses: pression artérielle moyenne (1/3 × pression artérielle systolique + 2/3 × pression artérielle diastolique), âge, FEVG, classe fonctionnelle de la New York Heart Association (NYHA), fréquence cardiaque, poids corporel, diabète, taux de filtration glomérulaire estimé (Cockcroft-GaultGFRc = / (72 × créatinine sérique en mg / dL)), utilisation d’ibopamine, d’inhibiteurs de l’ECA ou de bêta-bloquants.

L’hypothèse de linéarité a été testée par des polynômes fractionnaires (version 11.5 du logiciel SASA et version 8 de STATA.2, Stata Corp. 2004). La linéarité a été trouvée dans toutes les variables. Des interactions possibles ont été testées entre la PP, la pression artérielle systolique, la pression artérielle diastolique, l’âge et la fréquence cardiaque. Aucune correction n’a été apportée pour les tests d’hypothèses multiples car, en raison de la petite taille de l’échantillon et du critère d’évaluation, il s’agissait d’une étude exploratoire à la recherche de paramètres nécessitant une confirmation dans des études ultérieures suffisamment alimentées. Pour faire la distinction entre les patients avec et sans raideur aortique probablement accrue, une analyse de sous-groupe a été réalisée chez les patients avec un PP supérieur et inférieur au PP médian de 45 mmHg.

Une analyse distincte a été effectuée pour établir des facteurs prédisant les niveaux d’ANP et de BNP. Toutes les variables présentées dans le tableau 1 ont été testées de manière univariable dans un modèle de régression linéaire (PROC REG, SAS Institute Inc.). Les variables ayant une valeur P < 0,1 dans l’analyse univariable ont été incluses dans un modèle de régression linéaire mutivariable (PROC REG, SAS Institute Inc.). Tous les tests étaient recto-verso. Les données sont présentées sous forme de valeur moyenne ± erreurs-types de la moyenne. Une valeur de P < 0,05 a été considérée comme statistiquement significative.

Résultats

Un total de 1906 patients ont été inclus dans l’étude initiale. Les mesures de la pression artérielle systolique et / ou diastolique étaient manquantes chez cinq patients. La présente analyse a été réalisée sur les 1901 patients restants. Le suivi moyen était de 11,2 (intervalle de 0 à 36) mois. L’analyse de survie de Kaplan-Meier a démontré que la mortalité globale à 1 an était de 22,5%. Les caractéristiques de base de la population de patients sont présentées dans le tableau 1. Il y avait des différences substantielles entre les patients présentant une PP inférieure et une PP supérieure (tableau 1). Les patients avec une PP inférieure à la valeur médiane de 45 mmHg avaient une pression artérielle systolique et diastolique significativement plus faible, étaient plus jeunes, plus souvent des hommes, avaient une FEVG plus faible, une fréquence cardiaque plus élevée, étaient moins symptomatiques, moins diabétiques et avaient une meilleure fonction rénale.

Analyse univariée

Analyse multivariable

Les prédicteurs multivariables (indépendants) de la mortalité sont présentés dans le tableau 2. La PP inférieure et la MAP inférieure (HR 0,87 pour 10 mmHg; 0,79–0,96) étaient liées indépendamment à l’augmentation de la mortalité. D’autres marqueurs pronostiques significatifs étaient la FEVG, la fréquence cardiaque, la classe NYHA, le taux de filtration glomérulaire, le diabète, l’utilisation d’ibopamine et la non-utilisation d’inhibiteurs de l’ECA ou de bétablockers (tableau 2).

Le tableau 3 montre que chez les patients ayant une PP inférieure à la valeur médiane de 45 mmHg, la PP était plus associée à la mortalité que la MAP. En revanche, chez les patients dont la PP était égale ou supérieure à la valeur médiane de 45 mmHg, la MAP était plus associée à la mortalité que la PP (tableau 4).

Peptides natriurétiques

Parmi les 427 patients inclus aux Pays-Bas, 372 patients ont accepté de participer à une sous-étude neurohormonale prédéfinie. La N-ANP, la BNP et la NT-BNP ont toutes deux été significativement augmentées chez les patients présentant une PP < 45 mmHg (Figure 2). Cette relation est restée statistiquement significative après ajustement de la pression artérielle systolique et diastolique, du taux de filtration glomérulaire et d’autres facteurs de confusion possibles décrits dans le tableau 1, à l’exception de l’ANP. L’analyse de régression multivariable a démontré qu’avec le taux de filtration glomérulaire et la FEVG, PP (sur une échelle continue) était le prédicteur le plus puissant de BNP (P = 0,0009), de NT-BNP (P = 0,005) et de N-ANP (P = 0,005).

Discussion

Il s’agit de la première étude de la valeur pronostique de la PP chez des patients présentant une ICC avancée. Un PP faible est indépendamment associé à une mortalité accrue dans cette population. Chez les patients présentant une PP inférieure à la valeur médiane de 45 mmHg, l’ampleur du risque excessif conféré par une PP faible dépasse même celle de la pression artérielle moyenne, ce qui est un indicateur bien reconnu de mauvais pronostic.15-17 Notamment, chez les patients présentant une PP < 45 mmHg, la pression artérielle moyenne était un meilleur prédicteur de mortalité que la PP. De plus, les peptides natriurétiques élevés étaient liés de manière significative et indépendante à la PP inférieure.

La seule étude antérieure de la valeur prédictive de la PP qui incluait des patients atteints d’ICC était une analyse rétrospective de l’essai SOLVD.10 Contrairement à l’étude actuelle, un PP élevé prédisait un résultat clinique pire. La différence la plus importante entre l’étude SOLVD et l’analyse actuelle est la classe NYHA des patients étudiés. L’analyse SOLVD comprenait des patients des essais de prévention et de traitement. Ceux de l’essai de prévention présentaient une LVSD asymptomatique (n = 4228), tandis que ceux de l’essai de traitement (n = 2569) présentaient principalement une classe NYHA II, avec une minorité de classe NYHA III, CHF. Il s’agissait donc d’une étude de LVSD asymptomatique et d’ICC légère, qui est une population nettement différente de celle de personnes présentant une ICC avancée dans PRIME II. L’analyse SOLVD n’a pas présenté de ventilation détaillée de l’analyse de sous-groupe entre les populations de LVSD asymptomatiques et de LVSD symptomatiques, mais a indiqué qu’il y avait des « résultats similaires » dans les deux groupes.10 Contrairement aux patients présentant une ICC légère, il a récemment été démontré qu’une PP inférieure était liée à une mortalité accrue en cas d’insuffisance cardiaque à décompensation aiguë.11 Patients dans le tertile le plus bas (PP < 43 mmHg) avaient un 2.risque de mortalité 5 fois plus élevé par rapport aux patients du tertile le plus élevé (> 59 mmHg).

Il existe plusieurs explications à l’écart apparent de la valeur prédictive de PP dans différentes populations. La PP est principalement déterminée par le volume de l’AVC et la compliance artérielle. Lorsque la fonction ventriculaire gauche systolique et le volume de l’AVC sont normaux, on pense qu’une PP élevée reflète principalement une diminution de l’élasticité aortique. On pense que l’augmentation de la charge pulsatile qui en résulte a un effet néfaste sur la fonction cardiaque et entraîne un risque accru d’événements cliniques. De plus, la compliance artérielle est liée à l’athérosclérose, et un PP plus élevé chez les patients ayant une fonction cardiaque normale reflète probablement une athérosclérose plus sévère. On pense que ce scénario s’applique particulièrement à l’hypertension et aux maladies coronariennes stables.1-7

Chez les patients présentant une LVSD post-infarctus du myocarde, une LVSD asymptomatique et une CHF légère, la PP est entraînée à la fois par un dysfonctionnement ventriculaire gauche (diminution du volume de l’AVC et diminution de la PP) et par une diminution de l’élasticité aortique (PP plus élevée). Comme un PP plus élevé était également lié à des événements cardiovasculaires chez ces patients, les effets d’une diminution de l’élasticité aortique semblent être plus importants que les effets d’une diminution du volume d’AVC.8-10

Dans la présente étude, nous avons analysé les effets de la PP sur la mortalité chez les patients atteints d’ICC avancés. De toute évidence, les effets d’une diminution du volume de la course, reflétés par un PP inférieur, deviennent plus importants qu’une diminution de l’élasticité aortique. Ceci est en outre corroboré par la constatation que les effets de la PP étaient plus prononcés chez les patients présentant une PP inférieure, reflétant probablement un groupe de patients sans élasticité aortique diminuée.

En 1989, Stevenson et Perloff18 ont démontré que la PP proportionnelle (pression artérielle systolique-diastolique / pression artérielle systolique) était bien corrélée avec l’indice cardiaque (r2 = 0,82). Chez les patients présentant un PP proportionnel < 25%, la sensibilité et la spécificité pour un indice cardiaque < 2,2 L / min / m2 étaient respectivement de 91 et 83%. Ces résultats ont été étayés par les résultats de Shah et al.19 PP était le seul prédicteur multivariable de la pression du coin capillaire pulmonaire (PCWP) > 18 mmHg (« patients mouillés ») et d’un indice cardiaque ≤2,2 L/min/m2 (« patients froids »). Dans une étude plus récente de Nohria et al., 20 la survie sans événement était significativement plus faible chez les patients « humides et froids » par rapport aux patients « secs et chauds ». Ces données sont conformes à la présente étude, où l’augmentation des peptides natriurétiques correspond bien au profil « humide et froid ».

Limites de l’étude

Il est important de noter que cette analyse est de nature exploratoire et n’a pas été précisée dans le protocole PRIME II. En particulier, la séparation entre les patients présentant une PP supérieure et inférieure était une analyse post hoc. Les données recueillies font l’objet d’essais cliniques et nous reconnaissons que les résultats doivent être vérifiés dans le cadre d’études épidémiologiques prospectives sur des populations appropriées. La mesure de la pression artérielle n’a pas été effectuée de manière uniforme. Cela peut être considéré comme une critique, mais reflète une pratique réelle. L’essai PRIME II a été réalisé à la fin des années 1990 avant que les bétablockers ne soient une gestion standard de la CHF et, par conséquent, l’effet des bétablockers sur la valeur prédictive de la PP sur la mortalité dans la CHF avancée est inconnu.

Conclusions

PP fournit un indicateur pronostique facilement disponible en clinique ou au chevet du patient en CHF avancé. Un faible PP prédit indépendamment une mortalité accrue. De plus, un faible PP est indépendamment lié à une augmentation des peptides natriurétiques.