betegek
1997 szeptemberétől 1999 júniusáig minden olyan felnőtt beteget felkértek a vizsgálatba, aki a tervek szerint először mérsékelten emetogén kemoterápiát kapott a 23 Orvosi-Onkológiai Osztály közül 1-ben (Olaszországban 22, Jugoszláviában 1). Ciklofoszfamidot (600-1000 mg / négyzetméter testfelület), doxorubicint (50 mg / négyzetméter), epirubicint (75 mg / négyzetméter) vagy karboplatint (300 mg / négyzetméter) kaptak önmagában vagy kombinációban.
a randomizálás előtti kizárás kritériumai a következők voltak: hányinger és hányás vagy hányáscsillapító szerek alkalmazása a kemoterápia beadását megelőző 24 órában, súlyos egyidejű betegség, a neoplasia kivételével, a hányás egyéb okai (pl., gastrointestinalis obstrukció, központi idegrendszeri áttétek vagy hiperkalcémia), egyidejű kezelés glükokortikoidokkal (kivéve, ha kiegészítőként adják) vagy benzodiazepinekkel (kivéve, ha éjszaka szedáció céljából adják) vagy hasi sugárterápiával, valamint a fehérvérsejtszám kevesebb, mint 3000 köbmilliméterenként vagy a vérlemezkeszám kevesebb, mint 70 000 köbmilliméterenként. A vizsgálatból kizárták azokat a terhes nőket is, akiknél a dexametazon alkalmazása ellenjavallt volt, valamint azokat a betegeket, akik a tervek szerint erősen emetogén kemoterápiában részesültek (pl., dakarbazin, ciszplatin vagy mechloretamin) ugyanazon a napon, mint a mérsékelten emetogén kemoterápia, és a betegek a tervek szerint bármilyen más citotoxikus szert kapnak a 2.naptól az 5. napig, a fluorouracil, az etopozid, a tenipozid, a vinkrisztin, a vinorelbin, a vindezin és a vinblasztin kivételével.
a vizsgálat megtervezése
huszonnégy órával a mérsékelten emetogén kemoterápia megkezdése után a betegeket két csoportra osztották az első 24 órában a hánytatás elleni profilaxis hatékonysága szerint: az alacsony kockázatú csoportba azok a betegek tartoztak, akiknek az első 24 órában nem volt sem hányásuk, sem közepesen súlyos vagy súlyos hányingerük, valamint a magas kockázatú csoportba azok a betegek tartoztak, akiknél az egyik vagy mindkét tünet jelentkezett. Az alacsony kockázatú csoportba tartozó betegeket véletlenszerűen placebót, dexametazont vagy dexametazont kaptak ondanszetronnal kombinálva a késleltetett hányinger és hányás megelőzése érdekében, a magas kockázatú csoportba tartozó betegeket pedig véletlenszerűen dexametazont vagy dexametazon és ondanszetron kombinációt kaptak erre a célra.
a betegeket és a vizsgálatban részt vevő személyzetet megvakították a késleltetett hánytatás miatt rendelt kezelésre. A tanulmányt az egyes részt vevő intézmények etikai bizottsága hagyta jóvá; az összes beteg írásbeli tájékozott beleegyezést adott. A betegeket a kezelési szándék elve szerint értékelték.
hányáscsillapító kezelés
a hányinger és hányás megelőzésére az első 24 órában minden bevont beteg 8 mg dexametazon kombinációját kapta, 100 ml sóoldattal hígítva, és intravénásan adva 15 percen keresztül 30 perccel a kemoterápia megkezdése előtt, és 8 mg ondanszetront 100 ml sóoldattal hígítva, és intravénásan adva 15 percen keresztül 15 perccel a kemoterápia megkezdése előtt. Ezenkívül közvetlenül a kemoterápia megkezdése előtt, majd hat órás időközönként 4 mg dexametazont adtak be orálisan, összesen négy adagban.
huszonnégy órával a kemoterápia megkezdése után a betegeket véletlenszerűen osztották be az alábbi orális antiemetikus gyógyszerek egyikének szedésére a kemoterápia utáni 2-5. Az alacsony kockázatú csoportba tartozó betegeknek placebót, naponta kétszer 4 mg dexametazont vagy napi kétszer 8 mg ondanszetron és 4 mg dexametazon kombinációját kellett szedniük. A magas kockázatú csoportba tartozó betegeknek naponta kétszer 4 mg dexametazont vagy naponta kétszer 8 mg ondanszetron és 4 mg dexametazon kombinációját kellett bevenniük. Blokk-kiegyensúlyozott randomizációs listát (blokkonként 12 beteggel) használtunk. Annak érdekében, hogy az orális kezelést ne lehessen azonosítani, a gyógyszereket azonos kapszulákba helyezték, és minden beteg két tablettatartályt kapott. A kemoterápiát követő napon a nyomozók minden beteget felhívtak, hogy emlékeztessék a megfelelő tablettatartályokra, attól függően, hogy a betegek a magas vagy az alacsony kockázatú csoportba tartoznak-e. A megfelelést úgy ellenőriztük, hogy a kezelés végén megszámoltuk a fennmaradó tablettákat. Az étkezés csak a kemoterápia beadása után hat órával volt megengedett.
klinikai értékelés
a betegek naplókártyákon hányinger, öklendezés vagy hányás epizódokat regisztráltak a kemoterápiát követő első 24 órában (akut hányás) és a következő nyolc napban (késleltetett hányás). A hányingert és a hányást a korábban közzétett kritériumok alapján határozták meg.1
a vizsgálat elsődleges végpontja mind a hányás, mind a közepesen súlyos-súlyos hányinger elleni teljes védelem volt a 2-5.napon (teljes védelem a késleltetett hányással szemben). A másodlagos végpontok a következők voltak: a késleltetett hányás elleni teljes védelem, a késleltetett közepes-súlyos hányinger elleni teljes védelem, az akut hányás első epizódjáig eltelt idő, valamint a hányó betegek hányási epizódjainak átlagos száma a 2-5.napon. A betegek a hányás vagy hányinger epizódjain kívül más nemkívánatos eseményeket is rögzítettek a naplókártyákon.
statisztikai elemzés
egy korábbi vizsgálatban a közepesen emetogén kemoterápiában részesülő betegeknél, akik nem részesültek késleltetett hányással szembeni profilaxisban, azt találtuk, hogy a késleltetett hányás vagy közepesen súlyos hányinger előfordulási gyakorisága körülbelül 90 százalék volt azoknál a betegeknél, akiknél hányinger, hányás vagy mindkettő volt a kemoterápia megkezdése utáni első 24 órában, és 42 százalék azok között, akik nem.6 a jelenlegi vizsgálatba bevonandó betegek számát a következőképpen számítottuk ki. Feltételezték, hogy a kemoterápia megkezdése után 24 órán belül hányással vagy közepesen súlyos hányingerrel rendelkező betegek körében a dexametazon profilaxisa önmagában alkalmazva 90%-ról 75%-ra, ondansetronnal kombinálva pedig 50% – ra csökkenti a késleltetett hányás vagy hányinger előfordulását. E két antiemetikus kezelés közötti szignifikáns különbség kimutatása 80% – os valószínűséggel (0,05-ös P-értékkel egyfarkú teszteléssel, amelyet statisztikai szignifikanciaként határoztak meg), 106 beteg (53 minden kezelési csoportban) lenne szükség. Ha a beiratkozott betegeknek csak 15%-ánál volt hányás vagy közepesen súlyos vagy súlyos hányinger az első 24 órában, akkor legalább 706 beteget kell beiratkozni annak érdekében, hogy 106 ilyen tünetekkel rendelkező beteget bevonjanak. Ezért 600 olyan betegre volt szükség, akiknek az első 24 órában nem volt hányásuk vagy közepesen súlyos-súlyos hányingerük (mindegyik kezelési csoportban 200, a placebo csoportban pedig 200), hogy elvégezzék ezen kezelések placebo-kontrollos értékelését a késleltetett hányás megelőzése érdekében. Feltételezve, hogy a késleltetett hányás vagy hányinger előfordulási gyakorisága a placebót szedő betegek körében 40%, és feltételezve, hogy ez az előfordulás 25% – ra csökken az ondansetron dexametazonnal kombinált alkalmazásával (és 32,5% – ra csak dexametazonnal), a jelenlegi vizsgálat erejét közel 90% – ra becsültük a kezelési csoportok közötti különbség kimutatására.
Fisher pontos tesztjét (Kétfarkú) használták a magas kockázatú csoport eredményeinek elemzésére. Az alacsony kockázatú csoport eredményeinek elemzéséhez Fisher pontos tesztjét a Freeman–Halton teszt7 alkalmazásával általánosították a prognosztikai tényezők egyensúlyának értékelésére és az arányok összehasonlítására az egyes nemkívánatos eseményekkel vagy a késleltetett hányás és a közepesen súlyos vagy súlyos hányinger elleni teljes védelemmel A három kezelési alcsoport között. Amikor az arányok különbsége szignifikáns volt, az alcsoportok három páronkénti összehasonlítását végeztük, a szignifikancia szintjének Bonferroni egyenlőtlensége szerint történő kiigazításával. Logisztikai modelleket alkalmaztak az antiemetikus kezelések hatékonyságának értékelésére a késleltetett hányás és a közepesen súlyos vagy súlyos hányinger elleni teljes védelem biztosításában, mind az unifaktoriális analízisben, mind a multifaktoriális elemzésekben, amelyekben figyelembe vették az esettanulmány-űrlapokon rendelkezésre álló összes prognosztikai tényezőt; ezért minden tényezőre átfogó G-tesztet és Wald-tesztet alkalmaztak.8 kiszámították a kezelési alcsoportok közötti különbségek 95% – os konfidenciaintervallumát a késleltetett hányás és a közepesen súlyos és súlyos hányinger ellen védett betegek arányában.
a hányó betegek körében összehasonlítottuk az átlagos időket a hányás első epizódjával, valamint a hányással, közepesen súlyos vagy súlyos hányingerrel járó napok átlagos számát, vagy mindkettőt nem paraméteres tesztekkel (Kruskal-Wallis teszt és Wilcoxon rangösszegű tesztje).