Michael Scofield (Wentworth Miller) a suivi Gretchen Morgan (Jodi Lyn O’Keefe) et James Whistler (Chris Vance) à Los Angeles. Le couple négocie pour « Scylla », une carte / disque contenant des données importantes de l’entreprise, et Whistler tue son propriétaire actuel plutôt que de payer pour cela. Avant que lui et Gretchen puissent terminer leur opération, Michael arrive, prévoyant de les tuer pour se venger de la mort de Sara Tancredi (Sarah Wayne Callies). Gretchen prétend que Sara est vivante, mais avant qu’elle ne puisse dire autre chose, la police arrive en réponse à un meurtre commis par Whistler. À l’insu de Gretchen, Whistler a copié la carte, en gardant l’original pour lui-même, et en donnant la copie à un représentant de l’entreprise à la sortie. Lorsque le général (Leon Russom) le découvre, il ordonne à Wyatt (Cress Williams), un assassin de la Compagnie, de faire tuer Gretchen.
Lincoln Burrows (Dominic Purcell) est toujours au Panama avec Sofia Lugo (Danay Garcia) et L.J. Burrows (Marshall Allman) lorsque Michael l’appelle. Ils discutent des événements récents à Sona: les prisonniers se sont révoltés, incendiant l’endroit et permettant à Theodore « T-Bag » Bagwell (Robert Knepper), Fernando Sucre (Amaury Nolasco) et Brad Bellick (Wade Williams) de s’échapper. Michael demande également à quel point Lincoln est sûr que Sara est morte. Après la conversation, Michael est contacté par Alexander Mahone (William Fichtner) et Whistler, qui travaillent secrètement avec la Sécurité intérieure pour détruire l’entreprise. La clé de ce plan est la carte, nom de code « Scylla », qui contient des informations sur tous les agents et opérations de l’entreprise, mais ne peut être décodée que depuis une installation inconnue. Whistler laisse à nouveau entendre que Sara est toujours en vie lorsque Wyatt arrive et les attaque, tuant Whistler et récupérant la copie originale de Scylla. Pour apprendre la vérité, Michael se rend à Chicago et contacte Bruce Bennett (Wilbur Fitzgerald), un ami de Sara, pour savoir avec certitude si Sara est toujours en vie, mais se fait attraper par la police. Pendant ce temps, Lincoln, Sofia et L.J. sont attaqués par un agent de la Compagnie. Lincoln tue l’assassin dans un combat et se fait arrêter par la police panaméenne. Mahone retourne à la maison de sa famille pour découvrir qu’il y a une clôture de police à l’extérieur de la maison de Pam. Craignant que quelque chose ne soit arrivé à Pam et Cameron, il sort rapidement de la voiture et court vers la maison, mais le policier l’arrête et lui dit « que tu ne veux pas y aller ». Comme il est toujours recherché aux États-Unis, Mahone est immédiatement arrêté également.
Michael et Lincoln sont réunis en détention par l’agent Don Self (Michael Rapaport). Self est l’agent de la Sécurité intérieure qui travaillait non seulement avec Whistler, mais avec Aldo Burrows (Anthony Denison), afin de faire tomber l’entreprise. Incapable de faire confiance aux gens au sein du gouvernement, Self s’arrange pour que Michael et Lincoln fassent partie d’une opération non officielle et non officielle pour récupérer Scylla de la Société, avec leur liberté garantie quand tout sera fini. Les frères refusent l’offre. Bruce paie leur caution, et quand ils sont libérés, il réunit Michael avec Sara, qui s’est cachée de la Compagnie à Chicago après avoir été torturée par Gretchen. Lorsque Wyatt attaque le groupe dans leur cachette supposément secrète, Michael, Lincoln et Sara décident de rejoindre l’équipe de Self, croyant qu’ils ne peuvent être en sécurité qu’une fois l’entreprise détruite. Mahone, Bellick et Sucre sont également enrôlés dans l’équipe – qui ont été capturés alors qu’ils essayaient de rendre visite à la petite fille de Sucre.
Dans une intrigue secondaire, T-Bag se rend du Panama aux États-Unis, à la recherche de Michael afin de se venger. Il essaie de se rendre à San Diego, suivant les instructions écrites dans le livre des oiseaux de Whistler (qui, à son insu, contient des informations sur l’endroit où décoder Scylla), mais ses chauffeurs volent l’argent de T-Bag et l’abandonnent dans le désert avec leur compagnon en surpoids.