La terre sur la rive ouest du fleuve Connecticut où se trouve maintenant Middletown abritait les Amérindiens Mattabesett (également orthographiés Mattabesec, Mattabeseck et Mattabesek); la région qu’ils habitaient — maintenant Middletown et les environs — a été nommée en leur honneur. Au moment où les premiers colons européens sont arrivés dans la région, qui étaient principalement anglais, les Mattabesett faisaient partie du groupe de tribus de langue algongquienne de la vallée du Connecticut, qui étaient sous un seul chef nommé Sowheag.
Les plans de la colonie ont été établis par le Tribunal général en 1646; les premiers migrants sont venus des colonies voisines du Connecticut en 1650. Le 11 septembre 1651, la Cour générale du Connecticut établit la ville de « Mattabesett ». Quelques années plus tard, en novembre 1653, la colonie a été renommée Middletown. Ce nom a été choisi parce que le site était approximativement à mi-chemin entre Windsor et Saybrook sur la Grande rivière. La vie n’était pas facile pour ces premiers Puritains coloniaux; défricher les terres, construire des maisons et entretenir des fermes dans le sol rocheux de la Nouvelle-Angleterre était une épreuve à forte intensité de main-d’œuvre. Ils avaient une société stricte; les infractions légalement punissables de mort dans les colonies du Connecticut comprenaient « la sorcellerie, le blasphème, la malédiction ou le châtiment des parents et l’obstination incorrigible des enfants. »
Les Pequot Mohegan, à cette époque alliés traditionnels des colons anglais et ennemis des Mattabesett et d’autres tribus locales, sont arrivés dans la région de Middletown dans la seconde moitié du 17e siècle; un conflit entre eux et les tribus amérindiennes locales s’en est suivi. Les Mattabesett et d’autres tribus désignaient les Mohegan comme des « destructeurs d’hommes. » Sowheag espérait que les colons interviendraient. Ils ne l’ont pas fait. Les épidémies de variole ont causé une mortalité élevée chez les Mattabesett, réduisant leur capacité de résistance et perturbant leur cohésion en tant que tribu. Les archives montrent qu’au fil du temps, Sowheag a été forcé de vendre la majeure partie de la propriété de Mattabesett aux colons locaux; en 1676, les Puritains possédaient la totalité, sauf 300 acres (1,2 km2) de l’ancien territoire de Mattabesett. Les Amérindiens ont subi des destins similaires de maladie et de dépossession dans d’autres sites coloniaux de la Nouvelle-Angleterre du 17e siècle.
Au cours du 18ème siècle, Middletown est devenue la colonie la plus grande et la plus prospère du Connecticut. Au moment de la Révolution américaine, Middletown était un port prospère, où un tiers de ses habitants participaient à des activités marchandes et maritimes. Certains colons tenaient des Africains asservis comme travailleurs dans les premières économies de Middletown; ils travaillaient comme domestiques, ouvriers et dans le transport maritime. Les esclaves africains ont été importés par les Anglais en 1661 de la Barbade dans les Caraïbes. En 1756, Middletown comptait la troisième plus grande population d’esclaves africains de l’État du Connecticut — 218 esclaves contre 5 446 Blancs.
Les commerçants de Middletown ont poussé pour le dédouanement du bar Saybrook à l’embouchure du fleuve Connecticut, et ont ensuite cherché à créer le comté de Middlesex en 1785. Le nom « Middlesex » a été choisi parce que l’intention était de faire de Middletown la tête d’un port fluvial long, tout comme Londres était à la tête de son port fluvial long sur la Tamise dans le comté de Middlesex, en Angleterre. Les mêmes personnes ont également établi le Middlesex Turnpike (maintenant la route 154) pour relier toutes les colonies du côté ouest du Connecticut, toujours dans le but de créer un long port.
Après la Révolution américaine, le Connecticut et la plupart des États du Nord ont aboli l’esclavage. Le déclin du port a commencé au début du 19ème siècle pendant la période de relations tendues américano-britanniques et de restrictions commerciales qui en ont résulté, ce qui a conduit à la guerre de 1812. Le port ne s’est jamais remis des restrictions de la guerre. Les hommes de la ville se distinguèrent dans l’effort de guerre, alors que le commodore Thomas Macdonough de Middletown mena les forces américaines à la victoire sur le lac Champlain en 1814, ce qui mit fin aux espoirs britanniques d’une invasion de New York. Après la guerre, la migration des familles de la Nouvelle-Angleterre s’est poursuivie vers l’ouest, vers New York et, plus tard, vers le Midwest autour des Grands Lacs, où plus de terres étaient disponibles.
Au XIXe siècle, Middletown devint un centre majeur de fabrication d’armes à feu. De nombreux fabricants d’armes de la région ont fourni la majorité des pistolets au gouvernement des États-Unis pendant la guerre de 1812. Après cette guerre, cependant, le centre de cette entreprise s’est déplacé à Springfield, Massachusetts; et Hartford, et New Haven, Connecticut. (Voir aussi Histoire de l’industrie du Connecticut.)
En 1831, le Wesleyan College a été créé. Elle est devenue l’une des principales universités d’arts libéraux des États-Unis. Le collège a remplacé un ancien établissement d’enseignement sur le même site, l’American Literary, Scientific and Military Academy de Partridge. Elle avait déménagé à Norwich, dans le Vermont, et s’était développée plus tard sous le nom d’Université de Norwich.
Les deux bâtiments principaux du campus d’origine ont été construits par les habitants de Middletown afin d’attirer une institution universitaire dans la ville. En 1841, Middletown a créé la première école secondaire publique de l’État, qui a d’abord inscrit tous les élèves de neuf à seize ans qui avaient déjà fréquenté des écoles de district.
Au milieu du XIXe siècle, la fabrication a remplacé le commerce comme pilier économique de Middletown. Mais la croissance industrielle a été limitée après que les opérateurs ferroviaires ont contourné Middletown dans leur construction d’un chemin de fer entre Hartford et New Haven. Il y avait eu un plan ambitieux pour construire un pont suspendu de chemin de fer dans le White Rock, Middletown à Bodkin Rock, dans les environs de Portland, ce qui était considéré comme une solution peu pratique.
Les Middletoniens ont joué un rôle actif dans la guerre de Sécession. Le général Joseph K. Mansfield était un général de l’Union à la bataille d’Antietam, où il est mort au combat en 1862. Une autre victime à Antietam était le brigadier général George Taylor, qui avait fait ses études dans une académie militaire privée à Middletown. La chanson populaire de marche de la guerre de sécession « Marching Through Georgia » a été écrite par Henry Clay Work, un résident de Middletown. Certains résidents étaient actifs dans le mouvement abolitionniste, et la ville était une plaque tournante le long du chemin de fer souterrain.
Dans la seconde moitié du XIXe siècle, la fabrication était le pilier de l’économie de la ville, en particulier les pièces métalliques finement fabriquées, telles que la quincaillerie marine (Wilcox, Crittendon & Co.) et des machines à écrire (Machines à écrire royales). Il y avait également plusieurs fabricants de matrices de machines-outils & dans la ville. Middletown était le site d’une importante unité de Goodyear. En outre, il y avait le constructeur automobile pionnier Eisenhuth Horseless Vehicle Company. Parmi les autres fabricants inclus dans les expositions nationales et maintenant les collections de musées, citons la Middletown Plate Company (silver), Middletown Silver Co. et I. E. Palmer (hamacs).
Middletown fut également brièvement le domicile d’une équipe de la ligue majeure de baseball, les Middletown Mansfields de l’Association nationale.
À la fin du 19e et au début du 20e siècle, la ville a subi une transformation démographique, après avoir été colonisée principalement par des protestants des îles britanniques. D’abord les Irlandais, en réponse à la Grande Famine, puis un grand nombre d’immigrants italiens sont arrivés pour travailler dans les usines et les fermes de Middletown. Beaucoup d’Italiens étaient des immigrants de Melilli, en Sicile. Les deux groupes étaient principalement catholiques.
Les arrivées polonaises et allemandes ont suivi, et beaucoup de ces immigrants étaient également catholiques. En 1910, la population avait gonflé à près de 21 000 habitants. Pendant ce temps, le nombre d’Afro-Américains a diminué à 53 personnes. Les employeurs ont choisi d’embaucher des immigrants blancs. Plus tard dans le siècle, plus d’Afro-Américains du Sud ont émigré dans la région pour ses emplois industriels et de meilleures conditions sociales. Ils ont fait partie de la Grande Migration au cours du 20ème siècle, jusqu’en 1970.
Au début des années 1980, deux professeurs wesleyens se sont arrangés pour amener un petit groupe de réfugiés cambodgiens à Middletown, exilés à la suite de l’implication des États-Unis en Asie du Sud-Est dans la guerre du Vietnam. Ils ont développé une communauté cambodgienne florissante, tout comme les migrants venus plus tard du Tibet. Middletown a également attiré des immigrants hindous d’Inde et d’autres parties de l’Asie du Sud-Est, qui ont établi le premier temple hindou dans le Connecticut à Middletown.
Au fil des décennies, les nouveaux immigrants ont stimulé l’essor d’une gamme de cuisines offertes par les restaurants. C’est devenu l’un des aspects les plus connus de la ville.
Middletown a été frappée par des inondations en 1927 et 1936, et par le Grand ouragan de la Nouvelle-Angleterre en 1938. Le pont Arrigoni a été achevé au-dessus du fleuve Connecticut en 1938. Il a remplacé un pont antérieur pour relier Middletown à Portland et points east.
Au cours des années 1950, alors que la popularité de l’automobile augmentait, les responsables gouvernementaux ont approuvé la construction d’une autoroute qui séparait efficacement Middletown du fleuve Connecticut, qui avait longtemps soutenu son développement. La construction de l’autoroute a démoli les quartiers historiques, y compris de nombreux bâtiments du 18ème siècle. De nouveaux développements suburbains ont été construits en dehors des quartiers plus anciens, attirant les gens avec de l’argent pour en acheter de nouveaux. Au milieu du 20e siècle, Middletown et des villes similaires ont perdu des emplois dans l’industrie lourde et la fabrication qui se sont déplacés à l’étranger, entraînant un déclin général de la population. Une économie alternative a commencé à se développer dans les années 1990.
Pendant cette période, la ville a détruit de nombreux bâtiments plus anciens au nom du « renouvellement urbain », mais parfois de nouveaux développements ont été retardés pendant des années. Le centre-ville avait de grands parkings plats ou des bâtiments étaient abandonnés et laissés vides. Avec un taux de chômage élevé et des opportunités limitées, et des problèmes croissants de drogue, la criminalité a augmenté. Au cours des années 1960, Pratt et Whitney Aircraft ont ouvert une grande usine dans la section Maromas de Middletown. Parallèlement, les promoteurs ont acheté une grande partie des fermes restantes de la ville, y compris la majeure partie de la laiterie d’Oak Grove, pour en faire des banlieues résidentielles pour les travailleurs locaux et les navetteurs vers les villes environnantes.
Au cours des années 1970, Oddfellows Playhouse a été créé. Le théâtre attire chaque année des centaines de jeunes de tout l’État pour se produire dans des pièces de théâtre et d’autres spectacles. Le playhouse est l’un des rares théâtres pour jeunes de l’État du Connecticut. Il est situé au 128 Washington Street, au coin de la rue principale de Middletown.
Au cours des années 1990, un partenariat entre la ville, la Chambre de commerce du Middlesex et l’Université Wesleyan a considérablement investi dans la rue principale de Middletown, améliorant la conception urbaine et soutenant de nouvelles entreprises. Leurs actions ont contribué à la renaissance du centre-ville de Middletown. La criminalité a diminué et de nouveaux restaurants et magasins ont ouvert leurs portes.
La maison Samuel Wadsworth Russell sur High Street, construite en 1827, a été déclarée monument historique national en 2001. La maison Alsop, également située sur High Street et construite en 1840, a été désignée Monument historique national en 2009. Les deux bâtiments font partie du campus Wesleyan.