- 5.1 Propriedades Farmacodinâmicas
- mecanismo de Acção.
- emtricitabina.A emtricitabina, um análogo nucleosídeo sintético da citidina, é fosforilada por enzimas celulares para formar emtricitabina 5′-trifosfato. A emtricitabina 5′-trifosfato inibe a actividade da transcriptase reversa do VIH-1, competindo com o substrato natural desoxicitidina 5′-trifosfato, sendo incorporada no ADN viral nascente, o que resulta na terminação da cadeia. A emtricitabina 5′-trifosfato é um inibidor fraco da ADN polimerase α, β, ε de mamíferos e da ADN polimerase γ mitocondrial. actividade antivírica in vitro.
- Tenofovir DF mais Emtricitabina.Em estudos combinados que avaliaram a actividade antivírica in vitro do tenofovir e da emtricitabina em conjunto, observaram-se efeitos antivíricos sinérgicos. Foram observados efeitos aditivos a sinérgicos em estudos de associação com inibidores da protease, inibidores da transferência da cadeia da integrase e inibidores análogos nucleósidos e não nucleósidos da transcriptase reversa do VIH-1. Tenofovir DF.
- emtricitabina.A actividade antivírica in vitro da emtricitabina contra isolados laboratoriais e clínicos do VIH foi avaliada em linhas celulares linfoblastóides, linhas celulares MAGI-CCR5 e células mononucleares do sangue periférico. O valor da CI50 para a emtricitabina situou-se no intervalo de 0, 0013-0, 64 micromolar (0, 0003-0, 158 Micrograma/mL). Na combinação de medicamentos de estudos de emtricitabina com análogos nucleosídeos inibidores da transcriptase reversa (abacavir, 3TC, d4T, zalcitabina, AZT), não-nucleosídeos inibidores da transcriptase reversa (delavirdina, efavirenz, nevirapina), e os inibidores da protease (amprenavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir), aditivos para os efeitos sinérgicos foram observados. Emtricitabina exibido atividade antiviral in vitro contra o HIV-1 de subtipos A, C, D, E, F e G (IC50 valores variaram de 0.007-0.075 micromolar) e mostrou deformação específica de atividade contra o HIV-2 (IC50 valores variaram de 0.007-1.5 micromolar). actividade profiláctica num modelo primata não humano de transmissão do VIH. emtricitabina e tenofovir DF.A actividade profiláctica da Associação de emtricitabina oral diária e tenofovir DF foi avaliada num estudo controlado de macacos inoculados uma vez por semana durante 14 semanas com o vírus chimérico SIV/VIH-1 (SHIV) aplicado à superfície rectal. Dos 18 animais de controlo, 17 ficaram infectados após uma média de 2 semanas. Em contraste, 4 dos 6 animais tratados diariamente com emtricitabina oral e tenofovir DF permaneceram não infectados e as duas infecções que ocorreram foram significativamente retardadas até às 9 e 12 semanas e exibiram uma viremia reduzida. Uma variante resistente ao FTC com expressão M184I surgiu em 1 dos 2 macacos após 3 semanas de exposição contínua ao fármaco. actividade do vírus anti-hepatite B in vitro. Tenofovir DF.
- emtricitabina.
- resistência ao fármaco.
- Tenofovir DF.Foram seleccionados in vitro isolados de VIH-1 com susceptibilidade reduzida ao tenofovir . Estes vírus expressaram uma mutação K65R na transcriptase reversa e mostraram uma redução de 2-4 vezes na susceptibilidade ao tenofovir. Além disso, foi seleccionada pelo tenofovir uma substituição K70E na transcriptase reversa do VIH-1 e resulta numa reduzida susceptibilidade ao abacavir, emtricitabina, tenofovir e lamivudina.Foram também recuperados isolados resistentes ao Tenofovir do VIH-1 em alguns doentes tratados com tenofovir DF em associação com outros agentes anti-retrovirais. Em doentes sem terapêutica prévia com tenofovir DF + lamivudina + efavirenz durante 144 semanas, isolados virais de 8 / 47 (17%) doentes com falência virológica mostraram susceptibilidade reduzida ao tenofovir. No tratamento ingênuo pacientes tratados com emtricitabina (Emtriva) + tenofovir DF (Viread) + efavirenz através 144 semanas, nenhum dos isolados de HIV a partir de 19 pacientes analisados para resistência apresentaram menor susceptibilidade para o tenofovir ou a presença de mutação K65R. Em doentes previamente tratados, 14 / 304 (4, 6%) dos doentes tratados com tenofovir DF com falência virológica mostraram susceptibilidade reduzida ao tenofovir. A análise genotípica dos isolados resistentes mostrou a mutação K65R no gene da transcriptase reversa do VIH-1. emtricitabina.Foram seleccionados in vitro isolados de VIH resistentes à emtricitabina. A análise genotípica destes isolados demonstrou que a reduzida susceptibilidade à emtricitabina estava associada a uma mutação no gene da transcriptase reversa do VIH no codon 184, que resultou numa substituição dos aminoácidos da metionina pela valina ou isoleucina (M184V/I).Foram recuperados isolados resistentes à Emtricitabina do VIH em alguns doentes tratados com emtricitabina em monoterapia ou em associação com outros agentes anti-retrovirais. Num estudo clínico, isolados virais de 37.5% dos doentes sem terapêutica prévia com falência virológica mostraram susceptibilidade reduzida à emtricitabina. A análise genotípica destes isolados demonstrou que a resistência foi devida a mutações M184V/i no gene da transcriptase reversa do VIH. Num segundo estudo em doentes sem tratamento prévio, a genotipagem de isolados virais de 2/12 (17%) doentes demonstrou o desenvolvimento da mutação M184V/I. estudo iPrEx.Num estudo clínico em indivíduos seronegativos do VIH-1 (ver ensaios clínicos), não foram detectadas substituições de aminoácidos associadas à resistência à emtricitabina ou ao tenofovir na altura da seroconversão entre 48 indivíduos no grupo de Truvada e 83 indivíduos no grupo placebo que ficaram infectados com VIH-1 durante o ensaio. Observou-se que dez indivíduos estavam infectados pelo VIH-1 na altura do recrutamento. As substituições M184V/I associadas à resistência à emtricitabina foram observadas em 3 dos 10 indivíduos (2 dos 2 no grupo Truvada e 1 dos 8 no grupo placebo). Um dos dois indivíduos do grupo Truvada abrigou vírus de tipo selvagem na inscrição e desenvolveu a substituição M184V 4 semanas após a inscrição. O outro sujeito tinha resistência indeterminada na inscrição, mas foi encontrado para ter a substituição M184I 4 semanas após a inscrição. Partners PrEP trial.Num estudo clínico em indivíduos seronegativos VIH-1 (Ver secção 5.1 Propriedades farmacodinâmicas, ensaios clínicos), não foram detectadas variantes que expressassem substituições de aminoácidos associadas à resistência à emtricitabina ou ao tenofovir na altura da seroconversão entre 12 indivíduos no grupo Truvada, 15 indivíduos no grupo Viread e 51 indivíduos no grupo placebo. Foi observado que catorze indivíduos estavam infectados pelo VIH-1 na altura do recrutamento (3 no grupo Truvada, 5 no grupo Viread e 6 no grupo placebo). Um dos três indivíduos do grupo Truvada que foi infectado com vírus de tipo selvagem na matrícula selecionou um vírus expressando M184V na semana 12. Duas das cinco disciplinas do Viread grupo tinha tenofovir vírus resistentes ao tempo de soroconversão; um sujeito infectado com vírus do tipo selvagem no momento da inscrição desenvolvido um K65R substituição por semana 16, enquanto o segundo assunto tinha de vírus que expressam a combinação de D67N e K70R substituições após a soroconversão na semana de 60, apesar de linha de base vírus não foi genotipada e não está claro se a resistência surgiu ou foi transmitido. Após a matrícula, 4 disciplinas (2 no Viread grupo 1 no Truvada grupo, e 1 no grupo placebo) tinha vírus expressar K103N ou V106A substituições, o que confere alto nível de resistência aos Inntr, mas não foram associados com tenofovir ou emtricitabina e podem ter sido presente nos vírus que infecta. resistência cruzada.Foi reconhecida resistência cruzada entre certos inibidores da transcriptase reversa. Tenofovir DF.
- emtricitabina.
- O estudo clínico 934, que demonstrou a segurança e eficácia de Emtriva e Viread em associação com efavirenz em adultos sem tratamento prévio, suporta a utilização de Truvada comprimidos para o tratamento da infecção por VIH-1. Os dados de suporte adicionais são derivados do estudo 903, no qual a lamivudina (3TC) e o tenofovir foram utilizados em associação em adultos sem tratamento prévio. No estudo clínico 303, O Emtriva e a lamivudina demonstraram padrões de eficácia, segurança e resistência comparáveis como parte de regimes multidrogénios. Para mais informações sobre estes ensaios, consulte a informação relativa ao Viread e Emtriva. O estudo iPrEx e Partners PrEP study apoiam o uso de Truvada para ajudar a reduzir o risco de aquisição do HIV-1. Truvada.
- Estudo 934: Emtriva + Viread + efavirenz em comparação com Combivir (lamivudina/ zidovudina) + efavirenz.O estudo 934 é um estudo multicêntrico, aleatorizado, aberto, controlado com activo, que comparou dois regimes posológicos diferentes em 511 doentes infectados com VIH-1 sem tratamento prévio com anti-retrovirais. Os doentes foram aleatorizados para receber Emtriva + Viread administrado em associação com efavirenz ou Combivir (lamivudina/ zidovudina) administrado em associação com efavirenz. Para os doentes aleatorizados para receber Emtriva + Viread, os dois fármacos foram administrados individualmente durante as primeiras 96 semanas e depois mudaram para Truvada (associação de dose fixa) durante as semanas 96 a 144, independentemente dos alimentos.Para inclusão no estudo, o tratamento anti-retroviral ingênuo pacientes adultos (≥ 18 anos) com plasma de RNA do HIV maior que 10.000 cópias/mL, deve ter uma estimativa de taxa de filtração glomerular medida pelo Cockcroft-Gault método de ≥ 50 mL/min, adequada hematológico função das transaminases hepáticas e de alanina aminotransferase ≤ 3 LSN, bilirrubina total ≤ 1,5 mg/dL, soro de amilase ≤ 1.5 LSN e soro de fósforo ≥ 2.2 mg/dL. Critérios de exclusão incluídos: uma nova condição definidora da SIDA diagnosticada no prazo de 30 dias (excepto com base nos critérios CD4), terapêutica em curso com fármacos nefrotóxicos ou agentes que interagiram com efavirenz, gravidez/ aleitamento, história de doença renal/ óssea clinicamente significativa ou doença maligna que não o sarcoma de Kaposi ou carcinoma de células basais, ou uma esperança de vida inferior a um ano. Se ocorreu toxicidade do sistema nervoso central associada ao efavirenz, a nevirapina pode ser substituída pelo efavirenz. Os doentes que não estavam a receber o seu regime de tratamento inicialmente atribuído após a semana 48 ou 96 e durante a extensão do estudo de 30 dias não foram elegíveis para continuar até às semanas 96 ou 144, respectivamente.os doentes tinham uma idade média de 38 anos (intervalo 18 a 80), 86% eram do sexo masculino, 59% eram caucasianos e 23% eram negros. A média do plano base o número de células CD4 foi de 245 células/mm3 (intervalo de 2 a 1191) e mediana de linha de base plasmática de HIV-1 RNA foi 5.01 log10 cópias/mL (intervalo de 3,56 6.54). Os doentes foram estratificados pela contagem de CD4 inicial (< ou ≥ 200 células / mm3); 41% tinham contagens de células CD4 < 200 células / mm3 e 51% dos doentes tinham cargas virais basais > 100.000 cópias/mL. Os resultados do tratamento às 48 e 144 semanas para os doentes que não apresentaram resistência ao efavirenz no início são apresentados na Tabela 14.Neste estudo, Emtriva + Viread em associação com efavirenz foi estatisticamente superior à lamivudina/ zidovudina em associação com efavirenz no que diz respeito aos objectivos primários e secundários: alcançar e manter ARN VIH-1 < 400 cópias/mL até 48 e 144 semanas (Tabela 14). A diferença nas proporções de respondentes entre o Emtriva + Viread grupo e o Combivir grupo foi de 11,4%, e o CI de 95% foi de 4,3% 18.6% (p = 0,002), na semana 48 e uma diferença de 12,9% (IC de 95%, foi de 4,2% a 21,6%, p = 0,004) na semana 144.80% e 70% dos doentes nos braços Emtriva + Viread e lamivudina/ zidovudina, respectivamente, atingiram e mantiveram ARN VIH-1 < 50 cópias/mL. A diferença na proporção de respondedores entre o grupo Emtriva + Viread e o grupo Combivir foi de 9, 1% e o IC de 95% foi de 1, 6% a 16, 6% (p = 0.021) na semana 48. A proporção de doentes que responderam ao 144 semanas de tratamento foi maior no Truvada grupo (64%) em comparação com o Combivir grupo (56%); p = 0.082, uma diferença de 8,1% e a 95% CI foi -0.8% (+17,0%.O aumento médio da linha de base no número de células CD4 foi de 190 células/mm3 e 312 células/mm3 para o Emtriva + Viread + efavirenz braço, e 158 células/mm3 e 271 células/mm3 para o Combivir + efavirenz braço (p = 0,002 e p = 0.088) em semanas 48 e 144, respectivamente.Foi realizada uma análise de Resistência em isolados de VIH de todos os doentes com > 400 cópias/mL de ARN VIH-1 na semana 144 durante o tratamento ou após mudança de tratamento. A resistência genotípica ao efavirenz, predominantemente a mutação K103N, foi a forma de resistência mais comum que se desenvolveu em ambos os grupos de tratamento. Ocorreu resistência ao efavirenz em 68% (13 / 19) dos doentes analisados no grupo de Truvada e em 72% (21/29) dos doentes analisados no grupo de Combivir. A mutação M184V, associada à resistência à emtricitabina e à lamivudina, desenvolveu-se significativamente menos nos doentes analisados no grupo de Truvada 11% (2 / 19) comparativamente com os doentes analisados no grupo de Combivir, 34% (10/29). Dois doentes no grupo de Combivir desenvolveram mutações analógicas da timidina, especificamente mutações D67N ou K70R no gene da transcriptase reversa. Nenhum doente de qualquer dos grupos de tratamento desenvolveu a mutação K65R, que está associada a uma susceptibilidade reduzida ao Viread. iPrEx trial. o ensaio iPrEx foi um estudo multinacional randomizado, duplamente cego, controlado por placebo, que avaliou Truvada em 2499 homens seronegativos do VIH ou mulheres Transexuais que fazem sexo com homens e com evidência de comportamento de alto risco para a infecção pelo VIH-1. Provas de alto risco de comportamento incluídos em qualquer uma das seguintes relatou ter ocorrido até seis meses antes do estudo de triagem: sem o uso de preservativo durante a relação anal com HIV-1 positivo parceiro ou parceira do desconhecido status de HIV; sexo anal com mais de 3 parceiros sexuais; troca de dinheiro, presentes, abrigo ou drogas, para o sexo anal; sexo com parceiro masculino e diagnóstico de infecção sexualmente transmissível; não uso consistente de preservativos com parceiro sexual conhecido por ser HIV-1 positivo.todos os indivíduos receberam testes mensais de VIH-1, aconselhamento de redução de risco, preservativos e gestão de infecções sexualmente transmissíveis. Dos 2499 inscritos, 1251 receberam Truvada e 1248 receberam placebo. A Idade Média dos indivíduos foi de 27 anos, 5% eram Asiáticos, 9% Negros, 18% brancos e 72% hispânicos/ latinos.os indivíduos foram seguidos durante 4237 anos de idade. A principal medida de resultados para o estudo foi a incidência de seroconversão do VIH documentada. No final do tratamento, foi observada seroconversão emergente para o VIH-1 em 131 indivíduos, dos quais 48 ocorreram no grupo de Truvada e 83 ocorreram no grupo placebo, indicando uma redução do risco de 42% (95% IC: 18% a 60%).Num estudo pós-hoc de controlo de casos dos níveis plasmáticos e intracelulares do fármaco em cerca de 10% dos indivíduos em estudo, a redução do risco pareceu ser a maior em indivíduos com tenofovir intracelular detectável. A eficácia foi, portanto, fortemente correlacionada com a adesão. Partners PrEP trial. o estudo Partners PrEP foi um ensaio clínico aleatorizado, com dupla ocultação e controlado por placebo, realizado em 4758 casais heterossexuais serodiscordantes no Quénia E Uganda para avaliar a eficácia e segurança da TDF (N = 1589) e FTC/TDF (N = 1583) versus placebo (comparação paralela) (N = 1586), na prevenção da aquisição do VIH-1 pelo parceiro não infectado.todos os indivíduos receberam testes mensais de HIV-1, Avaliação da adesão, avaliação do comportamento sexual e avaliações de segurança. As mulheres também foram testadas mensalmente para a gravidez. As mulheres que ficaram grávidas durante o ensaio tiveram o fármaco do estudo interrompido durante a gravidez e enquanto amamentavam. Os indivíduos não infectados eram predominantemente do sexo masculino (61-64% entre os grupos de fármacos estudados) e tinham uma idade média de 33-34 anos.após 7827 pessoas-anos de seguimento, foram notificadas 82 seroconversões emergentes do VIH-1, com uma taxa de seroincidência global observada de 1, 05 por 100 pessoas-ano. Das 82 seroconversões, 13 e 52 ocorreram em indivíduos parceiros aleatorizados para Truvada e placebo, respectivamente. Duas das 13 seroconversões no braço de Truvada e 3 das 52 seroconversões no braço de placebo ocorreram em mulheres durante as interrupções de tratamento da gravidez. A redução do risco para Truvada relativamente ao placebo foi de 75% (95% IC: 55% a 87%). Num estudo de caso de controlo pós-hoc dos níveis plasmáticos de Fármacos em cerca de 10% dos indivíduos em estudo, a redução do risco pareceu ser a maior em indivíduos com tenofovir plasmático detectável. A eficácia foi, portanto, fortemente correlacionada com a adesão. Viread (tenofovir). a demonstração do benefício do Viread baseia-se na análise dos níveis plasmáticos de ARN VIH-1 e nas contagens das células CD4 em estudos controlados de Viread em adultos sem tratamento prévio e em adultos com tratamento prévio. doentes previamente tratados. estudo 907: tenofovir + terapêutica de base padrão (SBT) comparativamente com placebo + SBT.O estudo 907 foi um estudo multicêntrico, controlado com placebo, em dupla ocultação, com duração de 24 semanas, de Viread adicionado a um regime de base estável de agentes anti-retrovirais em 550 doentes previamente tratados. Após 24 semanas de tratamento em ocultação no estudo, todos os doentes que continuaram o estudo receberam Viread em fase aberta por mais 24 semanas. Os doentes tinham uma contagem média inicial de células CD4 de 427 células / mm3 (intervalo 23-1,385), uma média inicial de ARN VIH plasmático de 2,340 (intervalo 50-75, 000) cópias/mL e uma duração média de tratamento prévio para o VIH foi de 5, 4 anos. A Idade Média dos pacientes foi de 42 anos, 85% eram do sexo masculino e 69% eram caucasianos, 17% negros e 12% hispânicos.A Figura 1 apresenta alterações dos níveis plasmáticos de ARN VIH-1, em log10 cópias/mL, a partir dos valores basais, até à semana 48. a percentagem de doentes com ARN VIH < 400 cópias/mL e os resultados dos doentes durante 48 semanas estão resumidos na Tabela 15. às 24 semanas de tratamento, houve uma proporção mais elevada de doentes no braço do Viread comparativamente com o braço do placebo com ARN VIH < 50 cópias/mL (19% e 1%, respectivamente). A alteração média das contagens absolutas de CD4 na semana 24 foi de + 12 células/mm3 para o grupo do tenofovir e de -5 células / mm3 para o grupo placebo. A variação média das contagens absolutas de CD4 na semana 48 foi de + 4 células / mm3 para o grupo Viread. doentes não submetidos previamente a tratamento. estudo 903: Viread + lamivudina + efavirenz em comparação com estavudina + lamivudina + efavirenz.
- análises genotípicas de Viread em doentes com terapêutica antirretrovírica prévia (estudo 902 e 907).
- análises fenotípicas de Viread em doentes com terapêutica antirretrovírica prévia (estudo 902 e 907).
- doentes previamente tratados.
- estudo 303: emtricitabina uma vez por dia + terapêutica de base estável (SBT) em comparação com lamivudina duas vezes por dia + SBT.O estudo 303 foi um estudo multicêntrico, controlado, activo, de 48 semanas, que comparou a emtricitabina (200 mg uma vez por dia) à lamivudina, em associação com d4T ou zidovudina e um inibidor da protease ou NNRTI em 440 doentes que estavam num regime terapêutico anti-retroviral tripla contendo lamivudina durante pelo menos 12 semanas antes da entrada no estudo e tinham ARN VIH ≤ 400 cópias/mL. os doentes foram randomizados 1:2 continuar a terapêutica com lamivudina (150 mg duas vezes por dia) ou mudar para emtricitabina (200 mg uma vez por dia). Todos os doentes foram mantidos com o seu regime de base estável. Os doentes tinham uma idade média de 42 anos (intervalo 22-80), 86% eram do sexo masculino, 64% caucasianos, 21% afro-americanos e 13% hispânicos. Os pacientes tinham uma média de linha de base do número de células CD4 de 527 células/mm3 (intervalo 37-1,909) e uma mediana de linha de base de plasma do RNA do HIV de 1,7 log10 cópias/mL (intervalo 1.7-4.0). A duração mediana da terapêutica antirretrovírica prévia foi de 27, 6 meses. Os resultados do tratamento até 48 semanas são apresentados na tabela 19. o aumento médio do número de células CD4 em relação ao valor basal foi de 29 células/mm3 para o braço da emtricitabina e de 61 células / mm3 para o braço da lamivudina. doentes não submetidos previamente a tratamento. estudo 301A: emtricitabina uma vez por dia + didanosina uma vez por dia + efavirenz uma vez por dia em comparação com estavudina duas vezes por dia + didanosina uma vez por dia + efavirenz uma vez por dia.
5.1 Propriedades Farmacodinâmicas
Tenofovir DF e emtricitabina pertencem aos nucleosídeos e nucleotídeos da transcriptase reversa, os inibidores grupo farmacoterapêutico (código ATC: J05AF30).
mecanismo de Acção.
o Tenofovir DF é um análogo acíclico do diéster fosfonato de nucleósido da adenosina monofosfato. O Tenofovir DF requer uma hidrólise inicial de diéster para a conversão em tenofovir e subsequentes fosforilações por enzimas celulares para formar o difosfato de tenofovir. O Tenofovir difosfato inibe a actividade da transcriptase reversa do VIH-1 competindo com o substrato natural deoxiadenosina 5′-trifosfato e, após incorporação no ADN, pela terminação da cadeia de ADN. O Tenofovir difosfato é um inibidor fraco das ADN polimerases α, β e da ADN polimerase γ mitocondrial de mamíferos.
emtricitabina.A emtricitabina, um análogo nucleosídeo sintético da citidina, é fosforilada por enzimas celulares para formar emtricitabina 5′-trifosfato. A emtricitabina 5′-trifosfato inibe a actividade da transcriptase reversa do VIH-1, competindo com o substrato natural desoxicitidina 5′-trifosfato, sendo incorporada no ADN viral nascente, o que resulta na terminação da cadeia. A emtricitabina 5′-trifosfato é um inibidor fraco da ADN polimerase α, β, ε de mamíferos e da ADN polimerase γ mitocondrial.
Tenofovir DF mais Emtricitabina.Em estudos combinados que avaliaram a actividade antivírica in vitro do tenofovir e da emtricitabina em conjunto, observaram-se efeitos antivíricos sinérgicos. Foram observados efeitos aditivos a sinérgicos em estudos de associação com inibidores da protease, inibidores da transferência da cadeia da integrase e inibidores análogos nucleósidos e não nucleósidos da transcriptase reversa do VIH-1.
Tenofovir DF.
a actividade antivírica in vitro do tenofovir contra isolados laboratoriais e clínicos do VIH-1 foi avaliada em linhas celulares linfoblastóides, células monócitos/ macrófagos primários e linfócitos do sangue periférico. Os valores de IC50 (50% de concentração inibitória) para o tenofovir situaram-se no intervalo de 0, 04-8, 5 micromolares. In drug combination studies of tenofovir with nucleoside reverse transcriptase inhibitors (abacavir, didanosine, lamivudine (3TC), stavudine (d4T), zalcitabine, zidovudine (AZT)), non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (delavirdine, efavirenz, nevirapine), and protease inhibitors (amprenavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir), additive to synergistic effects were observed. Tenofovir displayed antiviral activity in vitro against HIV-1 clades A, B, C, D, E, F, G and O (IC50 values ranged from 0.5-2.2 micromolar). Além disso, o tenofovir demonstrou também ser activo in vitro contra o VIH-2, com uma potência semelhante à observada contra o VIH-1.
emtricitabina.A actividade antivírica in vitro da emtricitabina contra isolados laboratoriais e clínicos do VIH foi avaliada em linhas celulares linfoblastóides, linhas celulares MAGI-CCR5 e células mononucleares do sangue periférico. O valor da CI50 para a emtricitabina situou-se no intervalo de 0, 0013-0, 64 micromolar (0, 0003-0, 158 Micrograma/mL). Na combinação de medicamentos de estudos de emtricitabina com análogos nucleosídeos inibidores da transcriptase reversa (abacavir, 3TC, d4T, zalcitabina, AZT), não-nucleosídeos inibidores da transcriptase reversa (delavirdina, efavirenz, nevirapina), e os inibidores da protease (amprenavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir), aditivos para os efeitos sinérgicos foram observados. Emtricitabina exibido atividade antiviral in vitro contra o HIV-1 de subtipos A, C, D, E, F e G (IC50 valores variaram de 0.007-0.075 micromolar) e mostrou deformação específica de atividade contra o HIV-2 (IC50 valores variaram de 0.007-1.5 micromolar).
actividade profiláctica num modelo primata não humano de transmissão do VIH.
emtricitabina e tenofovir DF.A actividade profiláctica da Associação de emtricitabina oral diária e tenofovir DF foi avaliada num estudo controlado de macacos inoculados uma vez por semana durante 14 semanas com o vírus chimérico SIV/VIH-1 (SHIV) aplicado à superfície rectal. Dos 18 animais de controlo, 17 ficaram infectados após uma média de 2 semanas. Em contraste, 4 dos 6 animais tratados diariamente com emtricitabina oral e tenofovir DF permaneceram não infectados e as duas infecções que ocorreram foram significativamente retardadas até às 9 e 12 semanas e exibiram uma viremia reduzida. Uma variante resistente ao FTC com expressão M184I surgiu em 1 dos 2 macacos após 3 semanas de exposição contínua ao fármaco.
actividade do vírus anti-hepatite B in vitro.
o Tenofovir inibe a produção de VHB no HepG2 2, 2, 15 com um valor IC50 de 1, 1 micromolar.
emtricitabina.
a emtricitabina inibe a produção de VHB contra estirpes laboratoriais de VHB com valores de IC50 no intervalo de 0, 01 a 0, 04 micromolar.
resistência ao fármaco.
Tenofovir DF.Foram seleccionados in vitro isolados de VIH-1 com susceptibilidade reduzida ao tenofovir . Estes vírus expressaram uma mutação K65R na transcriptase reversa e mostraram uma redução de 2-4 vezes na susceptibilidade ao tenofovir. Além disso, foi seleccionada pelo tenofovir uma substituição K70E na transcriptase reversa do VIH-1 e resulta numa reduzida susceptibilidade ao abacavir, emtricitabina, tenofovir e lamivudina.Foram também recuperados isolados resistentes ao Tenofovir do VIH-1 em alguns doentes tratados com tenofovir DF em associação com outros agentes anti-retrovirais. Em doentes sem terapêutica prévia com tenofovir DF + lamivudina + efavirenz durante 144 semanas, isolados virais de 8 / 47 (17%) doentes com falência virológica mostraram susceptibilidade reduzida ao tenofovir. No tratamento ingênuo pacientes tratados com emtricitabina (Emtriva) + tenofovir DF (Viread) + efavirenz através 144 semanas, nenhum dos isolados de HIV a partir de 19 pacientes analisados para resistência apresentaram menor susceptibilidade para o tenofovir ou a presença de mutação K65R. Em doentes previamente tratados, 14 / 304 (4, 6%) dos doentes tratados com tenofovir DF com falência virológica mostraram susceptibilidade reduzida ao tenofovir. A análise genotípica dos isolados resistentes mostrou a mutação K65R no gene da transcriptase reversa do VIH-1.
emtricitabina.Foram seleccionados in vitro isolados de VIH resistentes à emtricitabina. A análise genotípica destes isolados demonstrou que a reduzida susceptibilidade à emtricitabina estava associada a uma mutação no gene da transcriptase reversa do VIH no codon 184, que resultou numa substituição dos aminoácidos da metionina pela valina ou isoleucina (M184V/I).Foram recuperados isolados resistentes à Emtricitabina do VIH em alguns doentes tratados com emtricitabina em monoterapia ou em associação com outros agentes anti-retrovirais. Num estudo clínico, isolados virais de 37.5% dos doentes sem terapêutica prévia com falência virológica mostraram susceptibilidade reduzida à emtricitabina. A análise genotípica destes isolados demonstrou que a resistência foi devida a mutações M184V/i no gene da transcriptase reversa do VIH. Num segundo estudo em doentes sem tratamento prévio, a genotipagem de isolados virais de 2/12 (17%) doentes demonstrou o desenvolvimento da mutação M184V/I.
estudo iPrEx.Num estudo clínico em indivíduos seronegativos do VIH-1 (ver ensaios clínicos), não foram detectadas substituições de aminoácidos associadas à resistência à emtricitabina ou ao tenofovir na altura da seroconversão entre 48 indivíduos no grupo de Truvada e 83 indivíduos no grupo placebo que ficaram infectados com VIH-1 durante o ensaio. Observou-se que dez indivíduos estavam infectados pelo VIH-1 na altura do recrutamento. As substituições M184V/I associadas à resistência à emtricitabina foram observadas em 3 dos 10 indivíduos (2 dos 2 no grupo Truvada e 1 dos 8 no grupo placebo). Um dos dois indivíduos do grupo Truvada abrigou vírus de tipo selvagem na inscrição e desenvolveu a substituição M184V 4 semanas após a inscrição. O outro sujeito tinha resistência indeterminada na inscrição, mas foi encontrado para ter a substituição M184I 4 semanas após a inscrição.
Partners PrEP trial.Num estudo clínico em indivíduos seronegativos VIH-1 (Ver secção 5.1 Propriedades farmacodinâmicas, ensaios clínicos), não foram detectadas variantes que expressassem substituições de aminoácidos associadas à resistência à emtricitabina ou ao tenofovir na altura da seroconversão entre 12 indivíduos no grupo Truvada, 15 indivíduos no grupo Viread e 51 indivíduos no grupo placebo. Foi observado que catorze indivíduos estavam infectados pelo VIH-1 na altura do recrutamento (3 no grupo Truvada, 5 no grupo Viread e 6 no grupo placebo). Um dos três indivíduos do grupo Truvada que foi infectado com vírus de tipo selvagem na matrícula selecionou um vírus expressando M184V na semana 12. Duas das cinco disciplinas do Viread grupo tinha tenofovir vírus resistentes ao tempo de soroconversão; um sujeito infectado com vírus do tipo selvagem no momento da inscrição desenvolvido um K65R substituição por semana 16, enquanto o segundo assunto tinha de vírus que expressam a combinação de D67N e K70R substituições após a soroconversão na semana de 60, apesar de linha de base vírus não foi genotipada e não está claro se a resistência surgiu ou foi transmitido. Após a matrícula, 4 disciplinas (2 no Viread grupo 1 no Truvada grupo, e 1 no grupo placebo) tinha vírus expressar K103N ou V106A substituições, o que confere alto nível de resistência aos Inntr, mas não foram associados com tenofovir ou emtricitabina e podem ter sido presente nos vírus que infecta.
resistência cruzada.Foi reconhecida resistência cruzada entre certos inibidores da transcriptase reversa.
Tenofovir DF.
as substituições K65R e K70E também podem ser seleccionadas pelo abacavir, ou didanosina, e resultam numa susceptibilidade reduzida a estes fármacos mais abacavir, didanosina, emtricitabina, tenofovir e lamivudina. Os doentes com mutações associadas ao análogo da timidina do VIH-1 (TAMs) que incluíram a mutação m41l ou L210W da transcriptase reversa mostraram susceptibilidade reduzida ao tenofovir DF. Um VIH-1 resistente a multinucleósidos com uma mutação de inserção dupla T69S na transcriptase reversa mostrou susceptibilidade reduzida ao tenofovir.
emtricitabina.
Emtricitabine resistant isolates (M184V/I) were cross resistant to lamivudine and zalcitabine but retained sensitivity to abacavir, didanosine, d4T, tenofovir, zidovudine and NNRTIs (delavirdine, efavirenz and nevirapine). HIV-1 isolates containing the K65R mutation, selected in vivo by abacavir, didanosine, tenofovir and zalcitabine, demonstrated reduced susceptibility to inhibition by emtricitabine. Viruses harbouring mutations conferring reduced susceptibility to d4T and zidovudine (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F, K219Q/E) or didanosine (L74V) remained sensitive to emtricitabine. O VIH-1 contendo a mutação K103N associada à resistência aos NNRTIs foi susceptível à emtricitabina.Ensaios clínicos
O estudo clínico 934, que demonstrou a segurança e eficácia de Emtriva e Viread em associação com efavirenz em adultos sem tratamento prévio, suporta a utilização de Truvada comprimidos para o tratamento da infecção por VIH-1. Os dados de suporte adicionais são derivados do estudo 903, no qual a lamivudina (3TC) e o tenofovir foram utilizados em associação em adultos sem tratamento prévio. No estudo clínico 303, O Emtriva e a lamivudina demonstraram padrões de eficácia, segurança e resistência comparáveis como parte de regimes multidrogénios. Para mais informações sobre estes ensaios, consulte a informação relativa ao Viread e Emtriva. O estudo iPrEx e Partners PrEP study apoiam o uso de Truvada para ajudar a reduzir o risco de aquisição do HIV-1.
Truvada.
Estudo 934: Emtriva + Viread + efavirenz em comparação com Combivir (lamivudina/ zidovudina) + efavirenz.O estudo 934 é um estudo multicêntrico, aleatorizado, aberto, controlado com activo, que comparou dois regimes posológicos diferentes em 511 doentes infectados com VIH-1 sem tratamento prévio com anti-retrovirais. Os doentes foram aleatorizados para receber Emtriva + Viread administrado em associação com efavirenz ou Combivir (lamivudina/ zidovudina) administrado em associação com efavirenz. Para os doentes aleatorizados para receber Emtriva + Viread, os dois fármacos foram administrados individualmente durante as primeiras 96 semanas e depois mudaram para Truvada (associação de dose fixa) durante as semanas 96 a 144, independentemente dos alimentos.
Para inclusão no estudo, o tratamento anti-retroviral ingênuo pacientes adultos (≥ 18 anos) com plasma de RNA do HIV maior que 10.000 cópias/mL, deve ter uma estimativa de taxa de filtração glomerular medida pelo Cockcroft-Gault método de ≥ 50 mL/min, adequada hematológico função das transaminases hepáticas e de alanina aminotransferase ≤ 3 LSN, bilirrubina total ≤ 1,5 mg/dL, soro de amilase ≤ 1.5 LSN e soro de fósforo ≥ 2.2 mg/dL. Critérios de exclusão incluídos: uma nova condição definidora da SIDA diagnosticada no prazo de 30 dias (excepto com base nos critérios CD4), terapêutica em curso com fármacos nefrotóxicos ou agentes que interagiram com efavirenz, gravidez/ aleitamento, história de doença renal/ óssea clinicamente significativa ou doença maligna que não o sarcoma de Kaposi ou carcinoma de células basais, ou uma esperança de vida inferior a um ano. Se ocorreu toxicidade do sistema nervoso central associada ao efavirenz, a nevirapina pode ser substituída pelo efavirenz. Os doentes que não estavam a receber o seu regime de tratamento inicialmente atribuído após a semana 48 ou 96 e durante a extensão do estudo de 30 dias não foram elegíveis para continuar até às semanas 96 ou 144, respectivamente.
os doentes tinham uma idade média de 38 anos (intervalo 18 a 80), 86% eram do sexo masculino, 59% eram caucasianos e 23% eram negros. A média do plano base o número de células CD4 foi de 245 células/mm3 (intervalo de 2 a 1191) e mediana de linha de base plasmática de HIV-1 RNA foi 5.01 log10 cópias/mL (intervalo de 3,56 6.54). Os doentes foram estratificados pela contagem de CD4 inicial (< ou ≥ 200 células / mm3); 41% tinham contagens de células CD4 < 200 células / mm3 e 51% dos doentes tinham cargas virais basais > 100.000 cópias/mL. Os resultados do tratamento às 48 e 144 semanas para os doentes que não apresentaram resistência ao efavirenz no início são apresentados na Tabela 14.Neste estudo, Emtriva + Viread em associação com efavirenz foi estatisticamente superior à lamivudina/ zidovudina em associação com efavirenz no que diz respeito aos objectivos primários e secundários: alcançar e manter ARN VIH-1 < 400 cópias/mL até 48 e 144 semanas (Tabela 14). A diferença nas proporções de respondentes entre o Emtriva + Viread grupo e o Combivir grupo foi de 11,4%, e o CI de 95% foi de 4,3% 18.6% (p = 0,002), na semana 48 e uma diferença de 12,9% (IC de 95%, foi de 4,2% a 21,6%, p = 0,004) na semana 144.80% e 70% dos doentes nos braços Emtriva + Viread e lamivudina/ zidovudina, respectivamente, atingiram e mantiveram ARN VIH-1 < 50 cópias/mL. A diferença na proporção de respondedores entre o grupo Emtriva + Viread e o grupo Combivir foi de 9, 1% e o IC de 95% foi de 1, 6% a 16, 6% (p = 0.021) na semana 48. A proporção de doentes que responderam ao 144 semanas de tratamento foi maior no Truvada grupo (64%) em comparação com o Combivir grupo (56%); p = 0.082, uma diferença de 8,1% e a 95% CI foi -0.8% (+17,0%.
O aumento médio da linha de base no número de células CD4 foi de 190 células/mm3 e 312 células/mm3 para o Emtriva + Viread + efavirenz braço, e 158 células/mm3 e 271 células/mm3 para o Combivir + efavirenz braço (p = 0,002 e p = 0.088) em semanas 48 e 144, respectivamente.Foi realizada uma análise de Resistência
em isolados de VIH de todos os doentes com > 400 cópias/mL de ARN VIH-1 na semana 144 durante o tratamento ou após mudança de tratamento. A resistência genotípica ao efavirenz, predominantemente a mutação K103N, foi a forma de resistência mais comum que se desenvolveu em ambos os grupos de tratamento. Ocorreu resistência ao efavirenz em 68% (13 / 19) dos doentes analisados no grupo de Truvada e em 72% (21/29) dos doentes analisados no grupo de Combivir. A mutação M184V, associada à resistência à emtricitabina e à lamivudina, desenvolveu-se significativamente menos nos doentes analisados no grupo de Truvada 11% (2 / 19) comparativamente com os doentes analisados no grupo de Combivir, 34% (10/29). Dois doentes no grupo de Combivir desenvolveram mutações analógicas da timidina, especificamente mutações D67N ou K70R no gene da transcriptase reversa. Nenhum doente de qualquer dos grupos de tratamento desenvolveu a mutação K65R, que está associada a uma susceptibilidade reduzida ao Viread.
iPrEx trial.
o ensaio iPrEx foi um estudo multinacional randomizado, duplamente cego, controlado por placebo, que avaliou Truvada em 2499 homens seronegativos do VIH ou mulheres Transexuais que fazem sexo com homens e com evidência de comportamento de alto risco para a infecção pelo VIH-1. Provas de alto risco de comportamento incluídos em qualquer uma das seguintes relatou ter ocorrido até seis meses antes do estudo de triagem: sem o uso de preservativo durante a relação anal com HIV-1 positivo parceiro ou parceira do desconhecido status de HIV; sexo anal com mais de 3 parceiros sexuais; troca de dinheiro, presentes, abrigo ou drogas, para o sexo anal; sexo com parceiro masculino e diagnóstico de infecção sexualmente transmissível; não uso consistente de preservativos com parceiro sexual conhecido por ser HIV-1 positivo.
todos os indivíduos receberam testes mensais de VIH-1, aconselhamento de redução de risco, preservativos e gestão de infecções sexualmente transmissíveis. Dos 2499 inscritos, 1251 receberam Truvada e 1248 receberam placebo. A Idade Média dos indivíduos foi de 27 anos, 5% eram Asiáticos, 9% Negros, 18% brancos e 72% hispânicos/ latinos.
os indivíduos foram seguidos durante 4237 anos de idade. A principal medida de resultados para o estudo foi a incidência de seroconversão do VIH documentada. No final do tratamento, foi observada seroconversão emergente para o VIH-1 em 131 indivíduos, dos quais 48 ocorreram no grupo de Truvada e 83 ocorreram no grupo placebo, indicando uma redução do risco de 42% (95% IC: 18% a 60%).Num estudo pós-hoc de controlo de casos dos níveis plasmáticos e intracelulares do fármaco em cerca de 10% dos indivíduos em estudo, a redução do risco pareceu ser a maior em indivíduos com tenofovir intracelular detectável. A eficácia foi, portanto, fortemente correlacionada com a adesão.
Partners PrEP trial.
o estudo Partners PrEP foi um ensaio clínico aleatorizado, com dupla ocultação e controlado por placebo, realizado em 4758 casais heterossexuais serodiscordantes no Quénia E Uganda para avaliar a eficácia e segurança da TDF (N = 1589) e FTC/TDF (N = 1583) versus placebo (comparação paralela) (N = 1586), na prevenção da aquisição do VIH-1 pelo parceiro não infectado.
todos os indivíduos receberam testes mensais de HIV-1, Avaliação da adesão, avaliação do comportamento sexual e avaliações de segurança. As mulheres também foram testadas mensalmente para a gravidez. As mulheres que ficaram grávidas durante o ensaio tiveram o fármaco do estudo interrompido durante a gravidez e enquanto amamentavam. Os indivíduos não infectados eram predominantemente do sexo masculino (61-64% entre os grupos de fármacos estudados) e tinham uma idade média de 33-34 anos.
após 7827 pessoas-anos de seguimento, foram notificadas 82 seroconversões emergentes do VIH-1, com uma taxa de seroincidência global observada de 1, 05 por 100 pessoas-ano. Das 82 seroconversões, 13 e 52 ocorreram em indivíduos parceiros aleatorizados para Truvada e placebo, respectivamente. Duas das 13 seroconversões no braço de Truvada e 3 das 52 seroconversões no braço de placebo ocorreram em mulheres durante as interrupções de tratamento da gravidez. A redução do risco para Truvada relativamente ao placebo foi de 75% (95% IC: 55% a 87%). Num estudo de caso de controlo pós-hoc dos níveis plasmáticos de Fármacos em cerca de 10% dos indivíduos em estudo, a redução do risco pareceu ser a maior em indivíduos com tenofovir plasmático detectável. A eficácia foi, portanto, fortemente correlacionada com a adesão.
Viread (tenofovir).
a demonstração do benefício do Viread baseia-se na análise dos níveis plasmáticos de ARN VIH-1 e nas contagens das células CD4 em estudos controlados de Viread em adultos sem tratamento prévio e em adultos com tratamento prévio.
doentes previamente tratados.
estudo 907: tenofovir + terapêutica de base padrão (SBT) comparativamente com placebo + SBT.O estudo 907 foi um estudo multicêntrico, controlado com placebo, em dupla ocultação, com duração de 24 semanas, de Viread adicionado a um regime de base estável de agentes anti-retrovirais em 550 doentes previamente tratados. Após 24 semanas de tratamento em ocultação no estudo, todos os doentes que continuaram o estudo receberam Viread em fase aberta por mais 24 semanas. Os doentes tinham uma contagem média inicial de células CD4 de 427 células / mm3 (intervalo 23-1,385), uma média inicial de ARN VIH plasmático de 2,340 (intervalo 50-75, 000) cópias/mL e uma duração média de tratamento prévio para o VIH foi de 5, 4 anos. A Idade Média dos pacientes foi de 42 anos, 85% eram do sexo masculino e 69% eram caucasianos, 17% negros e 12% hispânicos.A Figura 1 apresenta alterações dos níveis plasmáticos de ARN VIH-1, em log10 cópias/mL, a partir dos valores basais, até à semana 48.
a percentagem de doentes com ARN VIH < 400 cópias/mL e os resultados dos doentes durante 48 semanas estão resumidos na Tabela 15.
às 24 semanas de tratamento, houve uma proporção mais elevada de doentes no braço do Viread comparativamente com o braço do placebo com ARN VIH < 50 cópias/mL (19% e 1%, respectivamente). A alteração média das contagens absolutas de CD4 na semana 24 foi de + 12 células/mm3 para o grupo do tenofovir e de -5 células / mm3 para o grupo placebo. A variação média das contagens absolutas de CD4 na semana 48 foi de + 4 células / mm3 para o grupo Viread.
doentes não submetidos previamente a tratamento.
Dados por meio de 144 semanas são relatados para o estudo 903, de um duplo-cego, ativo controlado estudo multicêntrico comparando Viread (300 mg uma vez por dia) administrado em combinação com lamivudina e efavirenz versus d4T, lamivudina e efavirenz 600 anti-retroviral ingênuo pacientes. Os doentes tinham uma idade média de 36 anos (intervalo 18-64), 74% eram do sexo masculino, 64% eram caucasianos e 20% eram negros. A média do plano base o número de células CD4 foi de 279 células/mm3 (intervalo 3-956) e mediana de linha de base plasmática de HIV-1 RNA foi 77,600 cópias/mL (intervalo de 417-5,130,000). Os doentes foram estratificados pelo valor inicial de ARN VIH-1 e contagem de CD4. Quarenta e três por cento dos doentes tinham cargas virais basais > 100.000 cópias/mL e 39% tinham contagens de células CD4 < 200 células/mm3. Os resultados do tratamento até 144 semanas são apresentados na tabela 16.
Realização de plasma de HIV-1 RNA concentrações inferiores a 400 cópias/mL na semana 144 foi semelhante entre os dois grupos de tratamento para a população estratificada na linha de base na base de HIV-1 RNA concentração (≤ ou > 100.000 cópias/mL) e número de células CD4 (< ou ≥ 200 células/mm3). Ao longo das 144 semanas de tratamento, 62% e 58% dos doentes nos braços Viread e d4T, respectivamente, atingiram e mantiveram ARN VIH-1 confirmado < 50 cópias/mL. O aumento médio da contagem de células CD4 em relação aos valores basais foi de 263 células/mm3 para o braço Viread e 283 células / mm3 para o braço d4T.A proporção de doentes que atingiram e mantiveram ARN VIH confirmado < 400 utilizando a análise da intenção de tratar durante 144 semanas de tratamento no estudo 903 é apresentada na Figura 2.A análise genotípica de doentes com falência virológica demonstrou que o desenvolvimento de mutações associadas ao efavirenz e associadas à lamivudina ocorreu mais frequentemente e sem diferença entre os braços de tratamento. A mutação K65R ocorreu em 8 doentes no braço Viread e em 2 doentes no braço d4T. Dos 8 doentes que desenvolveram K65R no braço do Viread durante 144 semanas, 7 destes ocorreram nas primeiras 48 semanas de tratamento e na última na semana 96. Entre estes doentes, 5 / 8 obtiveram subsequentemente um controlo virológico completo (< 50 cópias / mL) após mudança para novos regimes que incluíram um inibidor da protease em associação com inibidores nucleósidos da transcriptase reversa, através de uma mediana de 155 semanas de seguimento. A partir de análises genotípicas e fenotípicas não houve evidência de outras vias de resistência ao Viread.
análises genotípicas de Viread em doentes com terapêutica antirretrovírica prévia (estudo 902 e 907).
a resposta virológica à terapêutica com Viread foi avaliada relativamente ao genótipo viral basal (n = 222) em doentes previamente tratados que participaram nos ensaios 902 e 907. Em ambos os estudos, 94% dos participantes avaliados tinham isolados de VIH basais que expressavam pelo menos uma mutação NRTI. Estas incluíram mutações de resistência associadas à zidovudina (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F ou K219Q/E/N), A mutação associada à lamivudina/ abacavir (M184V) e outras. Além disso, a maioria dos participantes avaliados tinha mutações associadas com o uso de IP ou NNRTI. As respostas virológicas para doentes no sub-estudo do genótipo foram semelhantes aos resultados globais dos estudos 902 e 907.Foram realizadas várias análises exploratórias para avaliar o efeito de mutações específicas e padrões mutacionais no resultado virológico. As descrições das diferenças numéricas na resposta ao ARN VIH são apresentadas na tabela 17. Devido ao grande número de comparações potenciais, não foram realizados testes estatísticos.Foram observados vários graus de resistência cruzada ao Viread a partir de mutações pré-existentes associadas à zidovudina e pareceram depender do número e tipo de mutações. Doentes tratados com Viread cujo VIH expressou 3 ou mais mutações associadas à zidovudina que incluíram a mutação m41l ou L210W transcriptase reversa mostraram respostas reduzidas à terapêutica com Viread; no entanto, estas respostas foram ainda melhoradas em comparação com o placebo. A presença da mutação D67N, K70R, T215Y/F ou K219Q/E/N não pareceu afectar as respostas à terapêutica com Viread. As respostas de ARN VIH por número e tipo de mutações associadas à zidovudina basais são apresentadas na tabela 17.
nas análises definidas pelo protocolo, a resposta virológica ao Viread não foi reduzida em doentes com VIH que expressaram a mutação M184V associada à lamivudina/ abacavir. Na ausência de mutações associadas à zidovudina, os doentes com a mutação M184V a receber Viread apresentaram a -0.84 log10 cópias / mL diminuição do ARN VIH em relação ao placebo. Na presença de mutações associadas à zidovudina, a mutação M184V não afectou as respostas médias de ARN VIH ao tratamento com Viread. As respostas de ARN VIH-1 entre estes doentes foram duradouras até à semana 48.
existem dados limitados em doentes que expressaram algumas mutações primárias dos inibidores nucleósidos da transcriptase reversa e mutações multidrogresistentes no início. Contudo, os doentes que expressaram mutações em K65R (N = 6) ou L74V sem mutações associadas à zidovudina (N = 6) parecem ter respostas virológicas reduzidas ao Viread.
a presença de pelo menos uma mutação inicial de inibidores da protease do VIH ou de inibidores não nucleósidos da transcriptase reversa não pareceu afectar a resposta virológica ao Viread. É pouco provável que haja resistência cruzada entre o Viread e os inibidores da protease do VIH devido aos diferentes alvos enzimáticos envolvidos.
análises fenotípicas de Viread em doentes com terapêutica antirretrovírica prévia (estudo 902 e 907).
a resposta virológica à terapêutica com Viread foi avaliada relativamente ao fenótipo inicial (N = 100) em doentes previamente tratados que participaram nos ensaios 902 e 907. A análise fenotípica do VIH de base dos doentes nos estudos 902 e 907 demonstrou uma correlação entre a susceptibilidade de base ao Viread e a resposta à terapêutica com Viread. A tabela 18 resume a resposta de ARN VIH pela susceptibilidade inicial ao Viread.
doentes previamente tratados.
estudo 303: emtricitabina uma vez por dia + terapêutica de base estável (SBT) em comparação com lamivudina duas vezes por dia + SBT.O estudo 303 foi um estudo multicêntrico, controlado, activo, de 48 semanas, que comparou a emtricitabina (200 mg uma vez por dia) à lamivudina, em associação com d4T ou zidovudina e um inibidor da protease ou NNRTI em 440 doentes que estavam num regime terapêutico anti-retroviral tripla contendo lamivudina durante pelo menos 12 semanas antes da entrada no estudo e tinham ARN VIH ≤ 400 cópias/mL.
os doentes foram randomizados 1:2 continuar a terapêutica com lamivudina (150 mg duas vezes por dia) ou mudar para emtricitabina (200 mg uma vez por dia). Todos os doentes foram mantidos com o seu regime de base estável. Os doentes tinham uma idade média de 42 anos (intervalo 22-80), 86% eram do sexo masculino, 64% caucasianos, 21% afro-americanos e 13% hispânicos. Os pacientes tinham uma média de linha de base do número de células CD4 de 527 células/mm3 (intervalo 37-1,909) e uma mediana de linha de base de plasma do RNA do HIV de 1,7 log10 cópias/mL (intervalo 1.7-4.0). A duração mediana da terapêutica antirretrovírica prévia foi de 27, 6 meses. Os resultados do tratamento até 48 semanas são apresentados na tabela 19.
o aumento médio do número de células CD4 em relação ao valor basal foi de 29 células/mm3 para o braço da emtricitabina e de 61 células / mm3 para o braço da lamivudina.
doentes não submetidos previamente a tratamento.
Estudo 301A foi de 48 semanas, duplo-cego, ativo controlado estudo multicêntrico comparando emtricitabina (200 mg uma vez por dia) administrado em combinação com didanosina e efavirenz versus d4T, didanosina e efavirenz no 571 anti-retroviral ingênuo pacientes. Os doentes tinham uma idade média de 36 anos (intervalo 18-69), 85% eram do sexo masculino, 52% caucasianos, 16% afro-americanos e 26% hispânicos. Os doentes apresentaram uma contagem média inicial de células CD4 de 318 células / mm3 (intervalo 5-1,317) e uma mediana inicial de ARN VIH plasmático de 4, 9 log10 cópias/mL (intervalo 2, 6-7, 0). Trinta e oito por cento dos doentes apresentaram cargas virais basais > 100.000 cópias/mL e 31% apresentaram contagens de células CD4 < 200 células/mL. Os resultados do tratamento até 48 semanas são apresentados na tabela 20.
o aumento médio do número de células CD4 em relação aos valores basais foi de 168 células/mm3 para o braço da emtricitabina e de 134 células / mm3 para o braço d4T.
Tenofovir DF.
a actividade antivírica in vitro do tenofovir contra isolados laboratoriais e clínicos do VIH-1 foi avaliada em linhas celulares linfoblastóides, células monócitos/ macrófagos primários e linfócitos do sangue periférico. Os valores de IC50 (50% de concentração inibitória) para o tenofovir situaram-se no intervalo de 0, 04-8, 5 micromolares. In drug combination studies of tenofovir with nucleoside reverse transcriptase inhibitors (abacavir, didanosine, lamivudine (3TC), stavudine (d4T), zalcitabine, zidovudine (AZT)), non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (delavirdine, efavirenz, nevirapine), and protease inhibitors (amprenavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir), additive to synergistic effects were observed. Tenofovir displayed antiviral activity in vitro against HIV-1 clades A, B, C, D, E, F, G and O (IC50 values ranged from 0.5-2.2 micromolar). Além disso, o tenofovir demonstrou também ser activo in vitro contra o VIH-2, com uma potência semelhante à observada contra o VIH-1.
emtricitabina.A actividade antivírica in vitro da emtricitabina contra isolados laboratoriais e clínicos do VIH foi avaliada em linhas celulares linfoblastóides, linhas celulares MAGI-CCR5 e células mononucleares do sangue periférico. O valor da CI50 para a emtricitabina situou-se no intervalo de 0, 0013-0, 64 micromolar (0, 0003-0, 158 Micrograma/mL). Na combinação de medicamentos de estudos de emtricitabina com análogos nucleosídeos inibidores da transcriptase reversa (abacavir, 3TC, d4T, zalcitabina, AZT), não-nucleosídeos inibidores da transcriptase reversa (delavirdina, efavirenz, nevirapina), e os inibidores da protease (amprenavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir), aditivos para os efeitos sinérgicos foram observados. Emtricitabina exibido atividade antiviral in vitro contra o HIV-1 de subtipos A, C, D, E, F e G (IC50 valores variaram de 0.007-0.075 micromolar) e mostrou deformação específica de atividade contra o HIV-2 (IC50 valores variaram de 0.007-1.5 micromolar).
actividade profiláctica num modelo primata não humano de transmissão do VIH.
emtricitabina e tenofovir DF.A actividade profiláctica da Associação de emtricitabina oral diária e tenofovir DF foi avaliada num estudo controlado de macacos inoculados uma vez por semana durante 14 semanas com o vírus chimérico SIV/VIH-1 (SHIV) aplicado à superfície rectal. Dos 18 animais de controlo, 17 ficaram infectados após uma média de 2 semanas. Em contraste, 4 dos 6 animais tratados diariamente com emtricitabina oral e tenofovir DF permaneceram não infectados e as duas infecções que ocorreram foram significativamente retardadas até às 9 e 12 semanas e exibiram uma viremia reduzida. Uma variante resistente ao FTC com expressão M184I surgiu em 1 dos 2 macacos após 3 semanas de exposição contínua ao fármaco.
actividade do vírus anti-hepatite B in vitro.
o Tenofovir inibe a produção de VHB no HepG2 2, 2, 15 com um valor IC50 de 1, 1 micromolar.
emtricitabina.
a emtricitabina inibe a produção de VHB contra estirpes laboratoriais de VHB com valores de IC50 no intervalo de 0, 01 a 0, 04 micromolar.
resistência ao fármaco.
Tenofovir DF.Foram seleccionados in vitro isolados de VIH-1 com susceptibilidade reduzida ao tenofovir . Estes vírus expressaram uma mutação K65R na transcriptase reversa e mostraram uma redução de 2-4 vezes na susceptibilidade ao tenofovir. Além disso, foi seleccionada pelo tenofovir uma substituição K70E na transcriptase reversa do VIH-1 e resulta numa reduzida susceptibilidade ao abacavir, emtricitabina, tenofovir e lamivudina.Foram também recuperados isolados resistentes ao Tenofovir do VIH-1 em alguns doentes tratados com tenofovir DF em associação com outros agentes anti-retrovirais. Em doentes sem terapêutica prévia com tenofovir DF + lamivudina + efavirenz durante 144 semanas, isolados virais de 8 / 47 (17%) doentes com falência virológica mostraram susceptibilidade reduzida ao tenofovir. No tratamento ingênuo pacientes tratados com emtricitabina (Emtriva) + tenofovir DF (Viread) + efavirenz através 144 semanas, nenhum dos isolados de HIV a partir de 19 pacientes analisados para resistência apresentaram menor susceptibilidade para o tenofovir ou a presença de mutação K65R. Em doentes previamente tratados, 14 / 304 (4, 6%) dos doentes tratados com tenofovir DF com falência virológica mostraram susceptibilidade reduzida ao tenofovir. A análise genotípica dos isolados resistentes mostrou a mutação K65R no gene da transcriptase reversa do VIH-1.
emtricitabina.Foram seleccionados in vitro isolados de VIH resistentes à emtricitabina. A análise genotípica destes isolados demonstrou que a reduzida susceptibilidade à emtricitabina estava associada a uma mutação no gene da transcriptase reversa do VIH no codon 184, que resultou numa substituição dos aminoácidos da metionina pela valina ou isoleucina (M184V/I).Foram recuperados isolados resistentes à Emtricitabina do VIH em alguns doentes tratados com emtricitabina em monoterapia ou em associação com outros agentes anti-retrovirais. Num estudo clínico, isolados virais de 37.5% dos doentes sem terapêutica prévia com falência virológica mostraram susceptibilidade reduzida à emtricitabina. A análise genotípica destes isolados demonstrou que a resistência foi devida a mutações M184V/i no gene da transcriptase reversa do VIH. Num segundo estudo em doentes sem tratamento prévio, a genotipagem de isolados virais de 2/12 (17%) doentes demonstrou o desenvolvimento da mutação M184V/I.
estudo iPrEx.Num estudo clínico em indivíduos seronegativos do VIH-1 (ver ensaios clínicos), não foram detectadas substituições de aminoácidos associadas à resistência à emtricitabina ou ao tenofovir na altura da seroconversão entre 48 indivíduos no grupo de Truvada e 83 indivíduos no grupo placebo que ficaram infectados com VIH-1 durante o ensaio. Observou-se que dez indivíduos estavam infectados pelo VIH-1 na altura do recrutamento. As substituições M184V/I associadas à resistência à emtricitabina foram observadas em 3 dos 10 indivíduos (2 dos 2 no grupo Truvada e 1 dos 8 no grupo placebo). Um dos dois indivíduos do grupo Truvada abrigou vírus de tipo selvagem na inscrição e desenvolveu a substituição M184V 4 semanas após a inscrição. O outro sujeito tinha resistência indeterminada na inscrição, mas foi encontrado para ter a substituição M184I 4 semanas após a inscrição.
Partners PrEP trial.Num estudo clínico em indivíduos seronegativos VIH-1 (Ver secção 5.1 Propriedades farmacodinâmicas, ensaios clínicos), não foram detectadas variantes que expressassem substituições de aminoácidos associadas à resistência à emtricitabina ou ao tenofovir na altura da seroconversão entre 12 indivíduos no grupo Truvada, 15 indivíduos no grupo Viread e 51 indivíduos no grupo placebo. Foi observado que catorze indivíduos estavam infectados pelo VIH-1 na altura do recrutamento (3 no grupo Truvada, 5 no grupo Viread e 6 no grupo placebo). Um dos três indivíduos do grupo Truvada que foi infectado com vírus de tipo selvagem na matrícula selecionou um vírus expressando M184V na semana 12. Duas das cinco disciplinas do Viread grupo tinha tenofovir vírus resistentes ao tempo de soroconversão; um sujeito infectado com vírus do tipo selvagem no momento da inscrição desenvolvido um K65R substituição por semana 16, enquanto o segundo assunto tinha de vírus que expressam a combinação de D67N e K70R substituições após a soroconversão na semana de 60, apesar de linha de base vírus não foi genotipada e não está claro se a resistência surgiu ou foi transmitido. Após a matrícula, 4 disciplinas (2 no Viread grupo 1 no Truvada grupo, e 1 no grupo placebo) tinha vírus expressar K103N ou V106A substituições, o que confere alto nível de resistência aos Inntr, mas não foram associados com tenofovir ou emtricitabina e podem ter sido presente nos vírus que infecta.
resistência cruzada.Foi reconhecida resistência cruzada entre certos inibidores da transcriptase reversa.
Tenofovir DF.
as substituições K65R e K70E também podem ser seleccionadas pelo abacavir, ou didanosina, e resultam numa susceptibilidade reduzida a estes fármacos mais abacavir, didanosina, emtricitabina, tenofovir e lamivudina. Os doentes com mutações associadas ao análogo da timidina do VIH-1 (TAMs) que incluíram a mutação m41l ou L210W da transcriptase reversa mostraram susceptibilidade reduzida ao tenofovir DF. Um VIH-1 resistente a multinucleósidos com uma mutação de inserção dupla T69S na transcriptase reversa mostrou susceptibilidade reduzida ao tenofovir.
emtricitabina.
Emtricitabine resistant isolates (M184V/I) were cross resistant to lamivudine and zalcitabine but retained sensitivity to abacavir, didanosine, d4T, tenofovir, zidovudine and NNRTIs (delavirdine, efavirenz and nevirapine). HIV-1 isolates containing the K65R mutation, selected in vivo by abacavir, didanosine, tenofovir and zalcitabine, demonstrated reduced susceptibility to inhibition by emtricitabine. Viruses harbouring mutations conferring reduced susceptibility to d4T and zidovudine (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F, K219Q/E) or didanosine (L74V) remained sensitive to emtricitabine. O VIH-1 contendo a mutação K103N associada à resistência aos NNRTIs foi susceptível à emtricitabina.Ensaios clínicos
O estudo clínico 934, que demonstrou a segurança e eficácia de Emtriva e Viread em associação com efavirenz em adultos sem tratamento prévio, suporta a utilização de Truvada comprimidos para o tratamento da infecção por VIH-1. Os dados de suporte adicionais são derivados do estudo 903, no qual a lamivudina (3TC) e o tenofovir foram utilizados em associação em adultos sem tratamento prévio. No estudo clínico 303, O Emtriva e a lamivudina demonstraram padrões de eficácia, segurança e resistência comparáveis como parte de regimes multidrogénios. Para mais informações sobre estes ensaios, consulte a informação relativa ao Viread e Emtriva. O estudo iPrEx e Partners PrEP study apoiam o uso de Truvada para ajudar a reduzir o risco de aquisição do HIV-1.
Truvada.
Estudo 934: Emtriva + Viread + efavirenz em comparação com Combivir (lamivudina/ zidovudina) + efavirenz.O estudo 934 é um estudo multicêntrico, aleatorizado, aberto, controlado com activo, que comparou dois regimes posológicos diferentes em 511 doentes infectados com VIH-1 sem tratamento prévio com anti-retrovirais. Os doentes foram aleatorizados para receber Emtriva + Viread administrado em associação com efavirenz ou Combivir (lamivudina/ zidovudina) administrado em associação com efavirenz. Para os doentes aleatorizados para receber Emtriva + Viread, os dois fármacos foram administrados individualmente durante as primeiras 96 semanas e depois mudaram para Truvada (associação de dose fixa) durante as semanas 96 a 144, independentemente dos alimentos.
Para inclusão no estudo, o tratamento anti-retroviral ingênuo pacientes adultos (≥ 18 anos) com plasma de RNA do HIV maior que 10.000 cópias/mL, deve ter uma estimativa de taxa de filtração glomerular medida pelo Cockcroft-Gault método de ≥ 50 mL/min, adequada hematológico função das transaminases hepáticas e de alanina aminotransferase ≤ 3 LSN, bilirrubina total ≤ 1,5 mg/dL, soro de amilase ≤ 1.5 LSN e soro de fósforo ≥ 2.2 mg/dL. Critérios de exclusão incluídos: uma nova condição definidora da SIDA diagnosticada no prazo de 30 dias (excepto com base nos critérios CD4), terapêutica em curso com fármacos nefrotóxicos ou agentes que interagiram com efavirenz, gravidez/ aleitamento, história de doença renal/ óssea clinicamente significativa ou doença maligna que não o sarcoma de Kaposi ou carcinoma de células basais, ou uma esperança de vida inferior a um ano. Se ocorreu toxicidade do sistema nervoso central associada ao efavirenz, a nevirapina pode ser substituída pelo efavirenz. Os doentes que não estavam a receber o seu regime de tratamento inicialmente atribuído após a semana 48 ou 96 e durante a extensão do estudo de 30 dias não foram elegíveis para continuar até às semanas 96 ou 144, respectivamente.
os doentes tinham uma idade média de 38 anos (intervalo 18 a 80), 86% eram do sexo masculino, 59% eram caucasianos e 23% eram negros. A média do plano base o número de células CD4 foi de 245 células/mm3 (intervalo de 2 a 1191) e mediana de linha de base plasmática de HIV-1 RNA foi 5.01 log10 cópias/mL (intervalo de 3,56 6.54). Os doentes foram estratificados pela contagem de CD4 inicial (< ou ≥ 200 células / mm3); 41% tinham contagens de células CD4 < 200 células / mm3 e 51% dos doentes tinham cargas virais basais > 100.000 cópias/mL. Os resultados do tratamento às 48 e 144 semanas para os doentes que não apresentaram resistência ao efavirenz no início são apresentados na Tabela 14.Neste estudo, Emtriva + Viread em associação com efavirenz foi estatisticamente superior à lamivudina/ zidovudina em associação com efavirenz no que diz respeito aos objectivos primários e secundários: alcançar e manter ARN VIH-1 < 400 cópias/mL até 48 e 144 semanas (Tabela 14). A diferença nas proporções de respondentes entre o Emtriva + Viread grupo e o Combivir grupo foi de 11,4%, e o CI de 95% foi de 4,3% 18.6% (p = 0,002), na semana 48 e uma diferença de 12,9% (IC de 95%, foi de 4,2% a 21,6%, p = 0,004) na semana 144.80% e 70% dos doentes nos braços Emtriva + Viread e lamivudina/ zidovudina, respectivamente, atingiram e mantiveram ARN VIH-1 < 50 cópias/mL. A diferença na proporção de respondedores entre o grupo Emtriva + Viread e o grupo Combivir foi de 9, 1% e o IC de 95% foi de 1, 6% a 16, 6% (p = 0.021) na semana 48. A proporção de doentes que responderam ao 144 semanas de tratamento foi maior no Truvada grupo (64%) em comparação com o Combivir grupo (56%); p = 0.082, uma diferença de 8,1% e a 95% CI foi -0.8% (+17,0%.
O aumento médio da linha de base no número de células CD4 foi de 190 células/mm3 e 312 células/mm3 para o Emtriva + Viread + efavirenz braço, e 158 células/mm3 e 271 células/mm3 para o Combivir + efavirenz braço (p = 0,002 e p = 0.088) em semanas 48 e 144, respectivamente.Foi realizada uma análise de Resistência
em isolados de VIH de todos os doentes com > 400 cópias/mL de ARN VIH-1 na semana 144 durante o tratamento ou após mudança de tratamento. A resistência genotípica ao efavirenz, predominantemente a mutação K103N, foi a forma de resistência mais comum que se desenvolveu em ambos os grupos de tratamento. Ocorreu resistência ao efavirenz em 68% (13 / 19) dos doentes analisados no grupo de Truvada e em 72% (21/29) dos doentes analisados no grupo de Combivir. A mutação M184V, associada à resistência à emtricitabina e à lamivudina, desenvolveu-se significativamente menos nos doentes analisados no grupo de Truvada 11% (2 / 19) comparativamente com os doentes analisados no grupo de Combivir, 34% (10/29). Dois doentes no grupo de Combivir desenvolveram mutações analógicas da timidina, especificamente mutações D67N ou K70R no gene da transcriptase reversa. Nenhum doente de qualquer dos grupos de tratamento desenvolveu a mutação K65R, que está associada a uma susceptibilidade reduzida ao Viread.
iPrEx trial.
o ensaio iPrEx foi um estudo multinacional randomizado, duplamente cego, controlado por placebo, que avaliou Truvada em 2499 homens seronegativos do VIH ou mulheres Transexuais que fazem sexo com homens e com evidência de comportamento de alto risco para a infecção pelo VIH-1. Provas de alto risco de comportamento incluídos em qualquer uma das seguintes relatou ter ocorrido até seis meses antes do estudo de triagem: sem o uso de preservativo durante a relação anal com HIV-1 positivo parceiro ou parceira do desconhecido status de HIV; sexo anal com mais de 3 parceiros sexuais; troca de dinheiro, presentes, abrigo ou drogas, para o sexo anal; sexo com parceiro masculino e diagnóstico de infecção sexualmente transmissível; não uso consistente de preservativos com parceiro sexual conhecido por ser HIV-1 positivo.
todos os indivíduos receberam testes mensais de VIH-1, aconselhamento de redução de risco, preservativos e gestão de infecções sexualmente transmissíveis. Dos 2499 inscritos, 1251 receberam Truvada e 1248 receberam placebo. A Idade Média dos indivíduos foi de 27 anos, 5% eram Asiáticos, 9% Negros, 18% brancos e 72% hispânicos/ latinos.
os indivíduos foram seguidos durante 4237 anos de idade. A principal medida de resultados para o estudo foi a incidência de seroconversão do VIH documentada. No final do tratamento, foi observada seroconversão emergente para o VIH-1 em 131 indivíduos, dos quais 48 ocorreram no grupo de Truvada e 83 ocorreram no grupo placebo, indicando uma redução do risco de 42% (95% IC: 18% a 60%).Num estudo pós-hoc de controlo de casos dos níveis plasmáticos e intracelulares do fármaco em cerca de 10% dos indivíduos em estudo, a redução do risco pareceu ser a maior em indivíduos com tenofovir intracelular detectável. A eficácia foi, portanto, fortemente correlacionada com a adesão.
Partners PrEP trial.
o estudo Partners PrEP foi um ensaio clínico aleatorizado, com dupla ocultação e controlado por placebo, realizado em 4758 casais heterossexuais serodiscordantes no Quénia E Uganda para avaliar a eficácia e segurança da TDF (N = 1589) e FTC/TDF (N = 1583) versus placebo (comparação paralela) (N = 1586), na prevenção da aquisição do VIH-1 pelo parceiro não infectado.
todos os indivíduos receberam testes mensais de HIV-1, Avaliação da adesão, avaliação do comportamento sexual e avaliações de segurança. As mulheres também foram testadas mensalmente para a gravidez. As mulheres que ficaram grávidas durante o ensaio tiveram o fármaco do estudo interrompido durante a gravidez e enquanto amamentavam. Os indivíduos não infectados eram predominantemente do sexo masculino (61-64% entre os grupos de fármacos estudados) e tinham uma idade média de 33-34 anos.
após 7827 pessoas-anos de seguimento, foram notificadas 82 seroconversões emergentes do VIH-1, com uma taxa de seroincidência global observada de 1, 05 por 100 pessoas-ano. Das 82 seroconversões, 13 e 52 ocorreram em indivíduos parceiros aleatorizados para Truvada e placebo, respectivamente. Duas das 13 seroconversões no braço de Truvada e 3 das 52 seroconversões no braço de placebo ocorreram em mulheres durante as interrupções de tratamento da gravidez. A redução do risco para Truvada relativamente ao placebo foi de 75% (95% IC: 55% a 87%). Num estudo de caso de controlo pós-hoc dos níveis plasmáticos de Fármacos em cerca de 10% dos indivíduos em estudo, a redução do risco pareceu ser a maior em indivíduos com tenofovir plasmático detectável. A eficácia foi, portanto, fortemente correlacionada com a adesão.
Viread (tenofovir).
a demonstração do benefício do Viread baseia-se na análise dos níveis plasmáticos de ARN VIH-1 e nas contagens das células CD4 em estudos controlados de Viread em adultos sem tratamento prévio e em adultos com tratamento prévio.
doentes previamente tratados.
estudo 907: tenofovir + terapêutica de base padrão (SBT) comparativamente com placebo + SBT.O estudo 907 foi um estudo multicêntrico, controlado com placebo, em dupla ocultação, com duração de 24 semanas, de Viread adicionado a um regime de base estável de agentes anti-retrovirais em 550 doentes previamente tratados. Após 24 semanas de tratamento em ocultação no estudo, todos os doentes que continuaram o estudo receberam Viread em fase aberta por mais 24 semanas. Os doentes tinham uma contagem média inicial de células CD4 de 427 células / mm3 (intervalo 23-1,385), uma média inicial de ARN VIH plasmático de 2,340 (intervalo 50-75, 000) cópias/mL e uma duração média de tratamento prévio para o VIH foi de 5, 4 anos. A Idade Média dos pacientes foi de 42 anos, 85% eram do sexo masculino e 69% eram caucasianos, 17% negros e 12% hispânicos.A Figura 1 apresenta alterações dos níveis plasmáticos de ARN VIH-1, em log10 cópias/mL, a partir dos valores basais, até à semana 48.
a percentagem de doentes com ARN VIH < 400 cópias/mL e os resultados dos doentes durante 48 semanas estão resumidos na Tabela 15.
às 24 semanas de tratamento, houve uma proporção mais elevada de doentes no braço do Viread comparativamente com o braço do placebo com ARN VIH < 50 cópias/mL (19% e 1%, respectivamente). A alteração média das contagens absolutas de CD4 na semana 24 foi de + 12 células/mm3 para o grupo do tenofovir e de -5 células / mm3 para o grupo placebo. A variação média das contagens absolutas de CD4 na semana 48 foi de + 4 células / mm3 para o grupo Viread.
doentes não submetidos previamente a tratamento.
Dados por meio de 144 semanas são relatados para o estudo 903, de um duplo-cego, ativo controlado estudo multicêntrico comparando Viread (300 mg uma vez por dia) administrado em combinação com lamivudina e efavirenz versus d4T, lamivudina e efavirenz 600 anti-retroviral ingênuo pacientes. Os doentes tinham uma idade média de 36 anos (intervalo 18-64), 74% eram do sexo masculino, 64% eram caucasianos e 20% eram negros. A média do plano base o número de células CD4 foi de 279 células/mm3 (intervalo 3-956) e mediana de linha de base plasmática de HIV-1 RNA foi 77,600 cópias/mL (intervalo de 417-5,130,000). Os doentes foram estratificados pelo valor inicial de ARN VIH-1 e contagem de CD4. Quarenta e três por cento dos doentes tinham cargas virais basais > 100.000 cópias/mL e 39% tinham contagens de células CD4 < 200 células/mm3. Os resultados do tratamento até 144 semanas são apresentados na tabela 16.
Realização de plasma de HIV-1 RNA concentrações inferiores a 400 cópias/mL na semana 144 foi semelhante entre os dois grupos de tratamento para a população estratificada na linha de base na base de HIV-1 RNA concentração (≤ ou > 100.000 cópias/mL) e número de células CD4 (< ou ≥ 200 células/mm3). Ao longo das 144 semanas de tratamento, 62% e 58% dos doentes nos braços Viread e d4T, respectivamente, atingiram e mantiveram ARN VIH-1 confirmado < 50 cópias/mL. O aumento médio da contagem de células CD4 em relação aos valores basais foi de 263 células/mm3 para o braço Viread e 283 células / mm3 para o braço d4T.A proporção de doentes que atingiram e mantiveram ARN VIH confirmado < 400 utilizando a análise da intenção de tratar durante 144 semanas de tratamento no estudo 903 é apresentada na Figura 2.A análise genotípica de doentes com falência virológica demonstrou que o desenvolvimento de mutações associadas ao efavirenz e associadas à lamivudina ocorreu mais frequentemente e sem diferença entre os braços de tratamento. A mutação K65R ocorreu em 8 doentes no braço Viread e em 2 doentes no braço d4T. Dos 8 doentes que desenvolveram K65R no braço do Viread durante 144 semanas, 7 destes ocorreram nas primeiras 48 semanas de tratamento e na última na semana 96. Entre estes doentes, 5 / 8 obtiveram subsequentemente um controlo virológico completo (< 50 cópias / mL) após mudança para novos regimes que incluíram um inibidor da protease em associação com inibidores nucleósidos da transcriptase reversa, através de uma mediana de 155 semanas de seguimento. A partir de análises genotípicas e fenotípicas não houve evidência de outras vias de resistência ao Viread.
análises genotípicas de Viread em doentes com terapêutica antirretrovírica prévia (estudo 902 e 907).
a resposta virológica à terapêutica com Viread foi avaliada relativamente ao genótipo viral basal (n = 222) em doentes previamente tratados que participaram nos ensaios 902 e 907. Em ambos os estudos, 94% dos participantes avaliados tinham isolados de VIH basais que expressavam pelo menos uma mutação NRTI. Estas incluíram mutações de resistência associadas à zidovudina (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F ou K219Q/E/N), A mutação associada à lamivudina/ abacavir (M184V) e outras. Além disso, a maioria dos participantes avaliados tinha mutações associadas com o uso de IP ou NNRTI. As respostas virológicas para doentes no sub-estudo do genótipo foram semelhantes aos resultados globais dos estudos 902 e 907.Foram realizadas várias análises exploratórias para avaliar o efeito de mutações específicas e padrões mutacionais no resultado virológico. As descrições das diferenças numéricas na resposta ao ARN VIH são apresentadas na tabela 17. Devido ao grande número de comparações potenciais, não foram realizados testes estatísticos.Foram observados vários graus de resistência cruzada ao Viread a partir de mutações pré-existentes associadas à zidovudina e pareceram depender do número e tipo de mutações. Doentes tratados com Viread cujo VIH expressou 3 ou mais mutações associadas à zidovudina que incluíram a mutação m41l ou L210W transcriptase reversa mostraram respostas reduzidas à terapêutica com Viread; no entanto, estas respostas foram ainda melhoradas em comparação com o placebo. A presença da mutação D67N, K70R, T215Y/F ou K219Q/E/N não pareceu afectar as respostas à terapêutica com Viread. As respostas de ARN VIH por número e tipo de mutações associadas à zidovudina basais são apresentadas na tabela 17.
nas análises definidas pelo protocolo, a resposta virológica ao Viread não foi reduzida em doentes com VIH que expressaram a mutação M184V associada à lamivudina/ abacavir. Na ausência de mutações associadas à zidovudina, os doentes com a mutação M184V a receber Viread apresentaram a -0.84 log10 cópias / mL diminuição do ARN VIH em relação ao placebo. Na presença de mutações associadas à zidovudina, a mutação M184V não afectou as respostas médias de ARN VIH ao tratamento com Viread. As respostas de ARN VIH-1 entre estes doentes foram duradouras até à semana 48.
existem dados limitados em doentes que expressaram algumas mutações primárias dos inibidores nucleósidos da transcriptase reversa e mutações multidrogresistentes no início. Contudo, os doentes que expressaram mutações em K65R (N = 6) ou L74V sem mutações associadas à zidovudina (N = 6) parecem ter respostas virológicas reduzidas ao Viread.
a presença de pelo menos uma mutação inicial de inibidores da protease do VIH ou de inibidores não nucleósidos da transcriptase reversa não pareceu afectar a resposta virológica ao Viread. É pouco provável que haja resistência cruzada entre o Viread e os inibidores da protease do VIH devido aos diferentes alvos enzimáticos envolvidos.
análises fenotípicas de Viread em doentes com terapêutica antirretrovírica prévia (estudo 902 e 907).
a resposta virológica à terapêutica com Viread foi avaliada relativamente ao fenótipo inicial (N = 100) em doentes previamente tratados que participaram nos ensaios 902 e 907. A análise fenotípica do VIH de base dos doentes nos estudos 902 e 907 demonstrou uma correlação entre a susceptibilidade de base ao Viread e a resposta à terapêutica com Viread. A tabela 18 resume a resposta de ARN VIH pela susceptibilidade inicial ao Viread.
doentes previamente tratados.
estudo 303: emtricitabina uma vez por dia + terapêutica de base estável (SBT) em comparação com lamivudina duas vezes por dia + SBT.O estudo 303 foi um estudo multicêntrico, controlado, activo, de 48 semanas, que comparou a emtricitabina (200 mg uma vez por dia) à lamivudina, em associação com d4T ou zidovudina e um inibidor da protease ou NNRTI em 440 doentes que estavam num regime terapêutico anti-retroviral tripla contendo lamivudina durante pelo menos 12 semanas antes da entrada no estudo e tinham ARN VIH ≤ 400 cópias/mL.
os doentes foram randomizados 1:2 continuar a terapêutica com lamivudina (150 mg duas vezes por dia) ou mudar para emtricitabina (200 mg uma vez por dia). Todos os doentes foram mantidos com o seu regime de base estável. Os doentes tinham uma idade média de 42 anos (intervalo 22-80), 86% eram do sexo masculino, 64% caucasianos, 21% afro-americanos e 13% hispânicos. Os pacientes tinham uma média de linha de base do número de células CD4 de 527 células/mm3 (intervalo 37-1,909) e uma mediana de linha de base de plasma do RNA do HIV de 1,7 log10 cópias/mL (intervalo 1.7-4.0). A duração mediana da terapêutica antirretrovírica prévia foi de 27, 6 meses. Os resultados do tratamento até 48 semanas são apresentados na tabela 19.
o aumento médio do número de células CD4 em relação ao valor basal foi de 29 células/mm3 para o braço da emtricitabina e de 61 células / mm3 para o braço da lamivudina.
doentes não submetidos previamente a tratamento.
Estudo 301A foi de 48 semanas, duplo-cego, ativo controlado estudo multicêntrico comparando emtricitabina (200 mg uma vez por dia) administrado em combinação com didanosina e efavirenz versus d4T, didanosina e efavirenz no 571 anti-retroviral ingênuo pacientes. Os doentes tinham uma idade média de 36 anos (intervalo 18-69), 85% eram do sexo masculino, 52% caucasianos, 16% afro-americanos e 26% hispânicos. Os doentes apresentaram uma contagem média inicial de células CD4 de 318 células / mm3 (intervalo 5-1,317) e uma mediana inicial de ARN VIH plasmático de 4, 9 log10 cópias/mL (intervalo 2, 6-7, 0). Trinta e oito por cento dos doentes apresentaram cargas virais basais > 100.000 cópias/mL e 31% apresentaram contagens de células CD4 < 200 células/mL. Os resultados do tratamento até 48 semanas são apresentados na tabela 20.
o aumento médio do número de células CD4 em relação aos valores basais foi de 168 células/mm3 para o braço da emtricitabina e de 134 células / mm3 para o braço d4T.
actividade do vírus anti-hepatite B in vitro.
o Tenofovir inibe a produção de VHB no HepG2 2, 2, 15 com um valor IC50 de 1, 1 micromolar.
emtricitabina.
a emtricitabina inibe a produção de VHB contra estirpes laboratoriais de VHB com valores de IC50 no intervalo de 0, 01 a 0, 04 micromolar.
resistência ao fármaco.
Tenofovir DF.Foram seleccionados in vitro isolados de VIH-1 com susceptibilidade reduzida ao tenofovir . Estes vírus expressaram uma mutação K65R na transcriptase reversa e mostraram uma redução de 2-4 vezes na susceptibilidade ao tenofovir. Além disso, foi seleccionada pelo tenofovir uma substituição K70E na transcriptase reversa do VIH-1 e resulta numa reduzida susceptibilidade ao abacavir, emtricitabina, tenofovir e lamivudina.Foram também recuperados isolados resistentes ao Tenofovir do VIH-1 em alguns doentes tratados com tenofovir DF em associação com outros agentes anti-retrovirais. Em doentes sem terapêutica prévia com tenofovir DF + lamivudina + efavirenz durante 144 semanas, isolados virais de 8 / 47 (17%) doentes com falência virológica mostraram susceptibilidade reduzida ao tenofovir. No tratamento ingênuo pacientes tratados com emtricitabina (Emtriva) + tenofovir DF (Viread) + efavirenz através 144 semanas, nenhum dos isolados de HIV a partir de 19 pacientes analisados para resistência apresentaram menor susceptibilidade para o tenofovir ou a presença de mutação K65R. Em doentes previamente tratados, 14 / 304 (4, 6%) dos doentes tratados com tenofovir DF com falência virológica mostraram susceptibilidade reduzida ao tenofovir. A análise genotípica dos isolados resistentes mostrou a mutação K65R no gene da transcriptase reversa do VIH-1.
emtricitabina.Foram seleccionados in vitro isolados de VIH resistentes à emtricitabina. A análise genotípica destes isolados demonstrou que a reduzida susceptibilidade à emtricitabina estava associada a uma mutação no gene da transcriptase reversa do VIH no codon 184, que resultou numa substituição dos aminoácidos da metionina pela valina ou isoleucina (M184V/I).Foram recuperados isolados resistentes à Emtricitabina do VIH em alguns doentes tratados com emtricitabina em monoterapia ou em associação com outros agentes anti-retrovirais. Num estudo clínico, isolados virais de 37.5% dos doentes sem terapêutica prévia com falência virológica mostraram susceptibilidade reduzida à emtricitabina. A análise genotípica destes isolados demonstrou que a resistência foi devida a mutações M184V/i no gene da transcriptase reversa do VIH. Num segundo estudo em doentes sem tratamento prévio, a genotipagem de isolados virais de 2/12 (17%) doentes demonstrou o desenvolvimento da mutação M184V/I.
estudo iPrEx.Num estudo clínico em indivíduos seronegativos do VIH-1 (ver ensaios clínicos), não foram detectadas substituições de aminoácidos associadas à resistência à emtricitabina ou ao tenofovir na altura da seroconversão entre 48 indivíduos no grupo de Truvada e 83 indivíduos no grupo placebo que ficaram infectados com VIH-1 durante o ensaio. Observou-se que dez indivíduos estavam infectados pelo VIH-1 na altura do recrutamento. As substituições M184V/I associadas à resistência à emtricitabina foram observadas em 3 dos 10 indivíduos (2 dos 2 no grupo Truvada e 1 dos 8 no grupo placebo). Um dos dois indivíduos do grupo Truvada abrigou vírus de tipo selvagem na inscrição e desenvolveu a substituição M184V 4 semanas após a inscrição. O outro sujeito tinha resistência indeterminada na inscrição, mas foi encontrado para ter a substituição M184I 4 semanas após a inscrição.
Partners PrEP trial.Num estudo clínico em indivíduos seronegativos VIH-1 (Ver secção 5.1 Propriedades farmacodinâmicas, ensaios clínicos), não foram detectadas variantes que expressassem substituições de aminoácidos associadas à resistência à emtricitabina ou ao tenofovir na altura da seroconversão entre 12 indivíduos no grupo Truvada, 15 indivíduos no grupo Viread e 51 indivíduos no grupo placebo. Foi observado que catorze indivíduos estavam infectados pelo VIH-1 na altura do recrutamento (3 no grupo Truvada, 5 no grupo Viread e 6 no grupo placebo). Um dos três indivíduos do grupo Truvada que foi infectado com vírus de tipo selvagem na matrícula selecionou um vírus expressando M184V na semana 12. Duas das cinco disciplinas do Viread grupo tinha tenofovir vírus resistentes ao tempo de soroconversão; um sujeito infectado com vírus do tipo selvagem no momento da inscrição desenvolvido um K65R substituição por semana 16, enquanto o segundo assunto tinha de vírus que expressam a combinação de D67N e K70R substituições após a soroconversão na semana de 60, apesar de linha de base vírus não foi genotipada e não está claro se a resistência surgiu ou foi transmitido. Após a matrícula, 4 disciplinas (2 no Viread grupo 1 no Truvada grupo, e 1 no grupo placebo) tinha vírus expressar K103N ou V106A substituições, o que confere alto nível de resistência aos Inntr, mas não foram associados com tenofovir ou emtricitabina e podem ter sido presente nos vírus que infecta.
resistência cruzada.Foi reconhecida resistência cruzada entre certos inibidores da transcriptase reversa.
Tenofovir DF.
as substituições K65R e K70E também podem ser seleccionadas pelo abacavir, ou didanosina, e resultam numa susceptibilidade reduzida a estes fármacos mais abacavir, didanosina, emtricitabina, tenofovir e lamivudina. Os doentes com mutações associadas ao análogo da timidina do VIH-1 (TAMs) que incluíram a mutação m41l ou L210W da transcriptase reversa mostraram susceptibilidade reduzida ao tenofovir DF. Um VIH-1 resistente a multinucleósidos com uma mutação de inserção dupla T69S na transcriptase reversa mostrou susceptibilidade reduzida ao tenofovir.
emtricitabina.
Emtricitabine resistant isolates (M184V/I) were cross resistant to lamivudine and zalcitabine but retained sensitivity to abacavir, didanosine, d4T, tenofovir, zidovudine and NNRTIs (delavirdine, efavirenz and nevirapine). HIV-1 isolates containing the K65R mutation, selected in vivo by abacavir, didanosine, tenofovir and zalcitabine, demonstrated reduced susceptibility to inhibition by emtricitabine. Viruses harbouring mutations conferring reduced susceptibility to d4T and zidovudine (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F, K219Q/E) or didanosine (L74V) remained sensitive to emtricitabine. O VIH-1 contendo a mutação K103N associada à resistência aos NNRTIs foi susceptível à emtricitabina.Ensaios clínicos
O estudo clínico 934, que demonstrou a segurança e eficácia de Emtriva e Viread em associação com efavirenz em adultos sem tratamento prévio, suporta a utilização de Truvada comprimidos para o tratamento da infecção por VIH-1. Os dados de suporte adicionais são derivados do estudo 903, no qual a lamivudina (3TC) e o tenofovir foram utilizados em associação em adultos sem tratamento prévio. No estudo clínico 303, O Emtriva e a lamivudina demonstraram padrões de eficácia, segurança e resistência comparáveis como parte de regimes multidrogénios. Para mais informações sobre estes ensaios, consulte a informação relativa ao Viread e Emtriva. O estudo iPrEx e Partners PrEP study apoiam o uso de Truvada para ajudar a reduzir o risco de aquisição do HIV-1.
Truvada.
Estudo 934: Emtriva + Viread + efavirenz em comparação com Combivir (lamivudina/ zidovudina) + efavirenz.O estudo 934 é um estudo multicêntrico, aleatorizado, aberto, controlado com activo, que comparou dois regimes posológicos diferentes em 511 doentes infectados com VIH-1 sem tratamento prévio com anti-retrovirais. Os doentes foram aleatorizados para receber Emtriva + Viread administrado em associação com efavirenz ou Combivir (lamivudina/ zidovudina) administrado em associação com efavirenz. Para os doentes aleatorizados para receber Emtriva + Viread, os dois fármacos foram administrados individualmente durante as primeiras 96 semanas e depois mudaram para Truvada (associação de dose fixa) durante as semanas 96 a 144, independentemente dos alimentos.
Para inclusão no estudo, o tratamento anti-retroviral ingênuo pacientes adultos (≥ 18 anos) com plasma de RNA do HIV maior que 10.000 cópias/mL, deve ter uma estimativa de taxa de filtração glomerular medida pelo Cockcroft-Gault método de ≥ 50 mL/min, adequada hematológico função das transaminases hepáticas e de alanina aminotransferase ≤ 3 LSN, bilirrubina total ≤ 1,5 mg/dL, soro de amilase ≤ 1.5 LSN e soro de fósforo ≥ 2.2 mg/dL. Critérios de exclusão incluídos: uma nova condição definidora da SIDA diagnosticada no prazo de 30 dias (excepto com base nos critérios CD4), terapêutica em curso com fármacos nefrotóxicos ou agentes que interagiram com efavirenz, gravidez/ aleitamento, história de doença renal/ óssea clinicamente significativa ou doença maligna que não o sarcoma de Kaposi ou carcinoma de células basais, ou uma esperança de vida inferior a um ano. Se ocorreu toxicidade do sistema nervoso central associada ao efavirenz, a nevirapina pode ser substituída pelo efavirenz. Os doentes que não estavam a receber o seu regime de tratamento inicialmente atribuído após a semana 48 ou 96 e durante a extensão do estudo de 30 dias não foram elegíveis para continuar até às semanas 96 ou 144, respectivamente.
os doentes tinham uma idade média de 38 anos (intervalo 18 a 80), 86% eram do sexo masculino, 59% eram caucasianos e 23% eram negros. A média do plano base o número de células CD4 foi de 245 células/mm3 (intervalo de 2 a 1191) e mediana de linha de base plasmática de HIV-1 RNA foi 5.01 log10 cópias/mL (intervalo de 3,56 6.54). Os doentes foram estratificados pela contagem de CD4 inicial (< ou ≥ 200 células / mm3); 41% tinham contagens de células CD4 < 200 células / mm3 e 51% dos doentes tinham cargas virais basais > 100.000 cópias/mL. Os resultados do tratamento às 48 e 144 semanas para os doentes que não apresentaram resistência ao efavirenz no início são apresentados na Tabela 14.Neste estudo, Emtriva + Viread em associação com efavirenz foi estatisticamente superior à lamivudina/ zidovudina em associação com efavirenz no que diz respeito aos objectivos primários e secundários: alcançar e manter ARN VIH-1 < 400 cópias/mL até 48 e 144 semanas (Tabela 14). A diferença nas proporções de respondentes entre o Emtriva + Viread grupo e o Combivir grupo foi de 11,4%, e o CI de 95% foi de 4,3% 18.6% (p = 0,002), na semana 48 e uma diferença de 12,9% (IC de 95%, foi de 4,2% a 21,6%, p = 0,004) na semana 144.80% e 70% dos doentes nos braços Emtriva + Viread e lamivudina/ zidovudina, respectivamente, atingiram e mantiveram ARN VIH-1 < 50 cópias/mL. A diferença na proporção de respondedores entre o grupo Emtriva + Viread e o grupo Combivir foi de 9, 1% e o IC de 95% foi de 1, 6% a 16, 6% (p = 0.021) na semana 48. A proporção de doentes que responderam ao 144 semanas de tratamento foi maior no Truvada grupo (64%) em comparação com o Combivir grupo (56%); p = 0.082, uma diferença de 8,1% e a 95% CI foi -0.8% (+17,0%.
O aumento médio da linha de base no número de células CD4 foi de 190 células/mm3 e 312 células/mm3 para o Emtriva + Viread + efavirenz braço, e 158 células/mm3 e 271 células/mm3 para o Combivir + efavirenz braço (p = 0,002 e p = 0.088) em semanas 48 e 144, respectivamente.Foi realizada uma análise de Resistência
em isolados de VIH de todos os doentes com > 400 cópias/mL de ARN VIH-1 na semana 144 durante o tratamento ou após mudança de tratamento. A resistência genotípica ao efavirenz, predominantemente a mutação K103N, foi a forma de resistência mais comum que se desenvolveu em ambos os grupos de tratamento. Ocorreu resistência ao efavirenz em 68% (13 / 19) dos doentes analisados no grupo de Truvada e em 72% (21/29) dos doentes analisados no grupo de Combivir. A mutação M184V, associada à resistência à emtricitabina e à lamivudina, desenvolveu-se significativamente menos nos doentes analisados no grupo de Truvada 11% (2 / 19) comparativamente com os doentes analisados no grupo de Combivir, 34% (10/29). Dois doentes no grupo de Combivir desenvolveram mutações analógicas da timidina, especificamente mutações D67N ou K70R no gene da transcriptase reversa. Nenhum doente de qualquer dos grupos de tratamento desenvolveu a mutação K65R, que está associada a uma susceptibilidade reduzida ao Viread.
iPrEx trial.
o ensaio iPrEx foi um estudo multinacional randomizado, duplamente cego, controlado por placebo, que avaliou Truvada em 2499 homens seronegativos do VIH ou mulheres Transexuais que fazem sexo com homens e com evidência de comportamento de alto risco para a infecção pelo VIH-1. Provas de alto risco de comportamento incluídos em qualquer uma das seguintes relatou ter ocorrido até seis meses antes do estudo de triagem: sem o uso de preservativo durante a relação anal com HIV-1 positivo parceiro ou parceira do desconhecido status de HIV; sexo anal com mais de 3 parceiros sexuais; troca de dinheiro, presentes, abrigo ou drogas, para o sexo anal; sexo com parceiro masculino e diagnóstico de infecção sexualmente transmissível; não uso consistente de preservativos com parceiro sexual conhecido por ser HIV-1 positivo.
todos os indivíduos receberam testes mensais de VIH-1, aconselhamento de redução de risco, preservativos e gestão de infecções sexualmente transmissíveis. Dos 2499 inscritos, 1251 receberam Truvada e 1248 receberam placebo. A Idade Média dos indivíduos foi de 27 anos, 5% eram Asiáticos, 9% Negros, 18% brancos e 72% hispânicos/ latinos.
os indivíduos foram seguidos durante 4237 anos de idade. A principal medida de resultados para o estudo foi a incidência de seroconversão do VIH documentada. No final do tratamento, foi observada seroconversão emergente para o VIH-1 em 131 indivíduos, dos quais 48 ocorreram no grupo de Truvada e 83 ocorreram no grupo placebo, indicando uma redução do risco de 42% (95% IC: 18% a 60%).Num estudo pós-hoc de controlo de casos dos níveis plasmáticos e intracelulares do fármaco em cerca de 10% dos indivíduos em estudo, a redução do risco pareceu ser a maior em indivíduos com tenofovir intracelular detectável. A eficácia foi, portanto, fortemente correlacionada com a adesão.
Partners PrEP trial.
o estudo Partners PrEP foi um ensaio clínico aleatorizado, com dupla ocultação e controlado por placebo, realizado em 4758 casais heterossexuais serodiscordantes no Quénia E Uganda para avaliar a eficácia e segurança da TDF (N = 1589) e FTC/TDF (N = 1583) versus placebo (comparação paralela) (N = 1586), na prevenção da aquisição do VIH-1 pelo parceiro não infectado.
todos os indivíduos receberam testes mensais de HIV-1, Avaliação da adesão, avaliação do comportamento sexual e avaliações de segurança. As mulheres também foram testadas mensalmente para a gravidez. As mulheres que ficaram grávidas durante o ensaio tiveram o fármaco do estudo interrompido durante a gravidez e enquanto amamentavam. Os indivíduos não infectados eram predominantemente do sexo masculino (61-64% entre os grupos de fármacos estudados) e tinham uma idade média de 33-34 anos.
após 7827 pessoas-anos de seguimento, foram notificadas 82 seroconversões emergentes do VIH-1, com uma taxa de seroincidência global observada de 1, 05 por 100 pessoas-ano. Das 82 seroconversões, 13 e 52 ocorreram em indivíduos parceiros aleatorizados para Truvada e placebo, respectivamente. Duas das 13 seroconversões no braço de Truvada e 3 das 52 seroconversões no braço de placebo ocorreram em mulheres durante as interrupções de tratamento da gravidez. A redução do risco para Truvada relativamente ao placebo foi de 75% (95% IC: 55% a 87%). Num estudo de caso de controlo pós-hoc dos níveis plasmáticos de Fármacos em cerca de 10% dos indivíduos em estudo, a redução do risco pareceu ser a maior em indivíduos com tenofovir plasmático detectável. A eficácia foi, portanto, fortemente correlacionada com a adesão.
Viread (tenofovir).
a demonstração do benefício do Viread baseia-se na análise dos níveis plasmáticos de ARN VIH-1 e nas contagens das células CD4 em estudos controlados de Viread em adultos sem tratamento prévio e em adultos com tratamento prévio.
doentes previamente tratados.
estudo 907: tenofovir + terapêutica de base padrão (SBT) comparativamente com placebo + SBT.O estudo 907 foi um estudo multicêntrico, controlado com placebo, em dupla ocultação, com duração de 24 semanas, de Viread adicionado a um regime de base estável de agentes anti-retrovirais em 550 doentes previamente tratados. Após 24 semanas de tratamento em ocultação no estudo, todos os doentes que continuaram o estudo receberam Viread em fase aberta por mais 24 semanas. Os doentes tinham uma contagem média inicial de células CD4 de 427 células / mm3 (intervalo 23-1,385), uma média inicial de ARN VIH plasmático de 2,340 (intervalo 50-75, 000) cópias/mL e uma duração média de tratamento prévio para o VIH foi de 5, 4 anos. A Idade Média dos pacientes foi de 42 anos, 85% eram do sexo masculino e 69% eram caucasianos, 17% negros e 12% hispânicos.A Figura 1 apresenta alterações dos níveis plasmáticos de ARN VIH-1, em log10 cópias/mL, a partir dos valores basais, até à semana 48.
a percentagem de doentes com ARN VIH < 400 cópias/mL e os resultados dos doentes durante 48 semanas estão resumidos na Tabela 15.
às 24 semanas de tratamento, houve uma proporção mais elevada de doentes no braço do Viread comparativamente com o braço do placebo com ARN VIH < 50 cópias/mL (19% e 1%, respectivamente). A alteração média das contagens absolutas de CD4 na semana 24 foi de + 12 células/mm3 para o grupo do tenofovir e de -5 células / mm3 para o grupo placebo. A variação média das contagens absolutas de CD4 na semana 48 foi de + 4 células / mm3 para o grupo Viread.
doentes não submetidos previamente a tratamento.
Dados por meio de 144 semanas são relatados para o estudo 903, de um duplo-cego, ativo controlado estudo multicêntrico comparando Viread (300 mg uma vez por dia) administrado em combinação com lamivudina e efavirenz versus d4T, lamivudina e efavirenz 600 anti-retroviral ingênuo pacientes. Os doentes tinham uma idade média de 36 anos (intervalo 18-64), 74% eram do sexo masculino, 64% eram caucasianos e 20% eram negros. A média do plano base o número de células CD4 foi de 279 células/mm3 (intervalo 3-956) e mediana de linha de base plasmática de HIV-1 RNA foi 77,600 cópias/mL (intervalo de 417-5,130,000). Os doentes foram estratificados pelo valor inicial de ARN VIH-1 e contagem de CD4. Quarenta e três por cento dos doentes tinham cargas virais basais > 100.000 cópias/mL e 39% tinham contagens de células CD4 < 200 células/mm3. Os resultados do tratamento até 144 semanas são apresentados na tabela 16.
Realização de plasma de HIV-1 RNA concentrações inferiores a 400 cópias/mL na semana 144 foi semelhante entre os dois grupos de tratamento para a população estratificada na linha de base na base de HIV-1 RNA concentração (≤ ou > 100.000 cópias/mL) e número de células CD4 (< ou ≥ 200 células/mm3). Ao longo das 144 semanas de tratamento, 62% e 58% dos doentes nos braços Viread e d4T, respectivamente, atingiram e mantiveram ARN VIH-1 confirmado < 50 cópias/mL. O aumento médio da contagem de células CD4 em relação aos valores basais foi de 263 células/mm3 para o braço Viread e 283 células / mm3 para o braço d4T.A proporção de doentes que atingiram e mantiveram ARN VIH confirmado < 400 utilizando a análise da intenção de tratar durante 144 semanas de tratamento no estudo 903 é apresentada na Figura 2.A análise genotípica de doentes com falência virológica demonstrou que o desenvolvimento de mutações associadas ao efavirenz e associadas à lamivudina ocorreu mais frequentemente e sem diferença entre os braços de tratamento. A mutação K65R ocorreu em 8 doentes no braço Viread e em 2 doentes no braço d4T. Dos 8 doentes que desenvolveram K65R no braço do Viread durante 144 semanas, 7 destes ocorreram nas primeiras 48 semanas de tratamento e na última na semana 96. Entre estes doentes, 5 / 8 obtiveram subsequentemente um controlo virológico completo (< 50 cópias / mL) após mudança para novos regimes que incluíram um inibidor da protease em associação com inibidores nucleósidos da transcriptase reversa, através de uma mediana de 155 semanas de seguimento. A partir de análises genotípicas e fenotípicas não houve evidência de outras vias de resistência ao Viread.
análises genotípicas de Viread em doentes com terapêutica antirretrovírica prévia (estudo 902 e 907).
a resposta virológica à terapêutica com Viread foi avaliada relativamente ao genótipo viral basal (n = 222) em doentes previamente tratados que participaram nos ensaios 902 e 907. Em ambos os estudos, 94% dos participantes avaliados tinham isolados de VIH basais que expressavam pelo menos uma mutação NRTI. Estas incluíram mutações de resistência associadas à zidovudina (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F ou K219Q/E/N), A mutação associada à lamivudina/ abacavir (M184V) e outras. Além disso, a maioria dos participantes avaliados tinha mutações associadas com o uso de IP ou NNRTI. As respostas virológicas para doentes no sub-estudo do genótipo foram semelhantes aos resultados globais dos estudos 902 e 907.Foram realizadas várias análises exploratórias para avaliar o efeito de mutações específicas e padrões mutacionais no resultado virológico. As descrições das diferenças numéricas na resposta ao ARN VIH são apresentadas na tabela 17. Devido ao grande número de comparações potenciais, não foram realizados testes estatísticos.Foram observados vários graus de resistência cruzada ao Viread a partir de mutações pré-existentes associadas à zidovudina e pareceram depender do número e tipo de mutações. Doentes tratados com Viread cujo VIH expressou 3 ou mais mutações associadas à zidovudina que incluíram a mutação m41l ou L210W transcriptase reversa mostraram respostas reduzidas à terapêutica com Viread; no entanto, estas respostas foram ainda melhoradas em comparação com o placebo. A presença da mutação D67N, K70R, T215Y/F ou K219Q/E/N não pareceu afectar as respostas à terapêutica com Viread. As respostas de ARN VIH por número e tipo de mutações associadas à zidovudina basais são apresentadas na tabela 17.
nas análises definidas pelo protocolo, a resposta virológica ao Viread não foi reduzida em doentes com VIH que expressaram a mutação M184V associada à lamivudina/ abacavir. Na ausência de mutações associadas à zidovudina, os doentes com a mutação M184V a receber Viread apresentaram a -0.84 log10 cópias / mL diminuição do ARN VIH em relação ao placebo. Na presença de mutações associadas à zidovudina, a mutação M184V não afectou as respostas médias de ARN VIH ao tratamento com Viread. As respostas de ARN VIH-1 entre estes doentes foram duradouras até à semana 48.
existem dados limitados em doentes que expressaram algumas mutações primárias dos inibidores nucleósidos da transcriptase reversa e mutações multidrogresistentes no início. Contudo, os doentes que expressaram mutações em K65R (N = 6) ou L74V sem mutações associadas à zidovudina (N = 6) parecem ter respostas virológicas reduzidas ao Viread.
a presença de pelo menos uma mutação inicial de inibidores da protease do VIH ou de inibidores não nucleósidos da transcriptase reversa não pareceu afectar a resposta virológica ao Viread. É pouco provável que haja resistência cruzada entre o Viread e os inibidores da protease do VIH devido aos diferentes alvos enzimáticos envolvidos.
análises fenotípicas de Viread em doentes com terapêutica antirretrovírica prévia (estudo 902 e 907).
a resposta virológica à terapêutica com Viread foi avaliada relativamente ao fenótipo inicial (N = 100) em doentes previamente tratados que participaram nos ensaios 902 e 907. A análise fenotípica do VIH de base dos doentes nos estudos 902 e 907 demonstrou uma correlação entre a susceptibilidade de base ao Viread e a resposta à terapêutica com Viread. A tabela 18 resume a resposta de ARN VIH pela susceptibilidade inicial ao Viread.
doentes previamente tratados.
estudo 303: emtricitabina uma vez por dia + terapêutica de base estável (SBT) em comparação com lamivudina duas vezes por dia + SBT.O estudo 303 foi um estudo multicêntrico, controlado, activo, de 48 semanas, que comparou a emtricitabina (200 mg uma vez por dia) à lamivudina, em associação com d4T ou zidovudina e um inibidor da protease ou NNRTI em 440 doentes que estavam num regime terapêutico anti-retroviral tripla contendo lamivudina durante pelo menos 12 semanas antes da entrada no estudo e tinham ARN VIH ≤ 400 cópias/mL.
os doentes foram randomizados 1:2 continuar a terapêutica com lamivudina (150 mg duas vezes por dia) ou mudar para emtricitabina (200 mg uma vez por dia). Todos os doentes foram mantidos com o seu regime de base estável. Os doentes tinham uma idade média de 42 anos (intervalo 22-80), 86% eram do sexo masculino, 64% caucasianos, 21% afro-americanos e 13% hispânicos. Os pacientes tinham uma média de linha de base do número de células CD4 de 527 células/mm3 (intervalo 37-1,909) e uma mediana de linha de base de plasma do RNA do HIV de 1,7 log10 cópias/mL (intervalo 1.7-4.0). A duração mediana da terapêutica antirretrovírica prévia foi de 27, 6 meses. Os resultados do tratamento até 48 semanas são apresentados na tabela 19.
o aumento médio do número de células CD4 em relação ao valor basal foi de 29 células/mm3 para o braço da emtricitabina e de 61 células / mm3 para o braço da lamivudina.
doentes não submetidos previamente a tratamento.
Estudo 301A foi de 48 semanas, duplo-cego, ativo controlado estudo multicêntrico comparando emtricitabina (200 mg uma vez por dia) administrado em combinação com didanosina e efavirenz versus d4T, didanosina e efavirenz no 571 anti-retroviral ingênuo pacientes. Os doentes tinham uma idade média de 36 anos (intervalo 18-69), 85% eram do sexo masculino, 52% caucasianos, 16% afro-americanos e 26% hispânicos. Os doentes apresentaram uma contagem média inicial de células CD4 de 318 células / mm3 (intervalo 5-1,317) e uma mediana inicial de ARN VIH plasmático de 4, 9 log10 cópias/mL (intervalo 2, 6-7, 0). Trinta e oito por cento dos doentes apresentaram cargas virais basais > 100.000 cópias/mL e 31% apresentaram contagens de células CD4 < 200 células/mL. Os resultados do tratamento até 48 semanas são apresentados na tabela 20.
o aumento médio do número de células CD4 em relação aos valores basais foi de 168 células/mm3 para o braço da emtricitabina e de 134 células / mm3 para o braço d4T.
estudo iPrEx.Num estudo clínico em indivíduos seronegativos do VIH-1 (ver ensaios clínicos), não foram detectadas substituições de aminoácidos associadas à resistência à emtricitabina ou ao tenofovir na altura da seroconversão entre 48 indivíduos no grupo de Truvada e 83 indivíduos no grupo placebo que ficaram infectados com VIH-1 durante o ensaio. Observou-se que dez indivíduos estavam infectados pelo VIH-1 na altura do recrutamento. As substituições M184V/I associadas à resistência à emtricitabina foram observadas em 3 dos 10 indivíduos (2 dos 2 no grupo Truvada e 1 dos 8 no grupo placebo). Um dos dois indivíduos do grupo Truvada abrigou vírus de tipo selvagem na inscrição e desenvolveu a substituição M184V 4 semanas após a inscrição. O outro sujeito tinha resistência indeterminada na inscrição, mas foi encontrado para ter a substituição M184I 4 semanas após a inscrição.
Partners PrEP trial.Num estudo clínico em indivíduos seronegativos VIH-1 (Ver secção 5.1 Propriedades farmacodinâmicas, ensaios clínicos), não foram detectadas variantes que expressassem substituições de aminoácidos associadas à resistência à emtricitabina ou ao tenofovir na altura da seroconversão entre 12 indivíduos no grupo Truvada, 15 indivíduos no grupo Viread e 51 indivíduos no grupo placebo. Foi observado que catorze indivíduos estavam infectados pelo VIH-1 na altura do recrutamento (3 no grupo Truvada, 5 no grupo Viread e 6 no grupo placebo). Um dos três indivíduos do grupo Truvada que foi infectado com vírus de tipo selvagem na matrícula selecionou um vírus expressando M184V na semana 12. Duas das cinco disciplinas do Viread grupo tinha tenofovir vírus resistentes ao tempo de soroconversão; um sujeito infectado com vírus do tipo selvagem no momento da inscrição desenvolvido um K65R substituição por semana 16, enquanto o segundo assunto tinha de vírus que expressam a combinação de D67N e K70R substituições após a soroconversão na semana de 60, apesar de linha de base vírus não foi genotipada e não está claro se a resistência surgiu ou foi transmitido. Após a matrícula, 4 disciplinas (2 no Viread grupo 1 no Truvada grupo, e 1 no grupo placebo) tinha vírus expressar K103N ou V106A substituições, o que confere alto nível de resistência aos Inntr, mas não foram associados com tenofovir ou emtricitabina e podem ter sido presente nos vírus que infecta.
resistência cruzada.Foi reconhecida resistência cruzada entre certos inibidores da transcriptase reversa.
Tenofovir DF.
as substituições K65R e K70E também podem ser seleccionadas pelo abacavir, ou didanosina, e resultam numa susceptibilidade reduzida a estes fármacos mais abacavir, didanosina, emtricitabina, tenofovir e lamivudina. Os doentes com mutações associadas ao análogo da timidina do VIH-1 (TAMs) que incluíram a mutação m41l ou L210W da transcriptase reversa mostraram susceptibilidade reduzida ao tenofovir DF. Um VIH-1 resistente a multinucleósidos com uma mutação de inserção dupla T69S na transcriptase reversa mostrou susceptibilidade reduzida ao tenofovir.
emtricitabina.
Emtricitabine resistant isolates (M184V/I) were cross resistant to lamivudine and zalcitabine but retained sensitivity to abacavir, didanosine, d4T, tenofovir, zidovudine and NNRTIs (delavirdine, efavirenz and nevirapine). HIV-1 isolates containing the K65R mutation, selected in vivo by abacavir, didanosine, tenofovir and zalcitabine, demonstrated reduced susceptibility to inhibition by emtricitabine. Viruses harbouring mutations conferring reduced susceptibility to d4T and zidovudine (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F, K219Q/E) or didanosine (L74V) remained sensitive to emtricitabine. O VIH-1 contendo a mutação K103N associada à resistência aos NNRTIs foi susceptível à emtricitabina.Ensaios clínicos
O estudo clínico 934, que demonstrou a segurança e eficácia de Emtriva e Viread em associação com efavirenz em adultos sem tratamento prévio, suporta a utilização de Truvada comprimidos para o tratamento da infecção por VIH-1. Os dados de suporte adicionais são derivados do estudo 903, no qual a lamivudina (3TC) e o tenofovir foram utilizados em associação em adultos sem tratamento prévio. No estudo clínico 303, O Emtriva e a lamivudina demonstraram padrões de eficácia, segurança e resistência comparáveis como parte de regimes multidrogénios. Para mais informações sobre estes ensaios, consulte a informação relativa ao Viread e Emtriva. O estudo iPrEx e Partners PrEP study apoiam o uso de Truvada para ajudar a reduzir o risco de aquisição do HIV-1.
Truvada.
Estudo 934: Emtriva + Viread + efavirenz em comparação com Combivir (lamivudina/ zidovudina) + efavirenz.O estudo 934 é um estudo multicêntrico, aleatorizado, aberto, controlado com activo, que comparou dois regimes posológicos diferentes em 511 doentes infectados com VIH-1 sem tratamento prévio com anti-retrovirais. Os doentes foram aleatorizados para receber Emtriva + Viread administrado em associação com efavirenz ou Combivir (lamivudina/ zidovudina) administrado em associação com efavirenz. Para os doentes aleatorizados para receber Emtriva + Viread, os dois fármacos foram administrados individualmente durante as primeiras 96 semanas e depois mudaram para Truvada (associação de dose fixa) durante as semanas 96 a 144, independentemente dos alimentos.
Para inclusão no estudo, o tratamento anti-retroviral ingênuo pacientes adultos (≥ 18 anos) com plasma de RNA do HIV maior que 10.000 cópias/mL, deve ter uma estimativa de taxa de filtração glomerular medida pelo Cockcroft-Gault método de ≥ 50 mL/min, adequada hematológico função das transaminases hepáticas e de alanina aminotransferase ≤ 3 LSN, bilirrubina total ≤ 1,5 mg/dL, soro de amilase ≤ 1.5 LSN e soro de fósforo ≥ 2.2 mg/dL. Critérios de exclusão incluídos: uma nova condição definidora da SIDA diagnosticada no prazo de 30 dias (excepto com base nos critérios CD4), terapêutica em curso com fármacos nefrotóxicos ou agentes que interagiram com efavirenz, gravidez/ aleitamento, história de doença renal/ óssea clinicamente significativa ou doença maligna que não o sarcoma de Kaposi ou carcinoma de células basais, ou uma esperança de vida inferior a um ano. Se ocorreu toxicidade do sistema nervoso central associada ao efavirenz, a nevirapina pode ser substituída pelo efavirenz. Os doentes que não estavam a receber o seu regime de tratamento inicialmente atribuído após a semana 48 ou 96 e durante a extensão do estudo de 30 dias não foram elegíveis para continuar até às semanas 96 ou 144, respectivamente.
os doentes tinham uma idade média de 38 anos (intervalo 18 a 80), 86% eram do sexo masculino, 59% eram caucasianos e 23% eram negros. A média do plano base o número de células CD4 foi de 245 células/mm3 (intervalo de 2 a 1191) e mediana de linha de base plasmática de HIV-1 RNA foi 5.01 log10 cópias/mL (intervalo de 3,56 6.54). Os doentes foram estratificados pela contagem de CD4 inicial (< ou ≥ 200 células / mm3); 41% tinham contagens de células CD4 < 200 células / mm3 e 51% dos doentes tinham cargas virais basais > 100.000 cópias/mL. Os resultados do tratamento às 48 e 144 semanas para os doentes que não apresentaram resistência ao efavirenz no início são apresentados na Tabela 14.Neste estudo, Emtriva + Viread em associação com efavirenz foi estatisticamente superior à lamivudina/ zidovudina em associação com efavirenz no que diz respeito aos objectivos primários e secundários: alcançar e manter ARN VIH-1 < 400 cópias/mL até 48 e 144 semanas (Tabela 14). A diferença nas proporções de respondentes entre o Emtriva + Viread grupo e o Combivir grupo foi de 11,4%, e o CI de 95% foi de 4,3% 18.6% (p = 0,002), na semana 48 e uma diferença de 12,9% (IC de 95%, foi de 4,2% a 21,6%, p = 0,004) na semana 144.80% e 70% dos doentes nos braços Emtriva + Viread e lamivudina/ zidovudina, respectivamente, atingiram e mantiveram ARN VIH-1 < 50 cópias/mL. A diferença na proporção de respondedores entre o grupo Emtriva + Viread e o grupo Combivir foi de 9, 1% e o IC de 95% foi de 1, 6% a 16, 6% (p = 0.021) na semana 48. A proporção de doentes que responderam ao 144 semanas de tratamento foi maior no Truvada grupo (64%) em comparação com o Combivir grupo (56%); p = 0.082, uma diferença de 8,1% e a 95% CI foi -0.8% (+17,0%.
O aumento médio da linha de base no número de células CD4 foi de 190 células/mm3 e 312 células/mm3 para o Emtriva + Viread + efavirenz braço, e 158 células/mm3 e 271 células/mm3 para o Combivir + efavirenz braço (p = 0,002 e p = 0.088) em semanas 48 e 144, respectivamente.Foi realizada uma análise de Resistência
em isolados de VIH de todos os doentes com > 400 cópias/mL de ARN VIH-1 na semana 144 durante o tratamento ou após mudança de tratamento. A resistência genotípica ao efavirenz, predominantemente a mutação K103N, foi a forma de resistência mais comum que se desenvolveu em ambos os grupos de tratamento. Ocorreu resistência ao efavirenz em 68% (13 / 19) dos doentes analisados no grupo de Truvada e em 72% (21/29) dos doentes analisados no grupo de Combivir. A mutação M184V, associada à resistência à emtricitabina e à lamivudina, desenvolveu-se significativamente menos nos doentes analisados no grupo de Truvada 11% (2 / 19) comparativamente com os doentes analisados no grupo de Combivir, 34% (10/29). Dois doentes no grupo de Combivir desenvolveram mutações analógicas da timidina, especificamente mutações D67N ou K70R no gene da transcriptase reversa. Nenhum doente de qualquer dos grupos de tratamento desenvolveu a mutação K65R, que está associada a uma susceptibilidade reduzida ao Viread.
iPrEx trial.
o ensaio iPrEx foi um estudo multinacional randomizado, duplamente cego, controlado por placebo, que avaliou Truvada em 2499 homens seronegativos do VIH ou mulheres Transexuais que fazem sexo com homens e com evidência de comportamento de alto risco para a infecção pelo VIH-1. Provas de alto risco de comportamento incluídos em qualquer uma das seguintes relatou ter ocorrido até seis meses antes do estudo de triagem: sem o uso de preservativo durante a relação anal com HIV-1 positivo parceiro ou parceira do desconhecido status de HIV; sexo anal com mais de 3 parceiros sexuais; troca de dinheiro, presentes, abrigo ou drogas, para o sexo anal; sexo com parceiro masculino e diagnóstico de infecção sexualmente transmissível; não uso consistente de preservativos com parceiro sexual conhecido por ser HIV-1 positivo.
todos os indivíduos receberam testes mensais de VIH-1, aconselhamento de redução de risco, preservativos e gestão de infecções sexualmente transmissíveis. Dos 2499 inscritos, 1251 receberam Truvada e 1248 receberam placebo. A Idade Média dos indivíduos foi de 27 anos, 5% eram Asiáticos, 9% Negros, 18% brancos e 72% hispânicos/ latinos.
os indivíduos foram seguidos durante 4237 anos de idade. A principal medida de resultados para o estudo foi a incidência de seroconversão do VIH documentada. No final do tratamento, foi observada seroconversão emergente para o VIH-1 em 131 indivíduos, dos quais 48 ocorreram no grupo de Truvada e 83 ocorreram no grupo placebo, indicando uma redução do risco de 42% (95% IC: 18% a 60%).Num estudo pós-hoc de controlo de casos dos níveis plasmáticos e intracelulares do fármaco em cerca de 10% dos indivíduos em estudo, a redução do risco pareceu ser a maior em indivíduos com tenofovir intracelular detectável. A eficácia foi, portanto, fortemente correlacionada com a adesão.
Partners PrEP trial.
o estudo Partners PrEP foi um ensaio clínico aleatorizado, com dupla ocultação e controlado por placebo, realizado em 4758 casais heterossexuais serodiscordantes no Quénia E Uganda para avaliar a eficácia e segurança da TDF (N = 1589) e FTC/TDF (N = 1583) versus placebo (comparação paralela) (N = 1586), na prevenção da aquisição do VIH-1 pelo parceiro não infectado.
todos os indivíduos receberam testes mensais de HIV-1, Avaliação da adesão, avaliação do comportamento sexual e avaliações de segurança. As mulheres também foram testadas mensalmente para a gravidez. As mulheres que ficaram grávidas durante o ensaio tiveram o fármaco do estudo interrompido durante a gravidez e enquanto amamentavam. Os indivíduos não infectados eram predominantemente do sexo masculino (61-64% entre os grupos de fármacos estudados) e tinham uma idade média de 33-34 anos.
após 7827 pessoas-anos de seguimento, foram notificadas 82 seroconversões emergentes do VIH-1, com uma taxa de seroincidência global observada de 1, 05 por 100 pessoas-ano. Das 82 seroconversões, 13 e 52 ocorreram em indivíduos parceiros aleatorizados para Truvada e placebo, respectivamente. Duas das 13 seroconversões no braço de Truvada e 3 das 52 seroconversões no braço de placebo ocorreram em mulheres durante as interrupções de tratamento da gravidez. A redução do risco para Truvada relativamente ao placebo foi de 75% (95% IC: 55% a 87%). Num estudo de caso de controlo pós-hoc dos níveis plasmáticos de Fármacos em cerca de 10% dos indivíduos em estudo, a redução do risco pareceu ser a maior em indivíduos com tenofovir plasmático detectável. A eficácia foi, portanto, fortemente correlacionada com a adesão.
Viread (tenofovir).
a demonstração do benefício do Viread baseia-se na análise dos níveis plasmáticos de ARN VIH-1 e nas contagens das células CD4 em estudos controlados de Viread em adultos sem tratamento prévio e em adultos com tratamento prévio.
doentes previamente tratados.
estudo 907: tenofovir + terapêutica de base padrão (SBT) comparativamente com placebo + SBT.O estudo 907 foi um estudo multicêntrico, controlado com placebo, em dupla ocultação, com duração de 24 semanas, de Viread adicionado a um regime de base estável de agentes anti-retrovirais em 550 doentes previamente tratados. Após 24 semanas de tratamento em ocultação no estudo, todos os doentes que continuaram o estudo receberam Viread em fase aberta por mais 24 semanas. Os doentes tinham uma contagem média inicial de células CD4 de 427 células / mm3 (intervalo 23-1,385), uma média inicial de ARN VIH plasmático de 2,340 (intervalo 50-75, 000) cópias/mL e uma duração média de tratamento prévio para o VIH foi de 5, 4 anos. A Idade Média dos pacientes foi de 42 anos, 85% eram do sexo masculino e 69% eram caucasianos, 17% negros e 12% hispânicos.A Figura 1 apresenta alterações dos níveis plasmáticos de ARN VIH-1, em log10 cópias/mL, a partir dos valores basais, até à semana 48.
a percentagem de doentes com ARN VIH < 400 cópias/mL e os resultados dos doentes durante 48 semanas estão resumidos na Tabela 15.
às 24 semanas de tratamento, houve uma proporção mais elevada de doentes no braço do Viread comparativamente com o braço do placebo com ARN VIH < 50 cópias/mL (19% e 1%, respectivamente). A alteração média das contagens absolutas de CD4 na semana 24 foi de + 12 células/mm3 para o grupo do tenofovir e de -5 células / mm3 para o grupo placebo. A variação média das contagens absolutas de CD4 na semana 48 foi de + 4 células / mm3 para o grupo Viread.
doentes não submetidos previamente a tratamento.
Dados por meio de 144 semanas são relatados para o estudo 903, de um duplo-cego, ativo controlado estudo multicêntrico comparando Viread (300 mg uma vez por dia) administrado em combinação com lamivudina e efavirenz versus d4T, lamivudina e efavirenz 600 anti-retroviral ingênuo pacientes. Os doentes tinham uma idade média de 36 anos (intervalo 18-64), 74% eram do sexo masculino, 64% eram caucasianos e 20% eram negros. A média do plano base o número de células CD4 foi de 279 células/mm3 (intervalo 3-956) e mediana de linha de base plasmática de HIV-1 RNA foi 77,600 cópias/mL (intervalo de 417-5,130,000). Os doentes foram estratificados pelo valor inicial de ARN VIH-1 e contagem de CD4. Quarenta e três por cento dos doentes tinham cargas virais basais > 100.000 cópias/mL e 39% tinham contagens de células CD4 < 200 células/mm3. Os resultados do tratamento até 144 semanas são apresentados na tabela 16.
Realização de plasma de HIV-1 RNA concentrações inferiores a 400 cópias/mL na semana 144 foi semelhante entre os dois grupos de tratamento para a população estratificada na linha de base na base de HIV-1 RNA concentração (≤ ou > 100.000 cópias/mL) e número de células CD4 (< ou ≥ 200 células/mm3). Ao longo das 144 semanas de tratamento, 62% e 58% dos doentes nos braços Viread e d4T, respectivamente, atingiram e mantiveram ARN VIH-1 confirmado < 50 cópias/mL. O aumento médio da contagem de células CD4 em relação aos valores basais foi de 263 células/mm3 para o braço Viread e 283 células / mm3 para o braço d4T.A proporção de doentes que atingiram e mantiveram ARN VIH confirmado < 400 utilizando a análise da intenção de tratar durante 144 semanas de tratamento no estudo 903 é apresentada na Figura 2.A análise genotípica de doentes com falência virológica demonstrou que o desenvolvimento de mutações associadas ao efavirenz e associadas à lamivudina ocorreu mais frequentemente e sem diferença entre os braços de tratamento. A mutação K65R ocorreu em 8 doentes no braço Viread e em 2 doentes no braço d4T. Dos 8 doentes que desenvolveram K65R no braço do Viread durante 144 semanas, 7 destes ocorreram nas primeiras 48 semanas de tratamento e na última na semana 96. Entre estes doentes, 5 / 8 obtiveram subsequentemente um controlo virológico completo (< 50 cópias / mL) após mudança para novos regimes que incluíram um inibidor da protease em associação com inibidores nucleósidos da transcriptase reversa, através de uma mediana de 155 semanas de seguimento. A partir de análises genotípicas e fenotípicas não houve evidência de outras vias de resistência ao Viread.
análises genotípicas de Viread em doentes com terapêutica antirretrovírica prévia (estudo 902 e 907).
a resposta virológica à terapêutica com Viread foi avaliada relativamente ao genótipo viral basal (n = 222) em doentes previamente tratados que participaram nos ensaios 902 e 907. Em ambos os estudos, 94% dos participantes avaliados tinham isolados de VIH basais que expressavam pelo menos uma mutação NRTI. Estas incluíram mutações de resistência associadas à zidovudina (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F ou K219Q/E/N), A mutação associada à lamivudina/ abacavir (M184V) e outras. Além disso, a maioria dos participantes avaliados tinha mutações associadas com o uso de IP ou NNRTI. As respostas virológicas para doentes no sub-estudo do genótipo foram semelhantes aos resultados globais dos estudos 902 e 907.Foram realizadas várias análises exploratórias para avaliar o efeito de mutações específicas e padrões mutacionais no resultado virológico. As descrições das diferenças numéricas na resposta ao ARN VIH são apresentadas na tabela 17. Devido ao grande número de comparações potenciais, não foram realizados testes estatísticos.Foram observados vários graus de resistência cruzada ao Viread a partir de mutações pré-existentes associadas à zidovudina e pareceram depender do número e tipo de mutações. Doentes tratados com Viread cujo VIH expressou 3 ou mais mutações associadas à zidovudina que incluíram a mutação m41l ou L210W transcriptase reversa mostraram respostas reduzidas à terapêutica com Viread; no entanto, estas respostas foram ainda melhoradas em comparação com o placebo. A presença da mutação D67N, K70R, T215Y/F ou K219Q/E/N não pareceu afectar as respostas à terapêutica com Viread. As respostas de ARN VIH por número e tipo de mutações associadas à zidovudina basais são apresentadas na tabela 17.
nas análises definidas pelo protocolo, a resposta virológica ao Viread não foi reduzida em doentes com VIH que expressaram a mutação M184V associada à lamivudina/ abacavir. Na ausência de mutações associadas à zidovudina, os doentes com a mutação M184V a receber Viread apresentaram a -0.84 log10 cópias / mL diminuição do ARN VIH em relação ao placebo. Na presença de mutações associadas à zidovudina, a mutação M184V não afectou as respostas médias de ARN VIH ao tratamento com Viread. As respostas de ARN VIH-1 entre estes doentes foram duradouras até à semana 48.
existem dados limitados em doentes que expressaram algumas mutações primárias dos inibidores nucleósidos da transcriptase reversa e mutações multidrogresistentes no início. Contudo, os doentes que expressaram mutações em K65R (N = 6) ou L74V sem mutações associadas à zidovudina (N = 6) parecem ter respostas virológicas reduzidas ao Viread.
a presença de pelo menos uma mutação inicial de inibidores da protease do VIH ou de inibidores não nucleósidos da transcriptase reversa não pareceu afectar a resposta virológica ao Viread. É pouco provável que haja resistência cruzada entre o Viread e os inibidores da protease do VIH devido aos diferentes alvos enzimáticos envolvidos.
análises fenotípicas de Viread em doentes com terapêutica antirretrovírica prévia (estudo 902 e 907).
a resposta virológica à terapêutica com Viread foi avaliada relativamente ao fenótipo inicial (N = 100) em doentes previamente tratados que participaram nos ensaios 902 e 907. A análise fenotípica do VIH de base dos doentes nos estudos 902 e 907 demonstrou uma correlação entre a susceptibilidade de base ao Viread e a resposta à terapêutica com Viread. A tabela 18 resume a resposta de ARN VIH pela susceptibilidade inicial ao Viread.
doentes previamente tratados.
estudo 303: emtricitabina uma vez por dia + terapêutica de base estável (SBT) em comparação com lamivudina duas vezes por dia + SBT.O estudo 303 foi um estudo multicêntrico, controlado, activo, de 48 semanas, que comparou a emtricitabina (200 mg uma vez por dia) à lamivudina, em associação com d4T ou zidovudina e um inibidor da protease ou NNRTI em 440 doentes que estavam num regime terapêutico anti-retroviral tripla contendo lamivudina durante pelo menos 12 semanas antes da entrada no estudo e tinham ARN VIH ≤ 400 cópias/mL.
os doentes foram randomizados 1:2 continuar a terapêutica com lamivudina (150 mg duas vezes por dia) ou mudar para emtricitabina (200 mg uma vez por dia). Todos os doentes foram mantidos com o seu regime de base estável. Os doentes tinham uma idade média de 42 anos (intervalo 22-80), 86% eram do sexo masculino, 64% caucasianos, 21% afro-americanos e 13% hispânicos. Os pacientes tinham uma média de linha de base do número de células CD4 de 527 células/mm3 (intervalo 37-1,909) e uma mediana de linha de base de plasma do RNA do HIV de 1,7 log10 cópias/mL (intervalo 1.7-4.0). A duração mediana da terapêutica antirretrovírica prévia foi de 27, 6 meses. Os resultados do tratamento até 48 semanas são apresentados na tabela 19.
o aumento médio do número de células CD4 em relação ao valor basal foi de 29 células/mm3 para o braço da emtricitabina e de 61 células / mm3 para o braço da lamivudina.
doentes não submetidos previamente a tratamento.
Estudo 301A foi de 48 semanas, duplo-cego, ativo controlado estudo multicêntrico comparando emtricitabina (200 mg uma vez por dia) administrado em combinação com didanosina e efavirenz versus d4T, didanosina e efavirenz no 571 anti-retroviral ingênuo pacientes. Os doentes tinham uma idade média de 36 anos (intervalo 18-69), 85% eram do sexo masculino, 52% caucasianos, 16% afro-americanos e 26% hispânicos. Os doentes apresentaram uma contagem média inicial de células CD4 de 318 células / mm3 (intervalo 5-1,317) e uma mediana inicial de ARN VIH plasmático de 4, 9 log10 cópias/mL (intervalo 2, 6-7, 0). Trinta e oito por cento dos doentes apresentaram cargas virais basais > 100.000 cópias/mL e 31% apresentaram contagens de células CD4 < 200 células/mL. Os resultados do tratamento até 48 semanas são apresentados na tabela 20.
o aumento médio do número de células CD4 em relação aos valores basais foi de 168 células/mm3 para o braço da emtricitabina e de 134 células / mm3 para o braço d4T.
resistência cruzada.Foi reconhecida resistência cruzada entre certos inibidores da transcriptase reversa.
Tenofovir DF.
as substituições K65R e K70E também podem ser seleccionadas pelo abacavir, ou didanosina, e resultam numa susceptibilidade reduzida a estes fármacos mais abacavir, didanosina, emtricitabina, tenofovir e lamivudina. Os doentes com mutações associadas ao análogo da timidina do VIH-1 (TAMs) que incluíram a mutação m41l ou L210W da transcriptase reversa mostraram susceptibilidade reduzida ao tenofovir DF. Um VIH-1 resistente a multinucleósidos com uma mutação de inserção dupla T69S na transcriptase reversa mostrou susceptibilidade reduzida ao tenofovir.
emtricitabina.
Emtricitabine resistant isolates (M184V/I) were cross resistant to lamivudine and zalcitabine but retained sensitivity to abacavir, didanosine, d4T, tenofovir, zidovudine and NNRTIs (delavirdine, efavirenz and nevirapine). HIV-1 isolates containing the K65R mutation, selected in vivo by abacavir, didanosine, tenofovir and zalcitabine, demonstrated reduced susceptibility to inhibition by emtricitabine. Viruses harbouring mutations conferring reduced susceptibility to d4T and zidovudine (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F, K219Q/E) or didanosine (L74V) remained sensitive to emtricitabine. O VIH-1 contendo a mutação K103N associada à resistência aos NNRTIs foi susceptível à emtricitabina.Ensaios clínicos
O estudo clínico 934, que demonstrou a segurança e eficácia de Emtriva e Viread em associação com efavirenz em adultos sem tratamento prévio, suporta a utilização de Truvada comprimidos para o tratamento da infecção por VIH-1. Os dados de suporte adicionais são derivados do estudo 903, no qual a lamivudina (3TC) e o tenofovir foram utilizados em associação em adultos sem tratamento prévio. No estudo clínico 303, O Emtriva e a lamivudina demonstraram padrões de eficácia, segurança e resistência comparáveis como parte de regimes multidrogénios. Para mais informações sobre estes ensaios, consulte a informação relativa ao Viread e Emtriva. O estudo iPrEx e Partners PrEP study apoiam o uso de Truvada para ajudar a reduzir o risco de aquisição do HIV-1.
Truvada.
Estudo 934: Emtriva + Viread + efavirenz em comparação com Combivir (lamivudina/ zidovudina) + efavirenz.O estudo 934 é um estudo multicêntrico, aleatorizado, aberto, controlado com activo, que comparou dois regimes posológicos diferentes em 511 doentes infectados com VIH-1 sem tratamento prévio com anti-retrovirais. Os doentes foram aleatorizados para receber Emtriva + Viread administrado em associação com efavirenz ou Combivir (lamivudina/ zidovudina) administrado em associação com efavirenz. Para os doentes aleatorizados para receber Emtriva + Viread, os dois fármacos foram administrados individualmente durante as primeiras 96 semanas e depois mudaram para Truvada (associação de dose fixa) durante as semanas 96 a 144, independentemente dos alimentos.
Para inclusão no estudo, o tratamento anti-retroviral ingênuo pacientes adultos (≥ 18 anos) com plasma de RNA do HIV maior que 10.000 cópias/mL, deve ter uma estimativa de taxa de filtração glomerular medida pelo Cockcroft-Gault método de ≥ 50 mL/min, adequada hematológico função das transaminases hepáticas e de alanina aminotransferase ≤ 3 LSN, bilirrubina total ≤ 1,5 mg/dL, soro de amilase ≤ 1.5 LSN e soro de fósforo ≥ 2.2 mg/dL. Critérios de exclusão incluídos: uma nova condição definidora da SIDA diagnosticada no prazo de 30 dias (excepto com base nos critérios CD4), terapêutica em curso com fármacos nefrotóxicos ou agentes que interagiram com efavirenz, gravidez/ aleitamento, história de doença renal/ óssea clinicamente significativa ou doença maligna que não o sarcoma de Kaposi ou carcinoma de células basais, ou uma esperança de vida inferior a um ano. Se ocorreu toxicidade do sistema nervoso central associada ao efavirenz, a nevirapina pode ser substituída pelo efavirenz. Os doentes que não estavam a receber o seu regime de tratamento inicialmente atribuído após a semana 48 ou 96 e durante a extensão do estudo de 30 dias não foram elegíveis para continuar até às semanas 96 ou 144, respectivamente.
os doentes tinham uma idade média de 38 anos (intervalo 18 a 80), 86% eram do sexo masculino, 59% eram caucasianos e 23% eram negros. A média do plano base o número de células CD4 foi de 245 células/mm3 (intervalo de 2 a 1191) e mediana de linha de base plasmática de HIV-1 RNA foi 5.01 log10 cópias/mL (intervalo de 3,56 6.54). Os doentes foram estratificados pela contagem de CD4 inicial (< ou ≥ 200 células / mm3); 41% tinham contagens de células CD4 < 200 células / mm3 e 51% dos doentes tinham cargas virais basais > 100.000 cópias/mL. Os resultados do tratamento às 48 e 144 semanas para os doentes que não apresentaram resistência ao efavirenz no início são apresentados na Tabela 14.Neste estudo, Emtriva + Viread em associação com efavirenz foi estatisticamente superior à lamivudina/ zidovudina em associação com efavirenz no que diz respeito aos objectivos primários e secundários: alcançar e manter ARN VIH-1 < 400 cópias/mL até 48 e 144 semanas (Tabela 14). A diferença nas proporções de respondentes entre o Emtriva + Viread grupo e o Combivir grupo foi de 11,4%, e o CI de 95% foi de 4,3% 18.6% (p = 0,002), na semana 48 e uma diferença de 12,9% (IC de 95%, foi de 4,2% a 21,6%, p = 0,004) na semana 144.80% e 70% dos doentes nos braços Emtriva + Viread e lamivudina/ zidovudina, respectivamente, atingiram e mantiveram ARN VIH-1 < 50 cópias/mL. A diferença na proporção de respondedores entre o grupo Emtriva + Viread e o grupo Combivir foi de 9, 1% e o IC de 95% foi de 1, 6% a 16, 6% (p = 0.021) na semana 48. A proporção de doentes que responderam ao 144 semanas de tratamento foi maior no Truvada grupo (64%) em comparação com o Combivir grupo (56%); p = 0.082, uma diferença de 8,1% e a 95% CI foi -0.8% (+17,0%.
O aumento médio da linha de base no número de células CD4 foi de 190 células/mm3 e 312 células/mm3 para o Emtriva + Viread + efavirenz braço, e 158 células/mm3 e 271 células/mm3 para o Combivir + efavirenz braço (p = 0,002 e p = 0.088) em semanas 48 e 144, respectivamente.Foi realizada uma análise de Resistência
em isolados de VIH de todos os doentes com > 400 cópias/mL de ARN VIH-1 na semana 144 durante o tratamento ou após mudança de tratamento. A resistência genotípica ao efavirenz, predominantemente a mutação K103N, foi a forma de resistência mais comum que se desenvolveu em ambos os grupos de tratamento. Ocorreu resistência ao efavirenz em 68% (13 / 19) dos doentes analisados no grupo de Truvada e em 72% (21/29) dos doentes analisados no grupo de Combivir. A mutação M184V, associada à resistência à emtricitabina e à lamivudina, desenvolveu-se significativamente menos nos doentes analisados no grupo de Truvada 11% (2 / 19) comparativamente com os doentes analisados no grupo de Combivir, 34% (10/29). Dois doentes no grupo de Combivir desenvolveram mutações analógicas da timidina, especificamente mutações D67N ou K70R no gene da transcriptase reversa. Nenhum doente de qualquer dos grupos de tratamento desenvolveu a mutação K65R, que está associada a uma susceptibilidade reduzida ao Viread.
iPrEx trial.
o ensaio iPrEx foi um estudo multinacional randomizado, duplamente cego, controlado por placebo, que avaliou Truvada em 2499 homens seronegativos do VIH ou mulheres Transexuais que fazem sexo com homens e com evidência de comportamento de alto risco para a infecção pelo VIH-1. Provas de alto risco de comportamento incluídos em qualquer uma das seguintes relatou ter ocorrido até seis meses antes do estudo de triagem: sem o uso de preservativo durante a relação anal com HIV-1 positivo parceiro ou parceira do desconhecido status de HIV; sexo anal com mais de 3 parceiros sexuais; troca de dinheiro, presentes, abrigo ou drogas, para o sexo anal; sexo com parceiro masculino e diagnóstico de infecção sexualmente transmissível; não uso consistente de preservativos com parceiro sexual conhecido por ser HIV-1 positivo.
todos os indivíduos receberam testes mensais de VIH-1, aconselhamento de redução de risco, preservativos e gestão de infecções sexualmente transmissíveis. Dos 2499 inscritos, 1251 receberam Truvada e 1248 receberam placebo. A Idade Média dos indivíduos foi de 27 anos, 5% eram Asiáticos, 9% Negros, 18% brancos e 72% hispânicos/ latinos.
os indivíduos foram seguidos durante 4237 anos de idade. A principal medida de resultados para o estudo foi a incidência de seroconversão do VIH documentada. No final do tratamento, foi observada seroconversão emergente para o VIH-1 em 131 indivíduos, dos quais 48 ocorreram no grupo de Truvada e 83 ocorreram no grupo placebo, indicando uma redução do risco de 42% (95% IC: 18% a 60%).Num estudo pós-hoc de controlo de casos dos níveis plasmáticos e intracelulares do fármaco em cerca de 10% dos indivíduos em estudo, a redução do risco pareceu ser a maior em indivíduos com tenofovir intracelular detectável. A eficácia foi, portanto, fortemente correlacionada com a adesão.
Partners PrEP trial.
o estudo Partners PrEP foi um ensaio clínico aleatorizado, com dupla ocultação e controlado por placebo, realizado em 4758 casais heterossexuais serodiscordantes no Quénia E Uganda para avaliar a eficácia e segurança da TDF (N = 1589) e FTC/TDF (N = 1583) versus placebo (comparação paralela) (N = 1586), na prevenção da aquisição do VIH-1 pelo parceiro não infectado.
todos os indivíduos receberam testes mensais de HIV-1, Avaliação da adesão, avaliação do comportamento sexual e avaliações de segurança. As mulheres também foram testadas mensalmente para a gravidez. As mulheres que ficaram grávidas durante o ensaio tiveram o fármaco do estudo interrompido durante a gravidez e enquanto amamentavam. Os indivíduos não infectados eram predominantemente do sexo masculino (61-64% entre os grupos de fármacos estudados) e tinham uma idade média de 33-34 anos.
após 7827 pessoas-anos de seguimento, foram notificadas 82 seroconversões emergentes do VIH-1, com uma taxa de seroincidência global observada de 1, 05 por 100 pessoas-ano. Das 82 seroconversões, 13 e 52 ocorreram em indivíduos parceiros aleatorizados para Truvada e placebo, respectivamente. Duas das 13 seroconversões no braço de Truvada e 3 das 52 seroconversões no braço de placebo ocorreram em mulheres durante as interrupções de tratamento da gravidez. A redução do risco para Truvada relativamente ao placebo foi de 75% (95% IC: 55% a 87%). Num estudo de caso de controlo pós-hoc dos níveis plasmáticos de Fármacos em cerca de 10% dos indivíduos em estudo, a redução do risco pareceu ser a maior em indivíduos com tenofovir plasmático detectável. A eficácia foi, portanto, fortemente correlacionada com a adesão.
Viread (tenofovir).
a demonstração do benefício do Viread baseia-se na análise dos níveis plasmáticos de ARN VIH-1 e nas contagens das células CD4 em estudos controlados de Viread em adultos sem tratamento prévio e em adultos com tratamento prévio.
doentes previamente tratados.
estudo 907: tenofovir + terapêutica de base padrão (SBT) comparativamente com placebo + SBT.O estudo 907 foi um estudo multicêntrico, controlado com placebo, em dupla ocultação, com duração de 24 semanas, de Viread adicionado a um regime de base estável de agentes anti-retrovirais em 550 doentes previamente tratados. Após 24 semanas de tratamento em ocultação no estudo, todos os doentes que continuaram o estudo receberam Viread em fase aberta por mais 24 semanas. Os doentes tinham uma contagem média inicial de células CD4 de 427 células / mm3 (intervalo 23-1,385), uma média inicial de ARN VIH plasmático de 2,340 (intervalo 50-75, 000) cópias/mL e uma duração média de tratamento prévio para o VIH foi de 5, 4 anos. A Idade Média dos pacientes foi de 42 anos, 85% eram do sexo masculino e 69% eram caucasianos, 17% negros e 12% hispânicos.A Figura 1 apresenta alterações dos níveis plasmáticos de ARN VIH-1, em log10 cópias/mL, a partir dos valores basais, até à semana 48.
a percentagem de doentes com ARN VIH < 400 cópias/mL e os resultados dos doentes durante 48 semanas estão resumidos na Tabela 15.
às 24 semanas de tratamento, houve uma proporção mais elevada de doentes no braço do Viread comparativamente com o braço do placebo com ARN VIH < 50 cópias/mL (19% e 1%, respectivamente). A alteração média das contagens absolutas de CD4 na semana 24 foi de + 12 células/mm3 para o grupo do tenofovir e de -5 células / mm3 para o grupo placebo. A variação média das contagens absolutas de CD4 na semana 48 foi de + 4 células / mm3 para o grupo Viread.
doentes não submetidos previamente a tratamento.
Dados por meio de 144 semanas são relatados para o estudo 903, de um duplo-cego, ativo controlado estudo multicêntrico comparando Viread (300 mg uma vez por dia) administrado em combinação com lamivudina e efavirenz versus d4T, lamivudina e efavirenz 600 anti-retroviral ingênuo pacientes. Os doentes tinham uma idade média de 36 anos (intervalo 18-64), 74% eram do sexo masculino, 64% eram caucasianos e 20% eram negros. A média do plano base o número de células CD4 foi de 279 células/mm3 (intervalo 3-956) e mediana de linha de base plasmática de HIV-1 RNA foi 77,600 cópias/mL (intervalo de 417-5,130,000). Os doentes foram estratificados pelo valor inicial de ARN VIH-1 e contagem de CD4. Quarenta e três por cento dos doentes tinham cargas virais basais > 100.000 cópias/mL e 39% tinham contagens de células CD4 < 200 células/mm3. Os resultados do tratamento até 144 semanas são apresentados na tabela 16.
Realização de plasma de HIV-1 RNA concentrações inferiores a 400 cópias/mL na semana 144 foi semelhante entre os dois grupos de tratamento para a população estratificada na linha de base na base de HIV-1 RNA concentração (≤ ou > 100.000 cópias/mL) e número de células CD4 (< ou ≥ 200 células/mm3). Ao longo das 144 semanas de tratamento, 62% e 58% dos doentes nos braços Viread e d4T, respectivamente, atingiram e mantiveram ARN VIH-1 confirmado < 50 cópias/mL. O aumento médio da contagem de células CD4 em relação aos valores basais foi de 263 células/mm3 para o braço Viread e 283 células / mm3 para o braço d4T.A proporção de doentes que atingiram e mantiveram ARN VIH confirmado < 400 utilizando a análise da intenção de tratar durante 144 semanas de tratamento no estudo 903 é apresentada na Figura 2.A análise genotípica de doentes com falência virológica demonstrou que o desenvolvimento de mutações associadas ao efavirenz e associadas à lamivudina ocorreu mais frequentemente e sem diferença entre os braços de tratamento. A mutação K65R ocorreu em 8 doentes no braço Viread e em 2 doentes no braço d4T. Dos 8 doentes que desenvolveram K65R no braço do Viread durante 144 semanas, 7 destes ocorreram nas primeiras 48 semanas de tratamento e na última na semana 96. Entre estes doentes, 5 / 8 obtiveram subsequentemente um controlo virológico completo (< 50 cópias / mL) após mudança para novos regimes que incluíram um inibidor da protease em associação com inibidores nucleósidos da transcriptase reversa, através de uma mediana de 155 semanas de seguimento. A partir de análises genotípicas e fenotípicas não houve evidência de outras vias de resistência ao Viread.
análises genotípicas de Viread em doentes com terapêutica antirretrovírica prévia (estudo 902 e 907).
a resposta virológica à terapêutica com Viread foi avaliada relativamente ao genótipo viral basal (n = 222) em doentes previamente tratados que participaram nos ensaios 902 e 907. Em ambos os estudos, 94% dos participantes avaliados tinham isolados de VIH basais que expressavam pelo menos uma mutação NRTI. Estas incluíram mutações de resistência associadas à zidovudina (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F ou K219Q/E/N), A mutação associada à lamivudina/ abacavir (M184V) e outras. Além disso, a maioria dos participantes avaliados tinha mutações associadas com o uso de IP ou NNRTI. As respostas virológicas para doentes no sub-estudo do genótipo foram semelhantes aos resultados globais dos estudos 902 e 907.Foram realizadas várias análises exploratórias para avaliar o efeito de mutações específicas e padrões mutacionais no resultado virológico. As descrições das diferenças numéricas na resposta ao ARN VIH são apresentadas na tabela 17. Devido ao grande número de comparações potenciais, não foram realizados testes estatísticos.Foram observados vários graus de resistência cruzada ao Viread a partir de mutações pré-existentes associadas à zidovudina e pareceram depender do número e tipo de mutações. Doentes tratados com Viread cujo VIH expressou 3 ou mais mutações associadas à zidovudina que incluíram a mutação m41l ou L210W transcriptase reversa mostraram respostas reduzidas à terapêutica com Viread; no entanto, estas respostas foram ainda melhoradas em comparação com o placebo. A presença da mutação D67N, K70R, T215Y/F ou K219Q/E/N não pareceu afectar as respostas à terapêutica com Viread. As respostas de ARN VIH por número e tipo de mutações associadas à zidovudina basais são apresentadas na tabela 17.
nas análises definidas pelo protocolo, a resposta virológica ao Viread não foi reduzida em doentes com VIH que expressaram a mutação M184V associada à lamivudina/ abacavir. Na ausência de mutações associadas à zidovudina, os doentes com a mutação M184V a receber Viread apresentaram a -0.84 log10 cópias / mL diminuição do ARN VIH em relação ao placebo. Na presença de mutações associadas à zidovudina, a mutação M184V não afectou as respostas médias de ARN VIH ao tratamento com Viread. As respostas de ARN VIH-1 entre estes doentes foram duradouras até à semana 48.
existem dados limitados em doentes que expressaram algumas mutações primárias dos inibidores nucleósidos da transcriptase reversa e mutações multidrogresistentes no início. Contudo, os doentes que expressaram mutações em K65R (N = 6) ou L74V sem mutações associadas à zidovudina (N = 6) parecem ter respostas virológicas reduzidas ao Viread.
a presença de pelo menos uma mutação inicial de inibidores da protease do VIH ou de inibidores não nucleósidos da transcriptase reversa não pareceu afectar a resposta virológica ao Viread. É pouco provável que haja resistência cruzada entre o Viread e os inibidores da protease do VIH devido aos diferentes alvos enzimáticos envolvidos.
análises fenotípicas de Viread em doentes com terapêutica antirretrovírica prévia (estudo 902 e 907).
a resposta virológica à terapêutica com Viread foi avaliada relativamente ao fenótipo inicial (N = 100) em doentes previamente tratados que participaram nos ensaios 902 e 907. A análise fenotípica do VIH de base dos doentes nos estudos 902 e 907 demonstrou uma correlação entre a susceptibilidade de base ao Viread e a resposta à terapêutica com Viread. A tabela 18 resume a resposta de ARN VIH pela susceptibilidade inicial ao Viread.
doentes previamente tratados.
estudo 303: emtricitabina uma vez por dia + terapêutica de base estável (SBT) em comparação com lamivudina duas vezes por dia + SBT.O estudo 303 foi um estudo multicêntrico, controlado, activo, de 48 semanas, que comparou a emtricitabina (200 mg uma vez por dia) à lamivudina, em associação com d4T ou zidovudina e um inibidor da protease ou NNRTI em 440 doentes que estavam num regime terapêutico anti-retroviral tripla contendo lamivudina durante pelo menos 12 semanas antes da entrada no estudo e tinham ARN VIH ≤ 400 cópias/mL.
os doentes foram randomizados 1:2 continuar a terapêutica com lamivudina (150 mg duas vezes por dia) ou mudar para emtricitabina (200 mg uma vez por dia). Todos os doentes foram mantidos com o seu regime de base estável. Os doentes tinham uma idade média de 42 anos (intervalo 22-80), 86% eram do sexo masculino, 64% caucasianos, 21% afro-americanos e 13% hispânicos. Os pacientes tinham uma média de linha de base do número de células CD4 de 527 células/mm3 (intervalo 37-1,909) e uma mediana de linha de base de plasma do RNA do HIV de 1,7 log10 cópias/mL (intervalo 1.7-4.0). A duração mediana da terapêutica antirretrovírica prévia foi de 27, 6 meses. Os resultados do tratamento até 48 semanas são apresentados na tabela 19.
o aumento médio do número de células CD4 em relação ao valor basal foi de 29 células/mm3 para o braço da emtricitabina e de 61 células / mm3 para o braço da lamivudina.
doentes não submetidos previamente a tratamento.
Estudo 301A foi de 48 semanas, duplo-cego, ativo controlado estudo multicêntrico comparando emtricitabina (200 mg uma vez por dia) administrado em combinação com didanosina e efavirenz versus d4T, didanosina e efavirenz no 571 anti-retroviral ingênuo pacientes. Os doentes tinham uma idade média de 36 anos (intervalo 18-69), 85% eram do sexo masculino, 52% caucasianos, 16% afro-americanos e 26% hispânicos. Os doentes apresentaram uma contagem média inicial de células CD4 de 318 células / mm3 (intervalo 5-1,317) e uma mediana inicial de ARN VIH plasmático de 4, 9 log10 cópias/mL (intervalo 2, 6-7, 0). Trinta e oito por cento dos doentes apresentaram cargas virais basais > 100.000 cópias/mL e 31% apresentaram contagens de células CD4 < 200 células/mL. Os resultados do tratamento até 48 semanas são apresentados na tabela 20.
o aumento médio do número de células CD4 em relação aos valores basais foi de 168 células/mm3 para o braço da emtricitabina e de 134 células / mm3 para o braço d4T.
Para inclusão no estudo, o tratamento anti-retroviral ingênuo pacientes adultos (≥ 18 anos) com plasma de RNA do HIV maior que 10.000 cópias/mL, deve ter uma estimativa de taxa de filtração glomerular medida pelo Cockcroft-Gault método de ≥ 50 mL/min, adequada hematológico função das transaminases hepáticas e de alanina aminotransferase ≤ 3 LSN, bilirrubina total ≤ 1,5 mg/dL, soro de amilase ≤ 1.5 LSN e soro de fósforo ≥ 2.2 mg/dL. Critérios de exclusão incluídos: uma nova condição definidora da SIDA diagnosticada no prazo de 30 dias (excepto com base nos critérios CD4), terapêutica em curso com fármacos nefrotóxicos ou agentes que interagiram com efavirenz, gravidez/ aleitamento, história de doença renal/ óssea clinicamente significativa ou doença maligna que não o sarcoma de Kaposi ou carcinoma de células basais, ou uma esperança de vida inferior a um ano. Se ocorreu toxicidade do sistema nervoso central associada ao efavirenz, a nevirapina pode ser substituída pelo efavirenz. Os doentes que não estavam a receber o seu regime de tratamento inicialmente atribuído após a semana 48 ou 96 e durante a extensão do estudo de 30 dias não foram elegíveis para continuar até às semanas 96 ou 144, respectivamente.
os doentes tinham uma idade média de 38 anos (intervalo 18 a 80), 86% eram do sexo masculino, 59% eram caucasianos e 23% eram negros. A média do plano base o número de células CD4 foi de 245 células/mm3 (intervalo de 2 a 1191) e mediana de linha de base plasmática de HIV-1 RNA foi 5.01 log10 cópias/mL (intervalo de 3,56 6.54). Os doentes foram estratificados pela contagem de CD4 inicial (< ou ≥ 200 células / mm3); 41% tinham contagens de células CD4 < 200 células / mm3 e 51% dos doentes tinham cargas virais basais > 100.000 cópias/mL. Os resultados do tratamento às 48 e 144 semanas para os doentes que não apresentaram resistência ao efavirenz no início são apresentados na Tabela 14.Neste estudo, Emtriva + Viread em associação com efavirenz foi estatisticamente superior à lamivudina/ zidovudina em associação com efavirenz no que diz respeito aos objectivos primários e secundários: alcançar e manter ARN VIH-1 < 400 cópias/mL até 48 e 144 semanas (Tabela 14). A diferença nas proporções de respondentes entre o Emtriva + Viread grupo e o Combivir grupo foi de 11,4%, e o CI de 95% foi de 4,3% 18.6% (p = 0,002), na semana 48 e uma diferença de 12,9% (IC de 95%, foi de 4,2% a 21,6%, p = 0,004) na semana 144.80% e 70% dos doentes nos braços Emtriva + Viread e lamivudina/ zidovudina, respectivamente, atingiram e mantiveram ARN VIH-1 < 50 cópias/mL. A diferença na proporção de respondedores entre o grupo Emtriva + Viread e o grupo Combivir foi de 9, 1% e o IC de 95% foi de 1, 6% a 16, 6% (p = 0.021) na semana 48. A proporção de doentes que responderam ao 144 semanas de tratamento foi maior no Truvada grupo (64%) em comparação com o Combivir grupo (56%); p = 0.082, uma diferença de 8,1% e a 95% CI foi -0.8% (+17,0%.
O aumento médio da linha de base no número de células CD4 foi de 190 células/mm3 e 312 células/mm3 para o Emtriva + Viread + efavirenz braço, e 158 células/mm3 e 271 células/mm3 para o Combivir + efavirenz braço (p = 0,002 e p = 0.088) em semanas 48 e 144, respectivamente.Foi realizada uma análise de Resistência
em isolados de VIH de todos os doentes com > 400 cópias/mL de ARN VIH-1 na semana 144 durante o tratamento ou após mudança de tratamento. A resistência genotípica ao efavirenz, predominantemente a mutação K103N, foi a forma de resistência mais comum que se desenvolveu em ambos os grupos de tratamento. Ocorreu resistência ao efavirenz em 68% (13 / 19) dos doentes analisados no grupo de Truvada e em 72% (21/29) dos doentes analisados no grupo de Combivir. A mutação M184V, associada à resistência à emtricitabina e à lamivudina, desenvolveu-se significativamente menos nos doentes analisados no grupo de Truvada 11% (2 / 19) comparativamente com os doentes analisados no grupo de Combivir, 34% (10/29). Dois doentes no grupo de Combivir desenvolveram mutações analógicas da timidina, especificamente mutações D67N ou K70R no gene da transcriptase reversa. Nenhum doente de qualquer dos grupos de tratamento desenvolveu a mutação K65R, que está associada a uma susceptibilidade reduzida ao Viread.
iPrEx trial.
o ensaio iPrEx foi um estudo multinacional randomizado, duplamente cego, controlado por placebo, que avaliou Truvada em 2499 homens seronegativos do VIH ou mulheres Transexuais que fazem sexo com homens e com evidência de comportamento de alto risco para a infecção pelo VIH-1. Provas de alto risco de comportamento incluídos em qualquer uma das seguintes relatou ter ocorrido até seis meses antes do estudo de triagem: sem o uso de preservativo durante a relação anal com HIV-1 positivo parceiro ou parceira do desconhecido status de HIV; sexo anal com mais de 3 parceiros sexuais; troca de dinheiro, presentes, abrigo ou drogas, para o sexo anal; sexo com parceiro masculino e diagnóstico de infecção sexualmente transmissível; não uso consistente de preservativos com parceiro sexual conhecido por ser HIV-1 positivo.
todos os indivíduos receberam testes mensais de VIH-1, aconselhamento de redução de risco, preservativos e gestão de infecções sexualmente transmissíveis. Dos 2499 inscritos, 1251 receberam Truvada e 1248 receberam placebo. A Idade Média dos indivíduos foi de 27 anos, 5% eram Asiáticos, 9% Negros, 18% brancos e 72% hispânicos/ latinos.
os indivíduos foram seguidos durante 4237 anos de idade. A principal medida de resultados para o estudo foi a incidência de seroconversão do VIH documentada. No final do tratamento, foi observada seroconversão emergente para o VIH-1 em 131 indivíduos, dos quais 48 ocorreram no grupo de Truvada e 83 ocorreram no grupo placebo, indicando uma redução do risco de 42% (95% IC: 18% a 60%).Num estudo pós-hoc de controlo de casos dos níveis plasmáticos e intracelulares do fármaco em cerca de 10% dos indivíduos em estudo, a redução do risco pareceu ser a maior em indivíduos com tenofovir intracelular detectável. A eficácia foi, portanto, fortemente correlacionada com a adesão.
Partners PrEP trial.
o estudo Partners PrEP foi um ensaio clínico aleatorizado, com dupla ocultação e controlado por placebo, realizado em 4758 casais heterossexuais serodiscordantes no Quénia E Uganda para avaliar a eficácia e segurança da TDF (N = 1589) e FTC/TDF (N = 1583) versus placebo (comparação paralela) (N = 1586), na prevenção da aquisição do VIH-1 pelo parceiro não infectado.
todos os indivíduos receberam testes mensais de HIV-1, Avaliação da adesão, avaliação do comportamento sexual e avaliações de segurança. As mulheres também foram testadas mensalmente para a gravidez. As mulheres que ficaram grávidas durante o ensaio tiveram o fármaco do estudo interrompido durante a gravidez e enquanto amamentavam. Os indivíduos não infectados eram predominantemente do sexo masculino (61-64% entre os grupos de fármacos estudados) e tinham uma idade média de 33-34 anos.
após 7827 pessoas-anos de seguimento, foram notificadas 82 seroconversões emergentes do VIH-1, com uma taxa de seroincidência global observada de 1, 05 por 100 pessoas-ano. Das 82 seroconversões, 13 e 52 ocorreram em indivíduos parceiros aleatorizados para Truvada e placebo, respectivamente. Duas das 13 seroconversões no braço de Truvada e 3 das 52 seroconversões no braço de placebo ocorreram em mulheres durante as interrupções de tratamento da gravidez. A redução do risco para Truvada relativamente ao placebo foi de 75% (95% IC: 55% a 87%). Num estudo de caso de controlo pós-hoc dos níveis plasmáticos de Fármacos em cerca de 10% dos indivíduos em estudo, a redução do risco pareceu ser a maior em indivíduos com tenofovir plasmático detectável. A eficácia foi, portanto, fortemente correlacionada com a adesão.
Viread (tenofovir).
a demonstração do benefício do Viread baseia-se na análise dos níveis plasmáticos de ARN VIH-1 e nas contagens das células CD4 em estudos controlados de Viread em adultos sem tratamento prévio e em adultos com tratamento prévio.
doentes previamente tratados.
estudo 907: tenofovir + terapêutica de base padrão (SBT) comparativamente com placebo + SBT.O estudo 907 foi um estudo multicêntrico, controlado com placebo, em dupla ocultação, com duração de 24 semanas, de Viread adicionado a um regime de base estável de agentes anti-retrovirais em 550 doentes previamente tratados. Após 24 semanas de tratamento em ocultação no estudo, todos os doentes que continuaram o estudo receberam Viread em fase aberta por mais 24 semanas. Os doentes tinham uma contagem média inicial de células CD4 de 427 células / mm3 (intervalo 23-1,385), uma média inicial de ARN VIH plasmático de 2,340 (intervalo 50-75, 000) cópias/mL e uma duração média de tratamento prévio para o VIH foi de 5, 4 anos. A Idade Média dos pacientes foi de 42 anos, 85% eram do sexo masculino e 69% eram caucasianos, 17% negros e 12% hispânicos.A Figura 1 apresenta alterações dos níveis plasmáticos de ARN VIH-1, em log10 cópias/mL, a partir dos valores basais, até à semana 48.
a percentagem de doentes com ARN VIH < 400 cópias/mL e os resultados dos doentes durante 48 semanas estão resumidos na Tabela 15.
às 24 semanas de tratamento, houve uma proporção mais elevada de doentes no braço do Viread comparativamente com o braço do placebo com ARN VIH < 50 cópias/mL (19% e 1%, respectivamente). A alteração média das contagens absolutas de CD4 na semana 24 foi de + 12 células/mm3 para o grupo do tenofovir e de -5 células / mm3 para o grupo placebo. A variação média das contagens absolutas de CD4 na semana 48 foi de + 4 células / mm3 para o grupo Viread.
doentes não submetidos previamente a tratamento.
Dados por meio de 144 semanas são relatados para o estudo 903, de um duplo-cego, ativo controlado estudo multicêntrico comparando Viread (300 mg uma vez por dia) administrado em combinação com lamivudina e efavirenz versus d4T, lamivudina e efavirenz 600 anti-retroviral ingênuo pacientes. Os doentes tinham uma idade média de 36 anos (intervalo 18-64), 74% eram do sexo masculino, 64% eram caucasianos e 20% eram negros. A média do plano base o número de células CD4 foi de 279 células/mm3 (intervalo 3-956) e mediana de linha de base plasmática de HIV-1 RNA foi 77,600 cópias/mL (intervalo de 417-5,130,000). Os doentes foram estratificados pelo valor inicial de ARN VIH-1 e contagem de CD4. Quarenta e três por cento dos doentes tinham cargas virais basais > 100.000 cópias/mL e 39% tinham contagens de células CD4 < 200 células/mm3. Os resultados do tratamento até 144 semanas são apresentados na tabela 16.
Realização de plasma de HIV-1 RNA concentrações inferiores a 400 cópias/mL na semana 144 foi semelhante entre os dois grupos de tratamento para a população estratificada na linha de base na base de HIV-1 RNA concentração (≤ ou > 100.000 cópias/mL) e número de células CD4 (< ou ≥ 200 células/mm3). Ao longo das 144 semanas de tratamento, 62% e 58% dos doentes nos braços Viread e d4T, respectivamente, atingiram e mantiveram ARN VIH-1 confirmado < 50 cópias/mL. O aumento médio da contagem de células CD4 em relação aos valores basais foi de 263 células/mm3 para o braço Viread e 283 células / mm3 para o braço d4T.A proporção de doentes que atingiram e mantiveram ARN VIH confirmado < 400 utilizando a análise da intenção de tratar durante 144 semanas de tratamento no estudo 903 é apresentada na Figura 2.A análise genotípica de doentes com falência virológica demonstrou que o desenvolvimento de mutações associadas ao efavirenz e associadas à lamivudina ocorreu mais frequentemente e sem diferença entre os braços de tratamento. A mutação K65R ocorreu em 8 doentes no braço Viread e em 2 doentes no braço d4T. Dos 8 doentes que desenvolveram K65R no braço do Viread durante 144 semanas, 7 destes ocorreram nas primeiras 48 semanas de tratamento e na última na semana 96. Entre estes doentes, 5 / 8 obtiveram subsequentemente um controlo virológico completo (< 50 cópias / mL) após mudança para novos regimes que incluíram um inibidor da protease em associação com inibidores nucleósidos da transcriptase reversa, através de uma mediana de 155 semanas de seguimento. A partir de análises genotípicas e fenotípicas não houve evidência de outras vias de resistência ao Viread.
análises genotípicas de Viread em doentes com terapêutica antirretrovírica prévia (estudo 902 e 907).
a resposta virológica à terapêutica com Viread foi avaliada relativamente ao genótipo viral basal (n = 222) em doentes previamente tratados que participaram nos ensaios 902 e 907. Em ambos os estudos, 94% dos participantes avaliados tinham isolados de VIH basais que expressavam pelo menos uma mutação NRTI. Estas incluíram mutações de resistência associadas à zidovudina (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F ou K219Q/E/N), A mutação associada à lamivudina/ abacavir (M184V) e outras. Além disso, a maioria dos participantes avaliados tinha mutações associadas com o uso de IP ou NNRTI. As respostas virológicas para doentes no sub-estudo do genótipo foram semelhantes aos resultados globais dos estudos 902 e 907.Foram realizadas várias análises exploratórias para avaliar o efeito de mutações específicas e padrões mutacionais no resultado virológico. As descrições das diferenças numéricas na resposta ao ARN VIH são apresentadas na tabela 17. Devido ao grande número de comparações potenciais, não foram realizados testes estatísticos.Foram observados vários graus de resistência cruzada ao Viread a partir de mutações pré-existentes associadas à zidovudina e pareceram depender do número e tipo de mutações. Doentes tratados com Viread cujo VIH expressou 3 ou mais mutações associadas à zidovudina que incluíram a mutação m41l ou L210W transcriptase reversa mostraram respostas reduzidas à terapêutica com Viread; no entanto, estas respostas foram ainda melhoradas em comparação com o placebo. A presença da mutação D67N, K70R, T215Y/F ou K219Q/E/N não pareceu afectar as respostas à terapêutica com Viread. As respostas de ARN VIH por número e tipo de mutações associadas à zidovudina basais são apresentadas na tabela 17.
nas análises definidas pelo protocolo, a resposta virológica ao Viread não foi reduzida em doentes com VIH que expressaram a mutação M184V associada à lamivudina/ abacavir. Na ausência de mutações associadas à zidovudina, os doentes com a mutação M184V a receber Viread apresentaram a -0.84 log10 cópias / mL diminuição do ARN VIH em relação ao placebo. Na presença de mutações associadas à zidovudina, a mutação M184V não afectou as respostas médias de ARN VIH ao tratamento com Viread. As respostas de ARN VIH-1 entre estes doentes foram duradouras até à semana 48.
existem dados limitados em doentes que expressaram algumas mutações primárias dos inibidores nucleósidos da transcriptase reversa e mutações multidrogresistentes no início. Contudo, os doentes que expressaram mutações em K65R (N = 6) ou L74V sem mutações associadas à zidovudina (N = 6) parecem ter respostas virológicas reduzidas ao Viread.
a presença de pelo menos uma mutação inicial de inibidores da protease do VIH ou de inibidores não nucleósidos da transcriptase reversa não pareceu afectar a resposta virológica ao Viread. É pouco provável que haja resistência cruzada entre o Viread e os inibidores da protease do VIH devido aos diferentes alvos enzimáticos envolvidos.
análises fenotípicas de Viread em doentes com terapêutica antirretrovírica prévia (estudo 902 e 907).
a resposta virológica à terapêutica com Viread foi avaliada relativamente ao fenótipo inicial (N = 100) em doentes previamente tratados que participaram nos ensaios 902 e 907. A análise fenotípica do VIH de base dos doentes nos estudos 902 e 907 demonstrou uma correlação entre a susceptibilidade de base ao Viread e a resposta à terapêutica com Viread. A tabela 18 resume a resposta de ARN VIH pela susceptibilidade inicial ao Viread.
doentes previamente tratados.
estudo 303: emtricitabina uma vez por dia + terapêutica de base estável (SBT) em comparação com lamivudina duas vezes por dia + SBT.O estudo 303 foi um estudo multicêntrico, controlado, activo, de 48 semanas, que comparou a emtricitabina (200 mg uma vez por dia) à lamivudina, em associação com d4T ou zidovudina e um inibidor da protease ou NNRTI em 440 doentes que estavam num regime terapêutico anti-retroviral tripla contendo lamivudina durante pelo menos 12 semanas antes da entrada no estudo e tinham ARN VIH ≤ 400 cópias/mL.
os doentes foram randomizados 1:2 continuar a terapêutica com lamivudina (150 mg duas vezes por dia) ou mudar para emtricitabina (200 mg uma vez por dia). Todos os doentes foram mantidos com o seu regime de base estável. Os doentes tinham uma idade média de 42 anos (intervalo 22-80), 86% eram do sexo masculino, 64% caucasianos, 21% afro-americanos e 13% hispânicos. Os pacientes tinham uma média de linha de base do número de células CD4 de 527 células/mm3 (intervalo 37-1,909) e uma mediana de linha de base de plasma do RNA do HIV de 1,7 log10 cópias/mL (intervalo 1.7-4.0). A duração mediana da terapêutica antirretrovírica prévia foi de 27, 6 meses. Os resultados do tratamento até 48 semanas são apresentados na tabela 19.
o aumento médio do número de células CD4 em relação ao valor basal foi de 29 células/mm3 para o braço da emtricitabina e de 61 células / mm3 para o braço da lamivudina.
doentes não submetidos previamente a tratamento.
Estudo 301A foi de 48 semanas, duplo-cego, ativo controlado estudo multicêntrico comparando emtricitabina (200 mg uma vez por dia) administrado em combinação com didanosina e efavirenz versus d4T, didanosina e efavirenz no 571 anti-retroviral ingênuo pacientes. Os doentes tinham uma idade média de 36 anos (intervalo 18-69), 85% eram do sexo masculino, 52% caucasianos, 16% afro-americanos e 26% hispânicos. Os doentes apresentaram uma contagem média inicial de células CD4 de 318 células / mm3 (intervalo 5-1,317) e uma mediana inicial de ARN VIH plasmático de 4, 9 log10 cópias/mL (intervalo 2, 6-7, 0). Trinta e oito por cento dos doentes apresentaram cargas virais basais > 100.000 cópias/mL e 31% apresentaram contagens de células CD4 < 200 células/mL. Os resultados do tratamento até 48 semanas são apresentados na tabela 20.
o aumento médio do número de células CD4 em relação aos valores basais foi de 168 células/mm3 para o braço da emtricitabina e de 134 células / mm3 para o braço d4T.
Realização de plasma de HIV-1 RNA concentrações inferiores a 400 cópias/mL na semana 144 foi semelhante entre os dois grupos de tratamento para a população estratificada na linha de base na base de HIV-1 RNA concentração (≤ ou > 100.000 cópias/mL) e número de células CD4 (< ou ≥ 200 células/mm3). Ao longo das 144 semanas de tratamento, 62% e 58% dos doentes nos braços Viread e d4T, respectivamente, atingiram e mantiveram ARN VIH-1 confirmado < 50 cópias/mL. O aumento médio da contagem de células CD4 em relação aos valores basais foi de 263 células/mm3 para o braço Viread e 283 células / mm3 para o braço d4T.A proporção de doentes que atingiram e mantiveram ARN VIH confirmado < 400 utilizando a análise da intenção de tratar durante 144 semanas de tratamento no estudo 903 é apresentada na Figura 2.A análise genotípica de doentes com falência virológica demonstrou que o desenvolvimento de mutações associadas ao efavirenz e associadas à lamivudina ocorreu mais frequentemente e sem diferença entre os braços de tratamento. A mutação K65R ocorreu em 8 doentes no braço Viread e em 2 doentes no braço d4T. Dos 8 doentes que desenvolveram K65R no braço do Viread durante 144 semanas, 7 destes ocorreram nas primeiras 48 semanas de tratamento e na última na semana 96. Entre estes doentes, 5 / 8 obtiveram subsequentemente um controlo virológico completo (< 50 cópias / mL) após mudança para novos regimes que incluíram um inibidor da protease em associação com inibidores nucleósidos da transcriptase reversa, através de uma mediana de 155 semanas de seguimento. A partir de análises genotípicas e fenotípicas não houve evidência de outras vias de resistência ao Viread. nas análises definidas pelo protocolo, a resposta virológica ao Viread não foi reduzida em doentes com VIH que expressaram a mutação M184V associada à lamivudina/ abacavir. Na ausência de mutações associadas à zidovudina, os doentes com a mutação M184V a receber Viread apresentaram a -0.84 log10 cópias / mL diminuição do ARN VIH em relação ao placebo. Na presença de mutações associadas à zidovudina, a mutação M184V não afectou as respostas médias de ARN VIH ao tratamento com Viread. As respostas de ARN VIH-1 entre estes doentes foram duradouras até à semana 48.existem dados limitados em doentes que expressaram algumas mutações primárias dos inibidores nucleósidos da transcriptase reversa e mutações multidrogresistentes no início. Contudo, os doentes que expressaram mutações em K65R (N = 6) ou L74V sem mutações associadas à zidovudina (N = 6) parecem ter respostas virológicas reduzidas ao Viread.
a presença de pelo menos uma mutação inicial de inibidores da protease do VIH ou de inibidores não nucleósidos da transcriptase reversa não pareceu afectar a resposta virológica ao Viread. É pouco provável que haja resistência cruzada entre o Viread e os inibidores da protease do VIH devido aos diferentes alvos enzimáticos envolvidos.
os doentes foram randomizados 1:2 continuar a terapêutica com lamivudina (150 mg duas vezes por dia) ou mudar para emtricitabina (200 mg uma vez por dia). Todos os doentes foram mantidos com o seu regime de base estável. Os doentes tinham uma idade média de 42 anos (intervalo 22-80), 86% eram do sexo masculino, 64% caucasianos, 21% afro-americanos e 13% hispânicos. Os pacientes tinham uma média de linha de base do número de células CD4 de 527 células/mm3 (intervalo 37-1,909) e uma mediana de linha de base de plasma do RNA do HIV de 1,7 log10 cópias/mL (intervalo 1.7-4.0). A duração mediana da terapêutica antirretrovírica prévia foi de 27, 6 meses. Os resultados do tratamento até 48 semanas são apresentados na tabela 19.
o aumento médio do número de células CD4 em relação ao valor basal foi de 29 células/mm3 para o braço da emtricitabina e de 61 células / mm3 para o braço da lamivudina.
doentes não submetidos previamente a tratamento.
Estudo 301A foi de 48 semanas, duplo-cego, ativo controlado estudo multicêntrico comparando emtricitabina (200 mg uma vez por dia) administrado em combinação com didanosina e efavirenz versus d4T, didanosina e efavirenz no 571 anti-retroviral ingênuo pacientes. Os doentes tinham uma idade média de 36 anos (intervalo 18-69), 85% eram do sexo masculino, 52% caucasianos, 16% afro-americanos e 26% hispânicos. Os doentes apresentaram uma contagem média inicial de células CD4 de 318 células / mm3 (intervalo 5-1,317) e uma mediana inicial de ARN VIH plasmático de 4, 9 log10 cópias/mL (intervalo 2, 6-7, 0). Trinta e oito por cento dos doentes apresentaram cargas virais basais > 100.000 cópias/mL e 31% apresentaram contagens de células CD4 < 200 células/mL. Os resultados do tratamento até 48 semanas são apresentados na tabela 20.
o aumento médio do número de células CD4 em relação aos valores basais foi de 168 células/mm3 para o braço da emtricitabina e de 134 células / mm3 para o braço d4T.