Epistasi svolge un ruolo importante nell’architettura genetica di malattie, e può essere vista da due punti di vista, biologica e statistica, ogni derivato da e leader di diverse ipotesi e strategie di ricerca. L’epistasi biologica è il risultato delle interazioni fisiche fra le biomolecole all’interno delle reti regolatorie del gene e delle vie biochimiche in un individuo tale che l’effetto di un gene su un fenotipo dipende da uno o più altri geni. Al contrario, l’epistasi statistica è definita come deviazione dall’additività in un modello matematico che riassume la relazione tra genotipi multilocus e variazione fenotipica in una popolazione. L’obiettivo di questo saggio è quello di rivedere le definizioni e gli esempi di epistasi biologica e statistica e di esplorare la relazione tra i due. Nello specifico, presentiamo e discutiamo le seguenti due domande nel contesto della salute umana e delle malattie. In primo luogo, quando l’evidenza statistica di epistasi nelle popolazioni umane implica interazioni biomolecolari sottostanti nell’eziologia della malattia? In secondo luogo, quando le interazioni biomolecolari producono modelli di epistasi statistica nelle popolazioni umane? Le risposte a queste due domande reciproche forniranno un quadro importante per l’utilizzo delle informazioni genetiche per migliorare la nostra capacità di diagnosticare, prevenire e curare le comuni malattie umane. Proponiamo che la biologia dei sistemi fornisca le informazioni necessarie per affrontare queste domande e che sistemi modello come batteri, lieviti e organismi digitali siano un utile punto di partenza.