informații privind medicamentele pentru consumatori

5.1 Proprietăți farmacodinamice

Tenofovir DF și emtricitabina aparțin grupului farmacoterapeutic inhibitori nucleozidici și nucleotidici ai revers transcriptazei (codul ATC: J05AF30).

mecanism de acțiune.

Tenofovir DF este un analog diesteric nucleozidic fosfonat aciclic al adenozin monofosfatului. Tenofovir DF necesită hidroliză diester inițială pentru Conversia în tenofovir și fosforilări ulterioare de către enzimele celulare pentru a forma tenofovir difosfat. Tenofovirul difosfat inhibă activitatea reverstranscriptazei HIV-1 prin concurența cu substratul natural deoxiadenozină 5′ – trifosfat și, după încorporarea în ADN, prin terminarea lanțului ADN. Difosfatul de Tenofovir este un inhibitor slab al ADN polimerazelor de la mamifere, precum și al ADN polimerazei mitocondriale, precum și al ADN polimerazei mitocondriale.

emtricitabină.

emtricitabina, un analog nucleozidic sintetic al citidinei, este fosforilată de enzimele celulare pentru a forma 5′-trifosfat de emtricitabină. Emtricitabina 5 ‘- trifosfat inhibă activitatea reverstranscriptazei HIV-1 prin concurența cu substratul natural deoxicitidină 5’ – trifosfat prin încorporarea în ADN-ul viral în curs de formare, ceea ce duce la terminarea lanțului. Emtricitabina 5 ‘ – trifosfat este un inhibitor slab al ADN polimerazei de la mamifere, precum și al ADN polimerazei mitocondriale, precum și al ADN polimerazei mitocondriale.

activitate antivirală in vitro.

tenofovir DF plus emtricitabină.

în studiile de asociere care au evaluat activitatea antivirală in vitro a tenofovirului și emtricitabinei împreună, s-au observat efecte antivirale sinergice. Efectele aditive la sinergice au fost observate în studiile de asociere cu inhibitori de protează, inhibitori de transfer de catenă de integrază și cu inhibitori analogici nucleozidici și non-nucleozidici ai reverstranscriptazei HIV-1.

tenofovir DF.

activitatea antivirală in vitro a tenofovirului împotriva izolatelor de laborator și clinice ale HIV-1 a fost evaluată în linii celulare limfoblastoide, celule monocitare/ macrofage primare și limfocite din sângele periferic. Valorile IC50 (concentrație inhibitorie de 50%) pentru tenofovir au fost cuprinse între 0, 04-8, 5 micromolari. In drug combination studies of tenofovir with nucleoside reverse transcriptase inhibitors (abacavir, didanosine, lamivudine (3TC), stavudine (d4T), zalcitabine, zidovudine (AZT)), non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (delavirdine, efavirenz, nevirapine), and protease inhibitors (amprenavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir), additive to synergistic effects were observed. Tenofovir displayed antiviral activity in vitro against HIV-1 clades A, B, C, D, E, F, G and O (IC50 values ranged from 0.5-2.2 micromolar). În plus, tenofovirul s-a dovedit, de asemenea, activ in vitro împotriva HIV-2, cu o potență similară cu cea observată împotriva HIV-1.

emtricitabină.

activitatea antivirală in vitro a emtricitabinei împotriva izolatelor de laborator și clinice ale HIV a fost evaluată pe liniile celulare limfoblastoide, linia celulară MAGI-CCR5 și celulele mononucleare din sângele periferic. Valoarea IC50 pentru emtricitabină a fost cuprinsă între 0, 0013-0, 64 micromolari (0, 0003-0, 158 micrograme/mL). În studiile privind asocierea medicamentului cu emtricitabină cu inhibitori nucleozidici de revers transcriptază (abacavir, 3TC, d4T, zalcitabină, AZT), inhibitori non-nucleozidici de revers transcriptază (delavirdină, efavirenz, nevirapină) și inhibitori de protează (amprenavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir), s-au observat efecte aditive la sinergie. Emtricitabina a prezentat activitate antivirală in vitro împotriva HIV-1 clade A, C, D, E, F și G (valorile IC50 au variat între 0,007-0,075 micromolari) și au prezentat activitate specifică tulpinii împotriva HIV-2 (valorile IC50 au variat între 0,007-1,5 micromolari).

activitate profilactică într-un model de primat non-uman de transmitere a HIV.

emtricitabină și tenofovir DF.

activitatea profilactică a combinației de emtricitabină orală zilnică și tenofovir DF a fost evaluată într-un studiu controlat pe macaci inoculați o dată pe săptămână timp de 14 săptămâni cu virusul himeric SIV/HIV-1 (SHIV) aplicat pe suprafața rectală. Dintre cele 18 animale de control, 17 s-au infectat după o medie de 2 săptămâni. În schimb, 4 din cele 6 animale tratate zilnic cu emtricitabină orală și tenofovir DF au rămas neinfectate, iar cele două infecții care au apărut au fost întârziate semnificativ până la 9 și 12 săptămâni și au prezentat viremie redusă. O variantă rezistentă la FTC care exprimă m184i a apărut la 1 din cele 2 macaci după 3 săptămâni de expunere continuă la medicament.

activitatea virusului Antihepatitei B in vitro.

tenofovir DF.

tenofovirul inhibă producția de VHB în HepG2 2.2.15 cu o valoare IC50 de 1, 1 micromolar.

emtricitabină.

emtricitabina inhibă producția de VHB împotriva tulpinilor de laborator de VHB cu valori IC50 cuprinse între 0, 01 și 0, 04 micromolari.

rezistența la medicamente.

tenofovir DF.

izolatele HIV-1 cu sensibilitate redusă la tenofovir au fost selectate in vitro. Aceste virusuri au exprimat o mutație K65R în revers transcriptază și au arătat o reducere de 2-4 ori a sensibilității la tenofovir. În plus, tenofovirul a selectat o substituție K70E în REVERSTRANSCRIPTAZA HIV-1 și are ca rezultat o sensibilitate redusă la abacavir, emtricitabină, tenofovir și lamivudină.

izolate rezistente la Tenofovir de HIV-1 au fost, de asemenea, recuperate de la unii pacienți tratați cu tenofovir DF în asociere cu alte medicamente antiretrovirale. În timpul tratamentului na-cinci pacienți tratați cu tenofovir DF + lamivudină + efavirenz timp de 144 săptămâni, izolatele virale de la 8/47 (17%) pacienți cu insuficiență virusologică au prezentat o sensibilitate redusă la tenofovir. La pacienții tratați cu emtricitabină (Emtriva) + tenofovir DF (Viread) + efavirenz timp de 144 săptămâni, niciuna dintre izolatele HIV de la 19 pacienți analizați pentru rezistență nu a prezentat sensibilitate redusă la tenofovir sau prezența mutației K65R. La pacienții tratați anterior, 14/304 (4,6%) dintre pacienții tratați cu tenofovir DF cu insuficiență virologică au prezentat sensibilitate redusă la tenofovir. Analiza genotipică a izolatelor rezistente a arătat mutația K65R în gena reverstranscriptazei HIV-1.

emtricitabină.

izolate HIV rezistente la emtricitabină au fost selectate in vitro. Analiza genotipică a acestor izolate a arătat că sensibilitatea redusă la emtricitabină a fost asociată cu o mutație a genei reverstranscriptazei HIV la codonul 184, care a dus la o substituție aminoacidă a metioninei cu valină sau izoleucină (M184V/I).
izolate HIV rezistente la emtricitabină au fost recuperate de la unii pacienți tratați cu emtricitabină în monoterapie sau în asociere cu alte medicamente antiretrovirale. Într-un studiu clinic, izolate virale de la 37.5% din pacienții cu insuficiență virusologică tratați na au prezentat o sensibilitate redusă la emtricitabină. Analiza genotipică a acestor izolate a arătat că rezistența s-a datorat mutațiilor M184V/I ale genei reverstranscriptazei HIV. Într-un al doilea studiu privind tratamentul pacienților na-VIII, genotiparea izolatelor virale de la 2/12 (17%) pacienți a arătat dezvoltarea mutației M184V/I.

iprex trial.

într-un studiu clinic la subiecți seronegativi HIV-1 (vezi studiile clinice), nu au fost detectate substituții de aminoacizi asociate cu rezistența la emtricitabină sau tenofovir în momentul seroconversiei la 48 de subiecți din grupul Truvada și la 83 de subiecți din grupul placebo care s-au infectat cu HIV-1 în timpul studiului. Zece subiecți au fost observați a fi infectați cu HIV-1 la momentul înscrierii. Substituțiile M184V / I asociate cu rezistența la emtricitabină au fost observate la 3 din cei 10 subiecți (2 din 2 în grupul Truvada și 1 din 8 în grupul placebo). Unul dintre cei doi subiecți din grupul Truvada a adăpostit virusul de tip sălbatic la înscriere și a dezvoltat substituția M184V la 4 săptămâni după înscriere. Celălalt subiect a avut rezistență nedeterminată la înscriere, dar s-a constatat că are substituția M184I la 4 săptămâni după înscriere.

parteneri proces PrEP.

într-un studiu clinic la subiecți seronegativi HIV-1 (vezi pct.5.1 Proprietăți farmacodinamice, studii clinice), nu au fost detectate variante care să exprime substituții de aminoacizi asociate cu rezistența la emtricitabină sau tenofovir la momentul seroconversiei la 12 subiecți din grupul Truvada, 15 subiecți din grupul Viread și 51 subiecți din grupul placebo. La momentul înrolării, s-a observat că paisprezece subiecți erau infectați cu HIV-1 (3 în grupul Truvada, 5 în grupul Viread și 6 în grupul placebo). Unul dintre cei trei subiecți din grupul Truvada care a fost infectat cu virus de tip sălbatic la înscriere a selectat un virus care exprimă M184V până în săptămâna 12. Doi dintre cei cinci subiecți din grupul tratat cu Viread aveau virusuri rezistente la tenofovir la momentul seroconversiei; un subiect infectat cu virus de tip sălbatic la înrolare a dezvoltat o substituție K65R până în săptămâna 16, în timp ce al doilea subiect a prezentat un virus care exprima combinația de substituții D67N și K70R la seroconversie în săptămâna 60, deși virusul inițial nu a fost genotipat și nu este clar dacă rezistența a apărut sau a fost transmisă. După înrolare, 4 subiecți (2 în grupul tratat cu Viread, 1 în grupul tratat cu Truvada și 1 în grupul placebo) au prezentat substituții virale care exprimă k103n sau V106A, care conferă un nivel ridicat de rezistență la INNRT, dar nu au fost asociați cu tenofovir sau emtricitabină și este posibil să fi fost prezenți în virusul infectant.

rezistență încrucișată.

a fost recunoscută rezistența încrucișată între anumiți inhibitori ai revers transcriptazei.

tenofovir DF.

substituțiile K65R și K70E pot fi, de asemenea, selectate de abacavir sau didanozină și au ca rezultat o sensibilitate redusă la aceste medicamente plus abacavir, didanozină, emtricitabină, tenofovir și lamivudină. Pacienții cu HIV-1 care au exprimat trei sau mai multe mutații asociate analogului timidinei (tam) care au inclus mutația revers transcriptazei M41L sau L210W au prezentat sensibilitate redusă la tenofovir DF. HIV-1 rezistent la multinucleozide cu o mutație de inserție dublă T69S în revers transcriptază a arătat o susceptibilitate redusă la tenofovir.

emtricitabină.

Emtricitabine resistant isolates (M184V/I) were cross resistant to lamivudine and zalcitabine but retained sensitivity to abacavir, didanosine, d4T, tenofovir, zidovudine and NNRTIs (delavirdine, efavirenz and nevirapine). HIV-1 isolates containing the K65R mutation, selected in vivo by abacavir, didanosine, tenofovir and zalcitabine, demonstrated reduced susceptibility to inhibition by emtricitabine. Viruses harbouring mutations conferring reduced susceptibility to d4T and zidovudine (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F, K219Q/E) or didanosine (L74V) remained sensitive to emtricitabine. HIV-1 conținând mutația K103N asociată cu rezistența la INNRT a fost susceptibilă la emtricitabină.

studii clinice.

studiul clinic 934, care a demonstrat siguranța și eficacitatea Emtriva și Viread în asociere cu efavirenz în tratamentul adulților na-vii, susține utilizarea comprimatelor Truvada pentru tratamentul infecției cu HIV-1. Date suplimentare de susținere au fost obținute din studiul 903, în care lamivudina (3TC) și tenofovirul au fost utilizate în asociere în tratamentul la adulți na. În studiul clinic 303, Emtriva și lamivudina au demonstrat modele comparabile de eficacitate, siguranță și rezistență ca parte a regimurilor multidrog. Pentru informații suplimentare despre aceste studii, Vă rugăm să consultați informațiile despre produs pentru Viread și Emtriva. Studiul iPrEx și studiul Partners PrEP sprijină utilizarea Truvada pentru a ajuta la reducerea riscului de a dobândi HIV-1.

Truvada.

studiul 934: Emtriva + Viread + efavirenz comparativ cu Combivir (Lamivudină/ Zidovudină) + efavirenz.

studiul 934 este un studiu randomizat, deschis, multicentric, controlat activ, care a comparat două scheme de dozare diferite la 511 pacienți infectați cu HIV-1 cu antiretrovirale na. Pacienții au fost randomizați pentru a li se administra fie Emtriva + Viread în asociere cu efavirenz, fie Combivir (Lamivudină/ Zidovudină) în asociere cu efavirenz. Pentru pacienții randomizați pentru a primi Emtriva + Viread, cele două medicamente au fost administrate individual în primele 96 de săptămâni și apoi au trecut la Truvada (combinație în doză fixă) în săptămânile 96-144, fără a ține cont de alimente.
Pentru includerea în studiu, tratamentul antiretroviral naivi pacienți adulți (≥ 18 ani) cu plasmatice de ARN HIV mai mult de 10.000 copii/mL, trebuie să aibă o rată de filtrare glomerulară estimată măsurată prin Cockcroft-Gault metoda de ≥ 50 mL/min, corespunzătoare hematologice funcție, transaminazelor hepatice și alanin-aminotransferaza ≤ 3 LSVN, bilirubina totală ≤ 1,5 mg/dL, amilaza serică ≤ 1.5 LSVN și fosfor seric ≥ 2,2 mg/dL. Criterii de excludere incluse: o nouă afecțiune care definește SIDA diagnosticată în decurs de 30 de zile (cu excepția criteriilor CD4), terapie continuă cu medicamente nefrotoxice sau agenți care au interacționat cu efavirenz, sarcină/ alăptare, antecedente de boală renală/ osoasă semnificativă clinic sau boală malignă, alta decât sarcomul Kaposi sau carcinomul bazocelular sau o speranță de viață mai mică de un an. Dacă apar reacții toxice asociate cu efavirenz la nivelul sistemului nervos central, nevirapina poate fi înlocuită cu efavirenz. Pacienții cărora nu li s-a administrat schema de tratament atribuită inițial după săptămâna 48 sau 96 și în timpul perioadei de prelungire a studiului de 30 de zile nu au fost eligibili să continue până în săptămânile 96 sau, respectiv, 144.

pacienții au avut o vârstă medie de 38 de ani (Interval 18-80), 86% au fost bărbați, 59% au fost caucazieni și 23% au fost negri. Numărul mediu inițial de celule CD4 a fost de 245 celule/mm3 (interval 2 până la 1191), iar valoarea mediană inițială a ARN HIV-1 plasmatic a fost de 5, 01 log10 copii/mL (interval 3, 56 până la 6, 54). Pacienții au fost stratificați în funcție de numărul inițial de CD4 (< sau 200 celule/mm3); 41% au avut număr de celule CD4 < 200 celule/mm3 și 51% dintre pacienți au avut încărcături virale inițiale > 100000 copii/mL. Rezultatele tratamentului la 48 și 144 săptămâni pentru acei pacienți care nu au avut rezistență la efavirenz la momentul inițial sunt prezentate în tabelul 14.
în acest studiu, Emtriva + Viread în asociere cu efavirenz a fost semnificativ statistic superior lamivudinei/ zidovudinei în asociere cu efavirenz în ceea ce privește criteriile finale primare și secundare: atingerea și menținerea ARN HIV-1 < 400 copii/mL în 48 și 144 săptămâni (tabelul 14). Diferența proporțiilor respondenților între grupul tratat cu Emtriva + Viread și grupul tratat cu Combivir a fost de 11,4%, iar IÎ 95% a fost de 4,3% până la 18,6% (p = 0,002) în săptămâna 48 și o diferență de 12,9% (IÎ 95% a fost de 4,2% până la 21,6%, p = 0,004) în săptămâna 144.
după 48 săptămâni de tratament, 80% și 70% dintre pacienții din brațele Emtriva + Viread și respectiv Lamivudină/ Zidovudină au obținut și menținut ARN HIV-1 < 50 copii/mL. Diferența proporțiilor pacienților care au răspuns la tratament între grupul tratat cu Emtriva + Viread și grupul tratat cu Combivir a fost de 9,1%, iar IÎ 95% a fost de 1,6% până la 16,6% (p = 0.021) în săptămâna 48. Proporția pacienților care au răspuns la 144 săptămâni de tratament a fost mai mare în grupul tratat cu Truvada (64%) comparativ cu grupul tratat cu Combivir (56%); p = 0,082, o diferență de 8,1%, iar IÎ 95% a fost de -0,8% până la 17,0%.
creșterea medie față de valoarea inițială a numărului de celule CD4 a fost de 190 celule/mm3 și 312 celule/mm3 pentru brațul Emtriva + Viread + efavirenz și de 158 celule/mm3 și 271 celule/mm3 pentru brațul Combivir + efavirenz (p = 0, 002 și p = 0, 088) în săptămânile 48 și, respectiv, 144.
analiza rezistenței a fost efectuată pe izolate HIV de la toți pacienții cu > 400 copii/mL ARN HIV-1 în săptămâna 144 în timpul tratamentului cu medicamentul de studiu sau după trecerea tratamentului. Rezistența genotipică la efavirenz, predominant mutația K103N, a fost cea mai comună formă de rezistență care s-a dezvoltat în ambele grupuri de tratament. Rezistența la efavirenz a apărut la 68% (13/19) pacienți analizați din grupul Truvada și la 72% (21/29) pacienți analizați din grupul Combivir. Mutația M184V, asociată cu rezistența la emtricitabină și lamivudină, s-a dezvoltat semnificativ mai puțin la pacienții analizați din grupul Truvada 11% (2/19) comparativ cu pacienții analizați din grupul Combivir, 34% (10/29). Doi pacienți din grupul Combivir au dezvoltat mutații analogice ale timidinei, în special mutații D67N sau K70R în gena revers transcriptazei. Niciun pacient din niciunul dintre grupurile de tratament nu a dezvoltat mutația K65R, care este asociată cu o sensibilitate redusă la Viread.

iprex trial.

studiul iPrEx a fost un studiu multinațional randomizat, dublu orb, controlat cu placebo, care a evaluat Truvada la 2499 de bărbați seronegativi HIV sau femei transgender care fac sex cu bărbați și care prezintă dovezi de comportament cu risc ridicat pentru infecția cu HIV-1. Dovada comportamentului cu risc ridicat a inclus oricare dintre următoarele raportări care au avut loc cu până la șase luni înainte de screening-ul studiului: utilizarea prezervativului în timpul actului sexual anal cu un partener HIV-1 pozitiv sau cu un partener cu statut HIV necunoscut; actul sexual anal cu mai mult de 3 parteneri sexuali; schimb de bani, cadouri, adăpost sau droguri pentru; sexul cu partenerul de sex masculin și diagnosticul infecției cu transmitere sexuală; nici o utilizare consecventă a prezervativelor cu partenerul sexual cunoscut a fi HIV-1 pozitiv.
toți subiecții au primit lunar teste HIV-1, consiliere pentru reducerea riscurilor, prezervative și gestionarea infecțiilor cu transmitere sexuală. Din cei 2499 înrolați, 1251 au primit Truvada și 1248 au primit placebo. Vârsta medie a subiecților a fost de 27 de ani, 5% au fost asiatici, 9% negri, 18% albi și 72% hispanici/ Latino.
subiecții au fost urmăriți timp de 4237 persoane ani. Principala măsură a rezultatului studiului a fost incidența seroconversiei HIV documentate. La sfârșitul tratamentului, seroconversia HIV-1 emergentă a fost observată la 131 de subiecți, dintre care 48 au apărut în grupul Truvada și 83 au apărut în grupul placebo, indicând o reducere a riscului de 42% (IÎ 95%: 18% până la 60%).
într-un studiu de control de caz post-hoc al concentrațiilor plasmatice și intracelulare ale medicamentului la aproximativ 10% dintre subiecții studiului, reducerea riscului pare să fie cea mai mare la subiecții cu tenofovir intracelular detectabil. Prin urmare, eficacitatea a fost puternic corelată cu aderența.

parteneri proces PrEP.

studiul Partners PrEP a fost un studiu randomizat, dublu orb, controlat cu placebo, cu 3 brațe, efectuat în 4758 cupluri heterosexuale serodiscordante din Kenya și Uganda pentru a evalua eficacitatea și siguranța TDF (n = 1589) și FTC/TDF (n = 1583) versus (comparație paralelă) placebo (n = 1586), în prevenirea achiziției HIV-1 de către partenerul neinfectat.
toți subiecții au primit lunar teste HIV-1, Evaluarea aderenței, evaluarea comportamentului sexual și evaluări ale siguranței. Femeile au fost, de asemenea, testate lunar pentru sarcină. Femeile care au rămas însărcinate în timpul studiului au avut medicamentul de studiu întrerupt pe durata sarcinii și în timpul alăptării. Subiecții parteneri neinfectați au fost predominant bărbați (61-64% în grupurile de medicamente studiate) și au avut o vârstă medie de 33-34 de ani.

după 7827 persoane-ani de urmărire, au fost raportate 82 seroconversii HIV-1 emergente, cu o rată globală de seroincidență observată de 1, 05 la 100 persoane-ani. Din cele 82 de seroconversii, 13 și 52 au apărut la subiecți parteneri randomizați cu Truvada, respectiv placebo. Două dintre cele 13 seroconversii din brațul Truvada și 3 din cele 52 seroconversii din brațul placebo au apărut la femei în timpul întreruperilor tratamentului pentru sarcină. Reducerea riscului pentru Truvada comparativ cu placebo a fost de 75% (IÎ 95%: 55% până la 87%). Într-un studiu de control de caz post-hoc al concentrațiilor plasmatice ale medicamentelor la aproximativ 10% dintre subiecții studiului, reducerea riscului pare să fie cea mai mare la subiecții cu tenofovir plasmatic detectabil. Prin urmare, eficacitatea a fost puternic corelată cu aderența.

Viread (tenofovir).

demonstrarea beneficiului Viread se bazează pe analize ale concentrațiilor plasmatice de ARN HIV-1 și ale numărului de celule CD4 în studii controlate cu Viread la pacienți adulți tratați anterior și la pacienți adulți tratați anterior.

pacienți tratați anterior.

studiul 907: tenofovir + terapie standard de fond (SBT) comparativ cu placebo + SBT.

studiul 907 a fost un studiu multicentric, dublu orb, controlat cu placebo, cu durata de 24 săptămâni, cu Viread adăugat la un regim de fond stabil cu medicamente antiretrovirale, la 550 de pacienți tratați anterior. După 24 de săptămâni de tratament în regim orb, tuturor pacienților care au continuat studiul li s-a oferit Viread în regim deschis pentru încă 24 de săptămâni. Pacienții au avut un număr mediu inițial de celule CD4 de 427 celule/mm3 (interval 23-1.385), valoarea mediană inițială a ARN HIV plasmatic de 2. 340 (interval 50-75. 000) copii / mL, iar durata medie a tratamentului anterior cu HIV a fost de 5,4 ani. Vârsta medie a pacienților a fost de 42 de ani, 85% au fost bărbați și 69% au fost caucazieni, 17% negri și 12% hispanici.
în Figura 1 sunt prezentate modificări față de momentul inițial ale concentrațiilor plasmatice de ARN HIV-1 log10 copii/mL în timp până în săptămâna 48.
procentul pacienților cu ARN HIV < 400 copii/mL și rezultatele pacienților timp de 48 de săptămâni sunt rezumate în tabelul 15.
la 24 săptămâni de tratament, a existat o proporție mai mare de pacienți din brațul Viread comparativ cu brațul placebo cu ARN HIV < 50 copii/mL (19% și, respectiv, 1%). Modificarea medie a numărului absolut de CD4 până în săptămâna 24 a fost de +12 celule/mm3 pentru grupul tratat cu tenofovir și de -5 celule/mm3 pentru grupul placebo. Modificarea medie a numărului absolut de CD4 până în săptămâna 48 a fost de +4 celule/mm3 pentru grupul tratat cu Viread.

tratament na pacienți.

studiul 903: Viread + lamivudină + efavirenz comparativ cu stavudină + lamivudină + efavirenz.

sunt raportate date pe parcursul a 144 săptămâni pentru studiul 903, un studiu dublu orb, multicentric, controlat activ, care a comparat Viread (300 mg o dată pe zi) administrat în asociere cu lamivudină și efavirenz comparativ cu D4T, lamivudină și efavirenz la 600 de pacienți antiretrovirali na oquve. Pacienții au avut o vârstă medie de 36 de ani (Interval 18-64), 74% au fost bărbați, 64% au fost caucazieni și 20% au fost negri. Numărul mediu inițial de celule CD4 a fost de 279 celule/mm3 (interval 3-956), iar valoarea mediană inițială a ARN HIV-1 plasmatic a fost de 77600 copii/mL (interval 417-5,130, 000). Pacienții au fost stratificați în funcție de valoarea inițială a ARN HIV-1 și de numărul CD4. Patruzeci și trei la sută dintre pacienți au avut încărcături virale inițiale > 100000 copii/mL și 39% au avut număr de celule CD4 < 200 celule/mm3. Rezultatele tratamentului pe parcursul a 144 de săptămâni sunt prezentate în tabelul 16.
atingerea concentrațiilor plasmatice de ARN HIV-1 mai mici de 400 copii/mL în săptămâna 144 a fost similară între cele două grupuri de tratament pentru populația stratificată la momentul inițial, pe baza concentrației ARN HIV-1 (inqu sau > 100000 copii/mL) și a numărului de celule CD4 (< sau inqu 200 celule/mm3). Pe parcursul celor 144 săptămâni de tratament, 62% și 58% dintre pacienții din brațele Viread și, respectiv, d4T au obținut și menținut ARN HIV-1 confirmat < 50 copii/mL. Creșterea medie față de valoarea inițială a numărului de celule CD4 a fost de 263 celule/mm3 pentru brațul Viread și de 283 celule/mm3 pentru brațul D4T.
proporția pacienților care au obținut și menținut ARN HIV confirmat < 400 utilizând analiza intenției de tratament pe parcursul a 144 săptămâni de tratament în studiul 903 este prezentată în Figura 2.
analizele genotipice ale pacienților cu insuficiență virologică au arătat că apariția mutațiilor asociate cu efavirenz și lamivudină apare cel mai frecvent și fără nicio diferență între brațele de tratament. Mutația K65R a apărut la 8 pacienți din brațul Viread și la 2 pacienți din brațul d4T. Dintre cei 8 pacienți care au dezvoltat K65R în brațul Viread timp de 144 de săptămâni, 7 dintre aceștia au apărut în primele 48 de săptămâni de tratament și ultima în săptămâna 96. Dintre acești pacienți, 5/8 pacienți au obținut ulterior control virologic complet (< 50 copii/mL) la trecerea la noi scheme de tratament care includeau un inhibitor de protează în asociere cu inhibitori nucleozidici de revers transcriptază, într-o perioadă mediană de urmărire de 155 săptămâni. Din analizele genotipice și fenotipice nu s-au evidențiat alte căi de rezistență la Viread.

analize genotipice ale Viread la pacienți cu terapie antiretrovirală anterioară (studiile 902 și 907).

răspunsul virusologic la tratamentul cu Viread a fost evaluat în raport cu genotipul viral inițial (n = 222) la pacienții tratați anterior, care au participat la studiile clinice 902 și 907. În ambele studii, 94% dintre participanții evaluați aveau izolate HIV la momentul inițial care exprimau cel puțin o mutație INRT. Acestea au inclus mutații de rezistență asociate cu zidovudina (m41l, D67N, K70R, L210W, T215Y/F sau K219Q/E/N), mutația asociată lamivudină/ abacavir (M184V) și altele. În plus, majoritatea participanților evaluați au avut mutații asociate fie cu utilizarea PI, fie cu utilizarea INNRT. Răspunsurile virologice pentru pacienții din substudiul genotipic au fost similare cu rezultatele generale din studiile 902 și 907.
au fost efectuate mai multe analize exploratorii pentru a evalua efectul mutațiilor specifice și al modelelor mutaționale asupra rezultatului virusologic. Descrierile diferențelor numerice în răspunsul ARN HIV sunt prezentate în tabelul 17. Din cauza numărului mare de comparații potențiale, testarea statistică nu a fost efectuată.
au fost observate diferite grade de rezistență încrucișată la Viread din cauza mutațiilor preexistente asociate zidovudinei și par să depindă de numărul și tipul mutațiilor. Pacienții tratați cu Viread la care HIV a exprimat 3 sau mai multe mutații asociate zidovudinei care au inclus mutația revers transcriptazei M41L sau L210W au prezentat răspunsuri reduse la tratamentul cu Viread; cu toate acestea, aceste răspunsuri au fost încă îmbunătățite în comparație cu placebo. Prezența mutațiilor D67N, K70R, T215Y/F sau K219Q/E/N nu pare să afecteze răspunsurile la tratamentul cu Viread. Răspunsurile ARN HIV în funcție de numărul și tipul mutațiilor asociate zidovudinei la momentul inițial sunt prezentate în tabelul 17.
în analizele definite în protocol, răspunsul virusologic la Viread nu a fost redus la pacienții cu HIV care au exprimat mutația M184V asociată lamivudinei/ abacavirului. În absența mutațiilor asociate zidovudinei, pacienții cu mutația M184V cărora li s-a administrat Viread au prezentat a -0.84 log10 copii/mL scăderea ARN HIV față de placebo. În prezența mutațiilor asociate zidovudinei, mutația M184V nu a afectat răspunsurile medii ale ARN HIV la tratamentul cu Viread. Răspunsurile ARN HIV-1 la acești pacienți au fost durabile până în săptămâna 48.
au existat date limitate privind pacienții care au exprimat inițial unele mutații ale inhibitorului nucleozidic primar de reverstranscriptază și mutații multirezistente la medicamente. Cu toate acestea, pacienții care au exprimat mutații la K65R (n = 6) sau L74V fără mutații asociate zidovudinei (n = 6) au părut să aibă răspunsuri virologice reduse la Viread.

prezența la momentul inițial a cel puțin unei mutații a inhibitorului proteazei HIV sau a inhibitorului non-nucleozidic al reverstranscriptazei nu pare să afecteze răspunsul virologic la Viread. Rezistența încrucișată între Viread și inhibitorii de protează HIV este puțin probabilă din cauza diferitelor enzime țintă implicate.

analize fenotipice ale Viread la pacienți cu terapie antiretrovirală anterioară (studiile 902 și 907).

răspunsul virologic la tratamentul cu Viread a fost evaluat în raport cu fenotipul inițial (N = 100) la pacienții tratați anterior, care au participat la studiile 902 și 907. Analiza fenotipică a HIV inițial la pacienții din studiile 902 și 907 a demonstrat o corelație între susceptibilitatea inițială la Viread și răspunsul la tratamentul cu Viread. Tabelul 18 rezumă răspunsul ARN HIV în funcție de sensibilitatea inițială la Viread.

pacienți tratați anterior.

studiul 303: emtricitabină o dată pe zi + terapie de fond stabilă (SBT) comparativ cu lamivudină de două ori pe zi + SBT.

studiul 303 a fost un studiu deschis, multicentric, controlat activ, cu durata de 48 săptămâni, care a comparat emtricitabina (200 mg o dată pe zi) cu lamivudina, în asociere cu d4T sau zidovudină și un inhibitor de protează sau INNRT, la 440 de pacienți care au urmat un tratament cu lamivudină conținând trei medicamente antiretrovirale timp de cel puțin 12 săptămâni înainte de intrarea în studiu și care aveau ARN HIV 400 copii/mL.
pacienții au fost randomizați 1:2 pentru a continua tratamentul cu lamivudină (150 mg de două ori pe zi) sau pentru a trece la emtricitabină (200 mg o dată pe zi). Toți pacienții au fost menținuți în regimul lor stabil de fond. Pacienții au avut o vârstă medie de 42 de ani (Interval 22-80), 86% au fost bărbați, 64% caucazieni, 21% afro-americani și 13% hispanici. Pacienții au avut un număr mediu inițial de celule CD4 de 527 celule/mm3 (interval 37-1.909) și o valoare mediană inițială a ARN HIV plasmatic de 1,7 log10 copii / mL (interval 1, 7-4, 0). Durata mediană a tratamentului antiretroviral anterior a fost de 27,6 luni. Rezultatele tratamentului pe parcursul a 48 de săptămâni sunt prezentate în tabelul 19.
creșterea medie față de valoarea inițială a numărului de celule CD4 a fost de 29 celule/mm3 pentru brațul cu emtricitabină și de 61 celule/mm3 pentru brațul cu lamivudină.

tratament na pacienți.

studiul 301A: emtricitabină o dată pe zi + didanozină o dată pe zi + efavirenz o dată pe zi comparativ cu stavudină de două ori pe zi + didanozină o dată pe zi + efavirenz o dată pe zi.

studiul 301A a fost un studiu multicentric, dublu-orb, controlat activ, cu durata de 48 săptămâni, care a comparat emtricitabina (200 mg o dată pe zi) administrată în asociere cu didanozină și efavirenz comparativ cu D4T, didanozină și efavirenz la 571 de pacienți antiretrovirali na. Pacienții au avut o vârstă medie de 36 de ani (Interval 18-69), 85% au fost bărbați, 52% caucazieni, 16% afro-americani și 26% hispanici. Pacienții au avut un număr mediu inițial de celule CD4 de 318 celule/mm3 (interval 5-1,317) și un ARN plasmatic HIV mediu inițial de 4, 9 log10 copii / mL (interval 2, 6-7, 0). Treizeci și opt la sută dintre pacienți au avut încărcături virale inițiale > 100000 copii/mL și 31% au avut număr de celule CD4 < 200 celule/mL. Rezultatele tratamentului pe parcursul a 48 de săptămâni sunt prezentate în tabelul 20.
creșterea medie față de valoarea inițială a numărului de celule CD4 a fost de 168 celule/mm3 pentru brațul cu emtricitabină și de 134 celule/mm3 pentru brațul cu d4T.