L’épistase joue un rôle important dans l’architecture génétique des maladies humaines courantes et peut être considérée sous deux perspectives, biologique et statistique, chacune dérivée de et conduisant à différentes hypothèses et stratégies de recherche. L’épistase biologique est le résultat d’interactions physiques entre des biomolécules au sein de réseaux de régulation des gènes et de voies biochimiques chez un individu, de sorte que l’effet d’un gène sur un phénotype dépend d’un ou plusieurs autres gènes. En revanche, l’épistasie statistique est définie comme un écart par rapport à l’additivité dans un modèle mathématique résumant la relation entre les génotypes multicocus et la variation phénotypique d’une population. Le but de cet essai est de passer en revue les définitions et les exemples d’épistasie biologique et statistique et d’explorer la relation entre les deux. Plus précisément, nous présentons et discutons des deux questions suivantes dans le contexte de la santé humaine et de la maladie. Premièrement, quand la preuve statistique de l’épistasie dans les populations humaines implique-t-elle des interactions biomoléculaires sous-jacentes dans l’étiologie de la maladie? Deuxièmement, quand les interactions biomoléculaires produisent-elles des modèles d’épistasie statistique dans les populations humaines? Les réponses à ces deux questions réciproques fourniront un cadre important pour l’utilisation de l’information génétique afin d’améliorer notre capacité à diagnostiquer, prévenir et traiter les maladies humaines courantes. Nous proposons que la biologie des systèmes fournisse les informations nécessaires pour répondre à ces questions et que les systèmes modèles tels que les bactéries, les levures et les organismes numériques soient un point de départ utile.