a Connecticut folyó nyugati partján fekvő földterület, ahol Middletown most fekszik, a Mattabesett indiánok otthona volt (mattabesec, Mattabeseck és Mattabesek is írták); az általuk lakott terület—ma Middletown és a környező terület—róluk nevezték el. Abban az időben az első európai telepesek megérkeztek a régióba, akik elsősorban angolok voltak, a Mattabesettek az Algongquian nyelvű törzsek csoportjába tartoztak a Connecticut-völgyben, amelyek egyetlen sowheag nevű főnök alatt voltak.
a gyarmati rendezés terveit a Törvényszék készítette 1646-ban; az első migránsok a közeli connecticuti gyarmat 1650-ben. Szeptember 11, 1651, a Törvényszék Connecticut létre a város “Mattabeset”. Pár évvel később, 1653 novemberében a települést Middletown névre keresztelték. Ezt a nevet azért választották, mert a helyszín körülbelül félúton volt Windsor és Saybrook között a nagy folyón. Az élet nem volt könnyű ezeknek a korai gyarmati Puritánoknak; a föld megtisztítása és házak építése, valamint a gazdaságok gondozása Új-Anglia sziklás talajában munkaigényes megpróbáltatás volt. Szigorú társadalmuk volt; a connecticuti kolóniákban törvényesen halállal büntetendő bűncselekmények között szerepelt a “boszorkányság, istenkáromlás, a szülők átkozása vagy megverése, valamint a gyermekek javíthatatlan makacssága.”
a Pequot Mohegan, abban az időben az angol gyarmatosítók hagyományos szövetségesei és a Mattabeset és más helyi törzsek ellenségei a 17.század második felében érkeztek Middletown területére; konfliktus alakult ki közöttük és a helyi indián törzsek között. A Mattabeset és más törzsek a Mohegánokat “emberek pusztítóiként” emlegették.”Sowheag remélte, hogy a telepesek beavatkoznak. Nem tették. A himlőjárványok magas mortalitást okoztak a Mattabesettek körében, csökkentve ellenállási képességüket és megzavarva törzsi kohéziójukat. A feljegyzések azt mutatják, hogy az idő múlásával Sowheag kénytelen volt eladni a Mattabeset ingatlan nagy részét a helyi gyarmatosítóknak; 1676-ra a puritánok 300 hektár (1,2 km2) volt Mattabeset terület. Az őslakos amerikaiak hasonló sorsokat szenvedtek a 17.századi Új-Anglia más gyarmati helyszínein.
a 18. század folyamán Middletown lett Connecticut legnagyobb és legvirágzóbb települése. Az amerikai forradalom idején Middletown virágzó kikötő volt, ahol lakosainak egyharmada Kereskedelmi és tengeri tevékenységekkel foglalkozott. Néhány Telepes rabszolgává tett afrikaiakat munkavállalóként tartott Middletown korai gazdaságában; háztartási alkalmazottként, munkásként és hajózásban dolgoztak. Az afrikai rabszolgákat az angolok 1661-ben importálták Barbados A Karib-térségben. 1756-ra Middletown volt a harmadik legnagyobb afrikai rabszolganépesség Connecticut államban-218 Rabszolga 5446 fehérnek.
Middletown kereskedő kereskedők szorgalmazták a Saybrook bár a Connecticut folyó torkolatánál, majd 1785-ben Middlesex megye létrehozását kérték. A Middlesex nevet azért választották, mert a szándék az volt, hogy Middletownt egy hosszú folyami kikötő fejévé tegyék, ugyanúgy, mint London volt a Temze hosszú folyami kikötőjének élén Middlesex megye, Anglia. Ugyanezek a személyek létrehozták a Middlesex Turnpike-ot (ma 154-es út), hogy összekapcsolják a Connecticut nyugati oldalán található összes települést, ismét egy hosszú kikötő létrehozása céljából.
az amerikai forradalom után Connecticut és a legtöbb északi állam eltörölte a rabszolgaságot. A kikötő hanyatlása a 19.század elején kezdődött, a feszült amerikai-brit kapcsolatok és az ebből eredő kereskedelmi korlátozások időszakában, amely az 1812-es háborúhoz vezetett. A kikötő soha nem épült fel a háború korlátozásaiból. A város emberei kitűntek a háborús erőfeszítésekben, mint Middletown Commodore Thomas Macdonough vezette az amerikai erőket a győzelemhez Champlain-tó 1814-ben véget vetett a New York-i invázió Brit reményeinek. A háború után az új-angliai családok vándorlása nyugat felé folytatódott New York később pedig a Középnyugat körül Nagy tavak, ahol több föld állt rendelkezésre.
a 19.században Middletown a lőfegyverek gyártásának fő központjává vált. A környéken számos fegyvergyártó szállította a pisztolyok többségét az Egyesült Államok kormányának az 1812-es háború alatt. A háború után azonban ennek az üzletnek a központja Springfieldbe, Massachusettsbe, Hartfordba és New Havenbe, Connecticutba költözött. (Lásd még a Connecticut ipar története.)
1831-ben Wesleyan Főiskola jött létre. Az Egyesült Államok egyik vezető Bölcsészettudományi egyetemévé vált. A főiskola egy korábbi oktatási intézményt váltott fel ugyanazon a helyszínen, a Partridge amerikai irodalmi, tudományos és katonai Akadémiáját. Norwichba költözött, Vermont később pedig Norwich Egyetem.
az eredeti campus két fő épületét Middletown lakói építették annak érdekében, hogy akadémiai intézményt vonzzanak a városba. 1841-ben Middletown létrehozta az állam első állami középiskoláját, amely először kilenc éves kortól tizenhat éves korig minden hallgatót beiratkozott, akik korábban kerületi iskolákba jártak.
a 19.század közepén a gyártás felváltotta a kereskedelmet Middletown gazdasági támaszaként. Az ipari növekedés azonban korlátozott volt, miután a vasúttársaságok megkerülték Middletownt a Hartford és New Haven közötti vasút építésében. Ambiciózus terv volt egy vasúti függőhíd építésére a White Rock-ban, Middletown nak nek Bodkin Rock, Portland környéke, amelyet nem praktikus megoldásnak tekintettek.
a Middletoniak aktív szerepet játszottak az amerikai polgárháborúban. Tábornok Joseph K. Mansfield uniós tábornok volt a antietami csata, ahol akcióban halt meg 1862-ben. Az Antietam másik áldozata George Taylor dandártábornok volt, akit egy Middletown-i katonai magánakadémián oktattak. A népszerű polgárháborús menetelő dalt” Marching Through Georgia ” írta Henry Clay Work, Middletown lakosa. Néhány lakos aktív volt az abolicionizmus mozgalomban,a város pedig a földalatti vasút mentén volt.
a 19.század második felében a gyártás volt a város gazdaságának alappillére, különösen a finoman gyártott fém alkatrészek, például a tengeri hardver (Wilcox, Crittendon & Co.) és írógépek (királyi írógépek). Több szerszámgép is volt & szerszámgyártók a városban. Middletown volt a Goodyear egyik fő egységének helyszíne. Ezen kívül ott volt az úttörő autógyártó, az Eisenhuth Horseless Vehicle Company. A nemzeti kiállításokon és most múzeumi gyűjteményekben szereplő egyéb gyártók közé tartozik a Middletown Plate Company (silver), a Middletown Silver Co. és I. E. Palmer (függőágyak).
Middletown röviden egy major league baseball csapat otthona is volt, a Middletown Mansfields a Nemzeti Szövetség.
a 19. század végén és a 20.század elején a város demográfiai átalakuláson ment keresztül, miután elsősorban a Brit-szigetek protestáns emberei telepedtek le. Először az írek, válaszul a nagy éhínségre, majd nagyszámú olasz bevándorló érkezett dolgozni Middletown gyáraiba és gazdaságaiba. Az olaszok közül sokan bevándorlók voltak Melilli, Szicília. Mindkét csoport elsősorban római katolikus volt.
lengyel és német érkezők követték, és ezek közül a bevándorlók közül sokan katolikusok is voltak. 1910-re a lakosság közel 21 000-re duzzadt. Eközben az afroamerikaiak száma 53 főre csökkent. A munkáltatók úgy döntöttek, hogy fehér bevándorlókat vesznek fel. Később a század, több afro-amerikaiak a déli vándorolt a terület az ipari munkahelyek és a jobb szociális körülmények között. A 20.század folyamán, 1970-ig a nagy migráció részei voltak.
az 1980-as évek elején két Wesleyan professzor megszervezte, hogy Kambodzsai menekültek kis csoportját hozza Middletownba, akiket az Egyesült Államok Délkelet-Ázsiai részvétele után száműztek Vietnámi Háború. Virágzó Kambodzsai közösséget alakítottak ki, csakúgy, mint a későbbi tibeti migránsok. Middletown hindu bevándorlókat is vonzott Indiából és Délkelet-Ázsia más részeiről, akik megalapították az első Hindu templomot Connecticutban, Middletownban.
az évtizedek során az új bevándorlók ösztönözték az éttermek által kínált konyhák széles skáláját. Ez lett a város egyik legismertebb aspektusa.
Middletownt 1927-ben és 1936-ban áradások, 1938-ban pedig a nagy New England hurrikán sújtotta. Az Arrigoni híd 1938-ban készült el a Connecticut folyó felett. Ez egy korábbi híd helyébe lépett, amely összeköti Middletownt Portlanddel és keletre mutat.
az 1950-es években, ahogy az autó népszerűsége nőtt, a kormánytisztviselők jóváhagyták egy autópálya építését, amely hatékonyan elválasztotta Middletownt a Connecticut folyótól, amely régóta támogatta annak fejlődését. Az autópálya építése lebontotta a történelmi városrészeket, köztük számos 18.századi épületet. Új külvárosi fejlesztések épültek a régebbi városrészeken kívül, pénzzel vonzva az embereket új vásárlásra. A 20. század közepén Middletown és hasonló városok elvesztették a nehézipar és a feldolgozóipar munkahelyeit, amelyek a tengerre költöztek, ami a népesség általános csökkenését eredményezte. Az alternatív gazdaság az 1990-es évekre kezdett fejlődni.
ebben az időszakban a város számos régebbi épületet lebontott a város megújításának nevében, de néha az új fejlesztés évekig késett. A belvárosban nagy lapos parkolók voltak, vagy az épületeket elhagyták és üresen hagyták. A magas munkanélküliség és a korlátozott lehetőségek, valamint a növekvő kábítószer-problémák miatt nőtt a bűnözés. Az 1960-as években a Pratt and Whitney Aircraft nagy üzemet nyitott Middletown Maromas részén. Ezzel párhuzamosan a fejlesztők megvásárolták a város megmaradt gazdaságainak nagy részét, beleértve az Oak Grove Dairy nagy részét, hogy lakóövezetként alakítsák át a helyi munkavállalók és a környező városokba ingázók számára.
az 1970-es években Oddfellows Játszóház jött létre. A színház évente több száz fiatalt vonz az állam minden tájáról, hogy színdarabokban és egyéb előadásokban fellépjen. A playhouse egyike azon kevés ifjúsági színházaknak Connecticut államban. A Washington Street 128.szám alatt található, a Middletown főutcájától egy sarokra.
az 1990-es években a város, a Middlesex Kereskedelmi Kamara és a Wesleyan Egyetem közötti partnerség jelentősen befektetett Middletown Főutcájába, javítva a várostervezést és támogatva az új vállalkozásokat. Tetteik elősegítették Middletown belvárosának újjáéledését. Csökkent a bűnözés, új éttermek és üzletek nyíltak.
az 1827-ben épült Samuel Wadsworth Russell házat 2001-ben Nemzeti Történelmi nevezetességnek nyilvánították. A szintén a High Street-en található, 1840-ben épült Alsop-házat 2009-ben Nemzeti Történelmi nevezetességnek nyilvánították. Mindkét épület a Wesleyan campus része.