SCIENCES CLINIQUES
Syndrome de Williams. Développement d’un nouveau système de notation pour le diagnostic clinique
Síndrome de Williams: proposition de système de pontuação para diagnóstico clínico
Sofia Mizuho Miura Sugayama; Cláudio Leone; Maria de Lourdes Lopes Ferrari Chauffaille; Thelma Suely Okay; Chong Ae Kim
Institut de l’enfant, Faculté de médecine de l’Université de São Paulo – São Paulo / SP, Brésil . Courriel : [email protected] .br
RÉSUMÉ
OBJECTIF: Développer un système de notation basé sur les résultats cliniques pour aider les pédiatres dans le diagnostic du syndrome de William et définir quand le test d’hybridation in situ fluorescent pour détecter la microdélétion à 7q11.23 peut être nécessaire.
MÉTHODES : Le test d’hybridation in situ fluorescente a été réalisé sur 20 patients présentant des caractéristiques cliniques suggérant le syndrome de William. Onze études ont été sélectionnées parmi la littérature dans laquelle il y avait 2 groupes: les patients avec des tests d’hybridation in situ fluorescents positifs ou négatifs. Quarante-deux caractéristiques cliniques ont été comparées à celles rapportées dans la littérature pour déterminer celles qui étaient associées aux patients affectés (c.-à-d. portant des suppressions) à l’aide d’une méta-analyse. Le test exact de Fisher à 2 queues a été utilisé pour que la fréquence des résultats observés chez les patients d’hybridation in situ fluorescente positive et d’hybridation in situ fluorescente négative puisse être comparée dans la présente étude avec les patients de la littérature. Nous avons développé un système de notation basé sur les résultats cliniques et leurs associations significatives avec des patients avec des tests d’hybridation in situ fluorescents positifs. À partir des valeurs de themean et d’écart-type des données de nos patients, nous avons déterminé le score de coupure qui indiquait la nécessité d’un test d’hybridation in situ fluorescent pour confirmer le diagnostic.
RÉSULTATS: Dix-sept patients étaient positifs à l’hybridation in situ fluorescente et 3 étaient négatifs à l’hybridation in situ fluorescente. Les résultats les plus discriminants parmi les patients positifs à l’hybridation in situ fluorescente étaient les suivants: faciès typique, faible poids à la naissance, difficultés d’alimentation, constipation, sténose aortique supravalvaire, retard mental et personnalité amicale. La répartition des points entre les 20 patients variait de 19 à 28 points avec une valeur moyenne de 23,3 sur un total possible de 31 points. Le score de coupure qui indiquait la nécessité d’un test d’hybridation in situ fluorescent était de 20.
CONCLUSIONS: Notre système de notation permet aux médecins de faire la différence entre les personnes qui peuvent être diagnostiquées de manière fiable comme atteintes du syndrome de Williams uniquement à partir des résultats cliniques et celles qui doivent subir des tests d’hybridation in situ fluorescente pour un diagnostic correct.
MOTS CLÉS: Syndrome de Williams. Chromosome 7. Hybridation in situ. Gène de l’élastine.
CV
OBJECTIFS: Développer un système de score basé sur les résultats cliniques pour aider les pédiatres dans le diagnostic clinique du syndrome de Williams-Beuren et dans l’indication du test d’hybridation in situ par fluorescence pour détecter la microdélétion à 7q11.23.
méthodes: le test d’hybridation in situ par fluorescence a été réalisé chez 20 patients atteints du syndrome de Williams-Beuren, dans lequel 42 résultats cliniques ont été étudiés. Pour établir lequel de ces résultats serait associé au test d’hybridation in situ par fluorescence positive, une méta-analyse a été réalisée avec 11 études littéraires dans lesquelles il y avait deux groupes, l’hybridation in situ par fluorescence positive et négative. Les fréquences des résultats présents chez les sujets de fluorescence positive et de fluorescence négative dans cette étude ont été comparées avec les patients de la littérature grâce au test exact de Fisher. Nous avons développé un système de score basé sur les résultats qui ont montré une corrélation significative (p < 0,001) pour l’hybridation in situ des patients par fluorescence positive. Nous avons déterminé les valeurs correspondant aux centiles sur la base de la moyenne et de l’écart type, calculés à partir des 20 patients de la présente étude.
résultats: Dix-sept patients ont été hybridés in situ par fluorescence positive et trois par fluorescence négative. Les résultats les plus discriminants en hybridation in situ par fluorescence positive (3 points dans le score) étaient: typique, faible poids à la naissance, difficultés alimentaires, constipation, sténose aortique supravalvaire, handicap mental et personnalité amicale.La distribution des valeurs parmi les 20 patients variait de 19 à 28 points avec une moyenne de 23,3 points.
conclusions : le score élaboré a permis de proposer la valeur de 20 points pour l’indication du test d’hybridation in situ par fluorescence chez des patients présentant une suspicion clinique de syndrome de Williams-Beuren.
UNITERMOS: Syndrome de Williams-Beuren. Paire de chromosomes humains 7. Hybridation in situ. Gene da elastina.
INTRODUCTION
Le syndrome de Williams (WS), également connu sous le nom de syndrome de Williams-Beuren (WBS), est rare (1:20 000 à 1: 50 000 naissances vivantes)1 et se caractérise par de multiples anomalies, notamment des dysmorphismes faciaux typiques, des malformations cardiaques congénitales, un déficit de croissance, un retard mental (MR) et parfois une hypercalcémie infantile.2,3 Le syndrome de Williams est considéré comme une aneusomie segmentaire due à une délétion hémizygote d’un gène contigu au bras long du chromosome 7 (7q11.23).4,5 La plupart des personnes atteintes de WS (99%) ont une suppression de 1,5 mégabase au 7q11.23 englobant le gène de l’élastine (ELN) et 25 à 35 autres gènes, 5, 6, tous détectables par hybridation in situ fluorescente (FISH).7,8
Le diagnostic de WS est établi par évaluation clinique, généralement pendant la petite enfance, lorsque les caractéristiques faciales typiques deviennent plus évidentes, devenant reconnaissables dès l’âge de 4 mois.9 Le test FISH est utile pour confirmer le diagnostic car le large spectre phénotypique entrave la réalisation d’un diagnostic, en particulier au cours de la première année de vie. Cette étude fait partie d’un projet institutionnel qui vise à établir la base génétique des anomalies congénitales prévalentes10 et son but était de développer un système de notation basé sur les résultats cliniques objectifs des patients atteints de syndrome de WS pour aider les pédiatres généraux à poser un diagnostic clinique de la maladie.
MÉTHODES
Vingt patients présentant des caractéristiques cliniques suggestives du SMO ont été inclus. L’âge moyen au moment du diagnostic était de 5,9 ans. Les caryotypes des lymphocytes d’un échantillon de sang périphérique ont été évalués à l’aide de bandes Giemsa-Trypsine-Giemsa. L’hémizygosité du gène de l’élastine a été identifiée en utilisant FISH (hybridation fluorescencéine-situ) avec la sonde d’ADN de la région du syndrome de Williams LSI (VYSIS®) (figures 1, 2 et 3a, b) comme décrit ailleurs.11
Nous avons également effectué une méta-analyse de 11 études sélectionnées dans la littérature pour établir les caractéristiques cliniques associées aux patients positifs au POISSON; ces études étaient celles de Borg et al (1995), 12 Brewer et al (1995), 13 Kotzot et al (1995), 14 Lowery et al (1995), 15 Nickerson et al (1995), 16 Joyce et al (1996) 17, Perez Jurado et al (1996), 18 Brondum-Nielsen et al (1997), 19 Elcioglu et al (1998 ); 20 Mila et al (1999), 21 et Beust et al (2000).22 Un total de 597 patients atteints de SW ont été analysés (dont 20 patients de notre échantillon), et parmi eux, 361 personnes présentaient une microdélétion du locus ELN. Nous avons sélectionné des travaux similaires à notre étude, c’est-à-dire que la fréquence des caractéristiques cliniques est classée en 2 groupes: les individus qui étaient positifs pour les poissons ou négatifs pour les POISSONS.
Quarante-deux caractéristiques cliniques ont été analysées chez 577 patients comme suit: faible poids à la naissance, difficultés d’alimentation, incapacité à prospérer, vomissements, obstipation, rétrécissement bitemporal, front large, plénitude périorbitaire, malaire plate, joues pleines, racine nasale basse, nez court retourné, philtrum long, bouche large, lèvres épaisses, petite mâchoire, anomalies dentaires, voix rauque, strabisme, iris étoilé, sténose aortique supravalvulaire (SVAS), sténose de l’artère pulmonaire, prolapsus valvulaire mitral, coarctation aortique, cardiopathie congénitale non SVA, maladie ombilicale / hernie inguinale, anomalies rénales, hypertension artérielle, hypercalcémie, contractures articulaires, clinodactylie du cinquième doigt, ongles hypoplasiques, petite taille, microcéphalie, hypotonie, retard de développement, hyperacousie, retard mental, suramour, hyperactivité, anxiété et loquacité.
Nous avons utilisé le test exact de Fisher à 2 queues pour comparer les fréquences des caractéristiques cliniques WS présentées par nos patients qui étaient positives et négatives pour FISH ainsi que celles rapportées dans la littérature à l’aide d’une méta-analyse.22 Nous avons considéré qu’une association entre les résultats cliniques de WS et la présence d’une microdélétion au locus du gène de l’élastine était statistiquement significative lorsque P < 0,001.
Le niveau de signification (a = 0,05) a été ajusté à l’aide de la correction de Bonferroni pour les comparaisons multiples. Ceci a été accompli en divisant le niveau de signification (a = 0,05) par le nombre total de comparaisons par paires de la présence de la microdélétion avec les caractéristiques cliniques (42). L’utilisation d’un niveau de signification aussi rigoureux réduit les risques d’erreur de type I ou d’effet de Bonferroni. La correction de Bonferroni est utilisée lorsque plusieurs tests statistiques dépendants ou indépendants sont effectués simultanément. Bien qu’une certaine valeur alpha puisse être appropriée pour chaque comparaison individuelle, elle ne l’est pas pour l’ensemble de toutes les comparaisons. Afin d’éviter un grand nombre de faux positifs, les valeurs alpha doivent être abaissées pour tenir compte du nombre de comparaisons effectuées.23,24
Nous avons développé un système de notation (tableau 1) basé sur les résultats cliniques pour lesquels la méta-analyse a montré une association significative (P < 0,001) avec des tests positifs au POISSON. Nous avons également inclus des résultats cliniques avec un niveau de signification proche du « a » ajusté en utilisant la correction de Bonferroni afin d’avoir un plus grand nombre de variables objectives, ce qui facilite le diagnostic WS pour les pédiatres généraux. La notation a été effectuée comme suit: 3 points pour les résultats cliniques avec un niveau de signification inférieur à P < 0,001, 2 points pour les caractéristiques avec P proche (bien que non statistiquement significatif) du « a » ajusté en utilisant la correction de Bonferroni; et 1 point pour les caractéristiques avec P proche du a sans utiliser la correction de l’erreur de Bonferroni (c’est-à-dire a = 0.05), ce qui aurait été significatif si P n’avait pas été corrigé. Nous avons décidé d’exclure certaines caractéristiques qui auraient pu être incluses dans le système de notation exclusivement selon ces critères, car ces caractéristiques ne peuvent pas être caractérisées objectivement. La méthode de Kolmogorov-Smirnov a été utilisée pour vérifier si les valeurs obtenues par le système de notation présentaient une distribution gaussienne.23 Nous avons corrélé les scores avec les centiles, sur la base des moyennes et des écarts types des données collectées auprès des 20 patients de la présente étude.
RÉSULTATS
Le caryotype coloré en GTG était normal chez les 20 patients. La délétion du gène de l’élastine a été trouvée chez 17 patients sur 20. Dans les deux groupes, les principales plaintes étaient le manque de croissance et la difficulté à se nourrir. La constipation a été observée chez 59% des patients positifs au POISSON. Tous les patients présentaient un faciès typique (Figure 4a, b). Des anomalies dentaires, une voix rauque, un strabisme, un motif stellaire de l’iris et une tortuosité des vaisseaux rétiniens n’ont été observés que chez des patients positifs au POISSON. Des anomalies cardiaques ont été diagnostiquées chez tous les patients qui étaient positifs pour FISH sauf 1, mais elles étaient absentes chez les patients négatifs pour FISH. Les anomalies cardiaques les plus fréquentes étaient la sténose aortique supravalvaire (SVAS), la sténose pulmonaire branchiale et le prolapsus valvulaire mitral. De plus, des hernies inguinales et ombilicales ont été détectées chez 41% des patients FISH positifs et chez 1 individu FISH négatif. Des anomalies rénales ont été diagnostiquées chez 5 / 17 patients FISH-positifs et chez 1 individu du groupe FISH-négatif. L’hypertension a été diagnostiquée chez 3 patients présentant des délétions génomiques et chez aucun des patients sans délétions. Bien qu’aucune hypercalcémie n’ait été observée dans notre échantillon, une hypercalciurie intermittente a été détectée chez 4 patients FISH positifs sur 17 et chez 2 patients FISH négatifs sur 3. Tous les patients présentaient une hypotonie, un retard de développement psychomoteur et une non-coordination motrice. Une hyperacousie a été observée chez 59 % des patients positifs au POISSON et chez aucun des patients négatifs au POISSON. Un retard mental (MR) et la personnalité amicale sont survenus chez 95% de tous les patients, c’est-à-dire chez tous les patients atteints de délétions génomiques et chez 2 des 3 patients sans délétions.
Les détails du système de notation sont les suivants (voir également le tableau 1):
L’apparition de dysmorphismes faciaux typiques (rétrécissement bitemporal, front large, plénitude périorbitaire, joues pleines, nez court retourné, philtrum long, bouche large, lèvres épaisses), incapacité à s’épanouir, difficultés d’alimentation, constipation en bas âge, anomalies dentaires, AVS, MR et personnalité amicale étaient significativement plus fréquentes (P < 0,001) dans le groupe avec délétions génomiques que dans le groupe sans délétions; ces caractéristiques ont reçu un score de 3.
Le strabisme, la racine nasale basse, la malaire plate et le retard de développement ont montré une association significative avec les délétions génomiques par analyse univariée à a = 0,05. Les valeurs de P étaient proches de la valeur alpha ajustée lors de l’utilisation de la correction de Bonferroni; ces caractéristiques ont reçu un score de 2.
Échec de la croissance, cardiopathie congénitale non SVAS, hypertension artérielle, contractures articulaires, hyperacousie et ongles hypoplastiques ont montré une association significative sur une analyse univariée à a = 0.05, mais les valeurs P étaient plus proches de la valeur a que la valeur corrigée pour l’erreur de Bonferroni; ces caractéristiques ont reçu un score de 1.
En attribuant le score selon les valeurs décrites, les scores totaux chez les 17 patients FISH positifs allaient de 19 (cas 1) à 28 points (cas 8 et 13) sur un score total possible de 31. Les scores chez les 3 patients FISH négatifs étaient de 12 (cas 6), 15 (cas 9) et 16 (cas 16). (Le tableau 2 montre la notation individuelle de notre échantillon). La valeur moyenne de la courbe de distribution des points totaux de nos patients était de 23.3 (médiane 24) et l’écart type était de 2,8. L’intervalle de confiance à 95 % de la moyenne était de 17,8 (limite inférieure) à 24,7 (limite supérieure).
Le 25 centile de la distribution de la courbe de score était de 18 points. Pour augmenter la précision du système de notation, nous avons choisi d’établir le niveau de coupe à 20 points car cette valeur se situait entre les 10 et 15 centiles de la courbe gaussienne. Ainsi, la probabilité qu’un patient avec une valeur égale ou supérieure à 20 points ait un test FISH négatif serait faible dans notre système de notation. Par conséquent, le test FISH serait indiqué pour les personnes soupçonnées d’avoir des WS, mais ayant un score total de moins de 20 points.
DISCUSSION
La proportion de patients FISH positifs et de patients FISH négatifs dans le présent travail et les patients de la littérature utilisée pour effectuer une méta-analyse sont énumérés dans le tableau 3. Nous avons observé que dans les travaux où la fréquence des tests positifs au POISSON était faible par rapport à la majorité des études, il n’y avait pas de critère clinique strict pour effectuer le test du POISSON. Joyce et al (1996) 17 ont réalisé des FISH sur une série de 52 patients répartis en 3 groupes: 23 individus WS classiques; 22 patients atypiques avec suspicion de WS; et 7 patients avec des SVAS isolés et une sténose pulmonaire périphérique. Dans le groupe WS classique, 22/23 (96%) présentaient une microdélétion au locus ELN. Dans le groupe WS suspecté, 2/22 (9%) patients ont été trouvés avec la microdélétion. Parmi 7 patients présentant des SVAS isolés et une sténose pulmonaire périphérique, le test FISH a été positif chez seulement 1/7 (14%) des personnes atteintes de SVAS. Dans l’échantillon de Brondum-Nielsen et al, 19 19/24 patients positifs au poisson avec suspicion de syndrome de stress post-traumatique présentaient des manifestations typiques de syndrome de stress post-traumatique. Aucun des 20 individus négatifs pour les POISSONS ne présentait des caractéristiques typiques du WS, et le POISSON a été réalisé en raison du retard de développement et de la présence de certaines caractéristiques suggestives du WS.
Les 9 caractéristiques (faible poids à la naissance, difficultés d’alimentation, obstipation pendant la petite enfance, traits faciaux typiques, anomalies dentaires, voix rauque, SVAS, MR et personnalité amicale) qui ont montré une différence significative entre les patients positifs au poisson et les patients négatifs au POISSON sontcaractéristiques classiques du WS.7,8 Ces caractéristiques avaient été décrites avant la découverte de la microdélétion au 7q11.23.2,3
Un faible poids à la naissance est attribué à un retard de croissance intra-utérin, qui a été constaté chez la plupart des patients positifs au poisson des études sélectionnées par nous pour la méta-analyse. Les difficultés d’alimentation et l’obstipation étaient également présentes avec une fréquence accrue chez les individus positifs au POISSON des études sélectionnées, et il s’agit également de complications fréquemment observées associées à une hypercalcémie pendant la petite enfance.9 Cependant, l’hypercalcémie n’a pas montré de différence significative entre les patients positifs au poisson et les patients négatifs au POISSON dans la méta-analyse car elle a été documentée dans la population générale à une faible fréquence.
Bien que les traits faciaux typiques aient été présentés par la plupart des personnes soupçonnées de SW, cette caractéristique discriminait les patients atteints de microdélétion. Nous attribuons ce fait à certaines enquêtes qui avaient effectué des tests FISH chez un grand nombre de patients sans les dysmorphismes faciaux caractéristiques du WS. La plupart de ces personnes présentaient un retard de développement, une MR ou une hypercalcémie et certaines des 11 caractéristiques faciales qui constituent les aspects faciaux typiques du SMO.
La sténose aortique supravalvaire était significativement associée à une microdélétion car la fréquence de cette anomalie cardiaque était très faible chez le grand nombre de patients FISH négatifs. La fréquence de la voix rauque chez les patients FISH-négatifs était très faible dans les études de Joyce et al, 17 Mila et al, 21 et Beust et al22 et était absente chez les patients FISH-négatifs dans l’étude de Borg et al12 et dans notre échantillon.
Il existe 4 systèmes de notation phénotypique pour WS dans la littérature. Preus (1985)26 a étudié 52 patients avec une suspicion clinique de SW et a élaboré un système détaillé basé sur 50 caractéristiques cliniques, la plupart d’entre elles consistant en des dysmorphismes faciaux mineurs et des analyses de dermatoglyphes. Lowery et al (1995)8 ont mis au point un système de notation du phénotype basé sur 6 résultats cliniques de 110 patients atteints de microdélétion WS au 7q11.23 confirmés par le test FISH. Les patients avec 4 à 10 points dans ce système de notation étaient considérés comme ayant un « WS classique » et ceux avec des points compris entre 0 et 3 étaient considérés comme « incertains » quant à un diagnostic de WS.
Nous n’avons pas utilisé le score Preus pour notre échantillon en raison de la complexité et de la présence de plusieurs caractéristiques subjectives. Et le système de notation du phénotype proposé par Lowery et al n’a pas fait de distinction entre les patients typiques et atypiques de notre échantillon car le score total des patients FISH positifs et négatifs était classé dans la même catégorie que le phénotype WS classique.
Un système de notation clinique pour WS basé sur une étude de 107 patients atteints de WS confirmée par le test FISH a été proposé (The Health Care Supervision for Children with Williams syndrome (2001)27 du Comité de génétique de l’American Academy of Pediatrics). Ce système de notation est divisé en 7 éléments: croissance, comportement, développement, traits du visage, problèmes cardiovasculaires, anomalies du tissu conjonctif et études sur le calcium.
Le diagnostic précoce du SW est essentiel pour une prise en charge adéquate des complications cardiovasculaires, rénales et urinaire28, y compris le risque de mort subite.29,30 Compte tenu de la variabilité de l’expression du SW, nous avons développé un système de notation simplifié avec des caractéristiques cliniques objectives pour faciliter le diagnostic clinique pour les pédiatres généraux qui ne connaissent pas le SW.
Ainsi, selon le tableau 1, la présence de caractéristiques entraînant 20 points est fortement suggestive de WS, alors que le nombre total de points en dessous de cette valeur indiquerait la nécessité de réaliser le test FISH pour établir le diagnostic approprié.
REMERCIEMENTS
Les auteurs sont reconnaissants à Kikue Terada Abe, PhD, d’avoir effectué les tests sur les POISSONS.
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