La epistasis juega un papel importante en la arquitectura genética de las enfermedades humanas comunes y se puede ver desde dos perspectivas, biológica y estadística, cada una derivada de diferentes supuestos y estrategias de investigación. La epistasis biológica es el resultado de interacciones físicas entre biomoléculas dentro de redes reguladoras de genes y vías bioquímicas en un individuo, de tal manera que el efecto de un gen en un fenotipo depende de uno o más genes. En contraste, la epistasis estadística se define como la desviación de la aditividad en un modelo matemático que resume la relación entre los genotipos multilocus y la variación fenotípica en una población. El objetivo de este ensayo es revisar definiciones y ejemplos de epistasis biológica y estadística y explorar la relación entre ambas. En concreto, presentamos y debatimos las dos cuestiones siguientes en el contexto de la salud y la enfermedad humanas. Primero, ¿cuándo la evidencia estadística de epistasis en poblaciones humanas implica interacciones biomoleculares subyacentes en la etiología de la enfermedad? Segundo, ¿cuándo las interacciones biomoleculares producen patrones de epistasis estadística en poblaciones humanas? Las respuestas a estas dos preguntas recíprocas proporcionarán un marco importante para el uso de la información genética a fin de mejorar nuestra capacidad para diagnosticar, prevenir y tratar enfermedades humanas comunes. Proponemos que la biología de sistemas proporcione la información necesaria para abordar estas preguntas y que los sistemas modelo, como bacterias, levaduras y organismos digitales, sean un lugar útil para comenzar.