gyógyszer Célreceptor gének Kardiológia
61-a receptorok a szívben és a vesében helyezkednek el, ahol részt vesznek a pulzusszám, a szív kontraktilitásának és a plazma renin felszabadulásának szabályozásában. A B1-receptor által közvetített hatások fontos szerepet játszanak számos szív-és érrendszeri betegség patofiziológiájában, beleértve a magas vérnyomást, a koszorúér-betegséget és a szívelégtelenséget. Különösen a plazma renin felszabadulása és a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer aktiválása vezet a vér mennyiségének növekedéséhez és érszűkülethez hipertóniában. A szívfrekvencia növekedése és a szív kontraktilitása növeli a szívizom oxigénigényét, ezáltal hozzájárulva a szívkoszorúér-betegségben szenvedő betegek myocardialis ischaemiájához. Ezenkívül a szimpatikus idegrendszer fokozott aktivitása az egyik elsődleges mechanizmus, amely hozzájárul a szív átalakításához és a szívelégtelenség progressziójához. Következésképpen, a blokklánc-blokkolók jótékony hatást fejtenek ki a kardiovaszkuláris betegségek között, ami a vérnyomás csökkenését eredményezi a magas vérnyomásban, csökkenti a szívizom oxigénigényét ischaemiás szívbetegségben, valamint a szív átalakulásának csillapítása szívelégtelenség esetén. Bizonyíték van arra, hogy a genetikai variáció a A .. – 1 adrenerg receptor (ADRB1)befolyásolhatja a hatékonyságát a .. – blokkoló terápia.
az ADRB1-et egy Intron nélküli gén kódolja, amely a 10q24-26 kromoszómán található. Az ADRB1-ben két nem szinonim SNP van, a p. S49G és a p.R389G. Az S49G SNP a receptor extracelluláris régiójában helyezkedik el az amino terminális közelében, az R389G variáns pedig a citoplazmatikus farokban található az ADRB1 G-fehérje kapcsolási doménjében. Az In vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy a receptor S49 formájával kisebb a receptor downregulációja, és mind a receptor nagyobb mértékben kapcsolódik a G-fehérjéhez, mind a nagyobb adenilil-cikláz aktivitás az R389 formával . Etnikai különbségek vannak az s49g és az R389G allélfrekvenciákban, a G49 gyakorisága 12-16% a kaukázusiaknál és 23-28% az afroamerikaiaknál és a G389 gyakorisága 24-34% a kaukázusiaknál és 39-46% az afroamerikaiaknál. Az S49G és az R389G SNP-k erős LD-ben vannak, így a G49 allél ritkán öröklődik a G389-vel.
az ADRB1 gén volt a fő kutatási területe a hipertónia, a szívkoszorúér-betegség és a szívelégtelenség esetén alkalmazott válaszreakciók genetikai meghatározóinak. Mindegyik esetben az r389 allél vagy az S49-R389 haplotípus nagyobb válaszreakcióval járt együtt a CA-blokádra, feltehetően az ezen allél és haplotípus nagyobb adrenerg aktivitása miatt. Például a magas vérnyomás metoprolollal történő kezelése nagyobb vérnyomáscsökkenést eredményezett az S49-R389 haplotípusra homozigóta betegeknél, mint a G49 vagy G389 allél hordozóinál. A szívkoszorúér-betegségben szenvedő betegek körében az S49-R389 haplotípus fokozott halálozási kockázattal járt más haplotípusokhoz képest, ezt az atenolol-kezelés hatástalanította. Szívelégtelenségben szenvedő betegeknél a homozigóta R389 genotípus a bal kamrai ejekciós frakció nagyobb javulásával járt karvedilollal vagy metoprolollal, és nagyobb túlélési előnyökkel járt a bukindolollal . Ezek a klinikai adatok összhangban vannak azokkal az in vitro adatokkal, amelyek az S49 és R389 alléloknál nagyobb agonista-mediált hatást (pl. nagyobb szimpatikus idegrendszer-vezérelt hemodinamikai hatást) feltételeznek, és arra utalnak, hogy az ADRB1 genotípus fontos meghatározója a vérnyomásnak és a cardialis válaszreakcióknak.
az ADRB1 genotípus szintén összefüggésbe hozható a szívelégtelenségben a blokkok által tolerálhatósággal. a blokkolók a szívelégtelenségben szenvedő betegek számára javallottak, mivel enyhítik a szimpatikus idegrendszer káros hatásait a szívelégtelenség progressziójára. Mivel azonban a blokklánc-blokkolók negatív inotrop hatásúak (azaz csökkentik a szív összehúzódását), az első indításkor súlyosbíthatják a szívelégtelenséget. Ezért nagyon alacsony dózisokban kell elkezdeni őket, gondos titrálással. Bár a legtöbb szívelégtelenségben szenvedő beteg tolerálja az alacsony dózisú és lassú emelési titrálás mellett történő megindítást, egyesek jelentős szívelégtelenség súlyosbodást tapasztalnak. Megvizsgálták az ADRB1 genotípusnak a tolerálhatóságra gyakorolt hatását a kezdeti és a titrálás emelésére, és azt találták, hogy a g389 allél vagy az S49 homozigóta hordozói gyakrabban igénylik az egyidejű szívelégtelenség-kezelés (túlnyomórészt diuretikumok) fokozását a rosszabbodó szívelégtelenség tünetei miatt a dózistitrálás során, mint más genotípusú betegek.
az alfa-2C-adrenerg receptor (ADRA2C) génje, amely segít az adrenerg aktivitás szabályozásában, szintén korrelált a Davis-blokkoló válaszával. Az ADRA2C stimulálása a noradrenalin felszabadulásának gátlásával szabályozza a szimpatikus választ. Az ADRA2C Del322-325 polimorfizmus 12 nukleinsav in-frame delécióját okozza, ami 4 aminosav elvesztését eredményezi az ADRA2C fehérjében és a fehérje funkciójának elvesztését. Az ADRA2C funkció elvesztése várhatóan a noradrenalin felszabadulásának kisebb gátlását eredményezi, következésképpen növeli a noradrenalin szintjét és a szimpatikus tónust. A Del322-325 variáns gyakorisága az ősök szerint jelentős változékonyságot mutat, az afroamerikaiaknál körülbelül 40%, Az Európai származásúaknál pedig <5%. Egy nagy, multicentrikus, randomizált, placebo-kontrollos szívelégtelenségi vizsgálatban a kutatók azt találták, hogy a Del322-325 alléllel rendelkező egyéneknél nagyobb volt a szimpatikus aktivitás csökkenése a bucindolollal, egy nem szelektívvel. A vad típusú (Ins322-325) ADRA2C genotípusú egyedek azonban jelentős túlélési előnyöket eredményeztek a bucindololból, míg a Del322-325 allélhordozók nem. Az összefüggés alapjául szolgáló mechanizmust nem határozták meg. Feltételezték azonban, hogy a del322-325 allél hordozókban a bucindolollal végzett jelentős szimpatolitikus aktivitás káros klinikai hatásokat okozott. Ezek az eredmények magyarázhatják a bucindolol alkalmazása és a szívelégtelenség túlélése közötti negatív összefüggést a vizsgálati populációban. Pontosabban, míg a karvedilol, a metoprolol és a bisoprolol mind kimutatták, hogy javítják a túlélést a szívelégtelenségben, a bucindolol nem volt . Azonban, mint a többi blokklánc-blokkoló vizsgálatok, a vizsgálat bucindolol beiratkozott nagyszámú afroamerikaiak, akiknél a Del322 – 325 allél, társított előny hiánya bucindolol, 10-szer gyakoribb.