Consumer medicine information

5.1 farmakodynamiikka

tenofoviirin DF ja emtrisitabiini kuuluvat nukleosidi-ja nukleotidikäänteiskopioijaentsyymin estäjien farmakoterapeuttiseen ryhmään (ATC-koodi: J05AF30).

vaikutusmekanismi.

tenofoviiri DF on adenosiinimonofosfaatin asyklinen nukleosidifosfonaattidiesterianalogi. Tenofoviiri DF vaatii ensimmäisen diesterihydrolyysin muuntuakseen tenofoviiriksi ja sitä seuraavan fosforylaation soluentsyymien avulla tenofoviiridifosfaatiksi. Tenofoviiridifosfaatti estää HIV-1-käänteiskopioijaentsyymin toimintaa kilpailemalla luonnollisen substraatin deoksiadenosiini-5′ – trifosfaatin kanssa ja DNA: han liittymisen jälkeen DNA-ketjun päättymisellä. Tenofoviiridifosfaatti on nisäkkäiden DNA-polymeraasien α, β ja mitokondriaalisen DNA-polymeraasin γ heikko inhibiittori.

emtrisitabiini.

emtrisitabiini, sytidiinin synteettinen nukleosidianalogi, fosforyloituu soluentsyymien vaikutuksesta muodostaen emtrisitabiini-5 ’ – trifosfaattia. Emtrisitabiini-5’-trifosfaatti estää HIV-1-käänteiskopioijaentsyymin toimintaa kilpailemalla luonnollisen substraatin deoksisytidiini-5 ’ – trifosfaatin kanssa liittymällä orastavaan viruksen DNA: han, mikä johtaa ketjun päättymiseen. Emtrisitabiini-5 ’ – trifosfaatti on nisäkkäiden DNA-polymeraasin α, β, ε ja mitokondriaalisen DNA-polymeraasin γ heikko inhibiittori.

antiviraalinen vaikutus in vitro.

tenofoviiri DF ja emtrisitabiini.

yhdistelmätutkimuksissa, joissa arvioitiin tenofoviirin ja emtrisitabiinin antiviraalista vaikutusta in vitro yhdessä, havaittiin synergistisiä antiviraalisia vaikutuksia. Additiivisia tai synergistisiä vaikutuksia havaittiin yhdistelmätutkimuksissa, joissa käytettiin proteaasinestäjiä, integraasilohkonsiirron estäjiä ja HIV-1-käänteiskopioijaentsyymin nukleosidianalogeja ja ei-nukleosidianalogeja.

tenofoviiri DF.

tenofoviirin antiviraalista vaikutusta HIV-1: n laboratorio-ja kliinisiin isolaatteihin in vitro arvioitiin lymfoblastoidisolulinjoissa, primaarisissa monosyytti/ makrofagisoluissa ja perifeerisen veren lymfosyyteissä. Tenofoviirin IC50-arvot (50% inhibitorinen pitoisuus) olivat välillä 0, 04-8, 5 mikromolaarista. In drug combination studies of tenofovir with nucleoside reverse transcriptase inhibitors (abacavir, didanosine, lamivudine (3TC), stavudine (d4T), zalcitabine, zidovudine (AZT)), non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (delavirdine, efavirenz, nevirapine), and protease inhibitors (amprenavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir), additive to synergistic effects were observed. Tenofovir displayed antiviral activity in vitro against HIV-1 clades A, B, C, D, E, F, G and O (IC50 values ranged from 0.5-2.2 micromolar). Lisäksi tenofoviirin on myös osoitettu olevan aktiivinen in vitro HIV-2: ta vastaan, ja sen teho on sama kuin HIV-1: tä vastaan.

emtrisitabiini.

emtrisitabiinin antiviraalista vaikutusta HIV: n laboratorio-ja kliinisiin isolaatteihin in vitro arvioitiin lymfoblastoidisolulinjoissa, MAGI-CCR5-solulinjassa ja perifeerisen veren mononukleaarisoluissa. Emtrisitabiinin IC50-arvo oli 0, 0013-0, 64 mikromolaarista (0, 0003-0, 158 mikrogrammaa/mL). Emtrisitabiinin ja nukleosidisten käänteiskopioijaentsyymin estäjien (abakaviiri, 3tc, d4T, tsalsitabiini, AZT), ei-nukleosidisten käänteiskopioijaentsyymin estäjien (delavirdiini, efavirentsi, nevirapiini) ja proteaasinestäjien (amprenaviiri, nelfinaviiri, ritonaviiri, sakinaviiri) yhdistelmätutkimuksissa havaittiin additiivisia tai synergistisiä vaikutuksia. Emtrisitabiinilla oli antiviraalista vaikutusta in vitro HIV-1 kladeja A, C, D, E, F ja G vastaan (IC50-arvot vaihtelivat välillä 0, 007-0, 075 mikromolaarista) ja se osoitti kannaspesifistä aktiivisuutta HIV-2: ta vastaan (IC50-arvot vaihtelivat välillä 0, 007-1, 5 mikromolaarista).

profylaktinen vaikutus HIV: n tarttumista kuvaavassa kädellismallissa.

emtrisitabiini ja tenofoviiri DF.

päivittäisen oraalisen emtrisitabiinin ja tenofoviirin DF-yhdistelmän profylaktista vaikutusta arvioitiin kontrolloidussa tutkimuksessa makakeilla, jotka oli inokuloitu kerran viikossa 14 viikon ajan peräsuolen pinnalle levitetyllä SIV/HIV-1-kimeeriviruksella (SHIV). 18 verrokkieläimestä 17 sai tartunnan 2 viikon mediaanin jälkeen. Sen sijaan oraalisella emtrisitabiinilla ja tenofoviirilla päivittäin hoidetuista 6 eläimestä 4 säilyi tartunnattomina ja kaksi tartuntaa viivästyi merkittävästi 9 ja 12 viikkoon, ja viremia oli vähentynyt. M184I: tä ilmentävä FTC-resistentti variantti ilmaantui yhdellä kahdesta makakista kolmen viikon jatkuvan lääkealtistuksen jälkeen.

Anti-Hepatitis B-viruksen aktiivisuus in vitro.

tenofoviiri DF.

tenofoviiri estää HBV: n tuotantoa HepG2 2.2.15: ssä IC50-arvolla 1, 1 mikromolaarinen.

emtrisitabiini.

emtrisitabiini estää HBV: n tuotantoa laboratoriokantoja vastaan, joiden IC50-arvot ovat 0, 01-0, 04 mikromolaarista.

lääkeresistenssi.

tenofoviiri DF.

in vitro on valittu HIV-1-isolaatteja, joiden herkkyys tenofoviirille on heikentynyt. Näissä viruksissa ilmeni k65r-mutaatio käänteiskopioijaentsyymissä ja herkkyys tenofoviirille väheni 2-4-kertaiseksi. Lisäksi tenofoviiri on valinnut HIV-1-käänteiskopioijaentsyymin k70e-substituution, jonka seurauksena herkkyys abakaviirille, emtrisitabiinille, tenofoviirille ja lamivudiinille on heikentynyt.
joillakin potilailla on todettu myös TENOFOVIIRILLE resistenttejä HIV-1-kantoja, joita on hoidettu tenofoviirin DF-hoidolla yhdessä muiden antiretroviraalisten aineiden kanssa. Kun aiemmin hoitamattomia potilaita hoidettiin 144 viikon ajan tenofoviirilla DF + lamivudiini + efavirentsi, virusherkkyys tenofoviirille heikkeni 8 / 47 (17%) potilaan virusisolaateilla, joiden virologinen hoitovaste oli epäonnistunut. Kun aiemmin hoitamattomia potilaita hoidettiin emtrisitabiinilla (Emtriva) + tenofoviirilla DF (Viread) + efavirentsilla 144 viikon ajan, yhdelläkään resistenssiä tutkituista 19 potilaasta saaduista HIV-isolaateista ei todettu alentunutta herkkyyttä tenofoviirille tai k65r-mutaatiota. Aiemmin hoidetuista potilaista 14 / 304 (4, 6%) TENOFOVIIRIHERKKYYS TENOFOVIIRILLE heikkeni virologisen vasteen vuoksi. Resistenttien isolaattien genotyyppianalyysi osoitti K65R-mutaation HIV-1: n käänteiskopioijaentsyymigeenissä.

emtrisitabiini.

Emtrisitabiinille resistenttejä HIV-kantoja on valittu in vitro. Näiden isolaattien genotyyppianalyysi osoitti, että alentunut emtrisitabiiniherkkyys liittyi HIV: n käänteiskopioijaentsyymigeenin kodonissa 184 tapahtuneeseen mutaatioon, jonka seurauksena metioniini korvattiin aminohapolla valiinilla tai isoleusiinilla (M184V/i).
emtrisitabiinille resistenttejä HIV-kantoja on löydetty joiltakin potilailta, joita on hoidettu emtrisitabiinilla yksin tai yhdessä muiden antiretroviraalisten lääkeaineiden kanssa. Kliinisessä tutkimuksessa virusisolaatteja 37.5%: lla aiemmin hoitamattomista potilaista, joilla oli virologinen epäonnistuminen, emtrisitabiiniherkkyys oli alentunut. Näiden isolaattien genotyyppianalyysi osoitti, että resistenssi johtui HIV: n käänteiskopioijaentsyymigeenin m184v/I-mutaatioista. Toisessa aiemmin hoitamattomilla potilailla tehdyssä tutkimuksessa virusisolaattien genotyypin määritys 2/12 potilaasta (17%) osoitti m184v / I-mutaation kehittymisen.

iPrEx-tutkimus.

HIV-1 seronegatiivisilla henkilöillä tehdyssä kliinisessä tutkimuksessa (KS.kliiniset tutkimukset) emtrisitabiinille tai tenofoviirille resistenssiin liittyviä aminohapposubstituutioita ei havaittu serokonversiohetkellä Truvada-ryhmän 48 koehenkilöllä ja lumelääkeryhmän 83 koehenkilöllä, jotka saivat HIV-1-tartunnan tutkimuksen aikana. Kymmenen koehenkilön havaittiin sairastuneen HIV-1-infektioon ilmoittautumishetkellä. EMTRISITABIINIRESISTENSSIIN liittyviä m184v / I-substituutioita havaittiin 3 potilaalla 10: stä (Truvada-ryhmässä 2: sta ja lumelääkeryhmässä 1: llä 8: sta). Toinen Truvada-ryhmän tutkittavista kantoi villin tyypin virusta ilmoittautumisvaiheessa ja kehitti m184v-substituution 4 viikkoa ilmoittautumisen jälkeen. Toisella koehenkilöllä oli ilmoittautumisvaiheessa epämääräinen resistenssi, mutta m184i-substituutio havaittiin 4 viikkoa ilmoittautumisen jälkeen.

Partners PrEP trial.

kliinisessä tutkimuksessa HIV-1-seronegatiivisilla henkilöillä (KS. kohta 5.1 farmakodynaamiset ominaisuudet, kliiniset tutkimukset), emtrisitabiini-tai tenofoviiriresistenssiin liittyviä aminohapposubstituutioita ilmentäviä variantteja ei havaittu serokonversiohetkellä Truvada-ryhmän 12 koehenkilöllä, Viread-ryhmän 15 koehenkilöllä ja lumelääkeryhmän 51 koehenkilöllä. Tutkimukseen otettaessa neljällätoista koehenkilöllä havaittiin HIV-1-infektio (3 Truvada-ryhmässä, 5 Viread-ryhmässä ja 6 lumelääkeryhmässä). Yksi Truvada-ryhmän kolmesta koehenkilöstä, joka oli saanut villin tyypin viruksen ilmoittautumishetkellä, valitsi 12.viikkoon mennessä m184v-viruksen. Kahdella viidestä Viread-ryhmän potilaasta oli tenofoviirille resistenttejä viruksia serokonversiohetkellä; yhdellä tutkimushenkilöllä, jolla oli luonnonvaraisen tyypin virus, kehittyi k65r-substituutio viikkoon 16 mennessä, kun taas toisella tutkimushenkilöllä oli virus, joka ilmensi d67n-ja K70R-substituutioiden yhdistelmää serokonversiossa viikolla 60, vaikka lähtötilanteessa virusta ei ollut genotyypitetty ja on epäselvää, syntyikö resistenssi tai tarttuiko se. Tutkimukseen osallistumisen jälkeen 4 tutkimushenkilöllä (2 Viread-ryhmässä, 1 Truvada-ryhmässä ja 1 lumelääkeryhmässä) oli virus, joka ilmensi k103n-tai V106A-substituutioita, jotka aiheuttavat voimakkaan resistenssin NNRTI-lääkkeille, mutta joita ei ole yhdistetty tenofoviiriin tai emtrisitabiiniin ja joita on saattanut esiintyä tartuttavassa viruksessa.

ristiresistenssi.

ristiresistenssiä on havaittu tiettyjen käänteiskopioijaentsyymin estäjien keskuudessa.

tenofoviiri DF.

myös abakaviiri tai didanosiini voivat valikoida k65r-ja K70E-substituutiot ja heikentää niiden herkkyyttä näille lääkeaineille yhdessä abakaviirin, didanosiinin, emtrisitabiinin, tenofoviirin ja lamivudiinin kanssa. Potilailla, joilla oli HIV-1, joka ilmensi kolmea tai useampaa tymidiinianalogiin liittyvää mutaatiota (Tam), jotka sisälsivät joko m41l-tai l210w-käänteiskopioijaentsyymimutaation, oli alentunut herkkyys tenofoviirille DF. Monikukleosidiresistentti HIV-1, jonka KÄÄNTEISKOPIOIJAENTSYYMISSÄ oli t69s-kaksoissisämutaatio, oli alentunut alttius tenofoviirille.

emtrisitabiini.

Emtricitabine resistant isolates (M184V/I) were cross resistant to lamivudine and zalcitabine but retained sensitivity to abacavir, didanosine, d4T, tenofovir, zidovudine and NNRTIs (delavirdine, efavirenz and nevirapine). HIV-1 isolates containing the K65R mutation, selected in vivo by abacavir, didanosine, tenofovir and zalcitabine, demonstrated reduced susceptibility to inhibition by emtricitabine. Viruses harbouring mutations conferring reduced susceptibility to d4T and zidovudine (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F, K219Q/E) or didanosine (L74V) remained sensitive to emtricitabine. HIV-1, joka sisältää NNRTI-lääkkeille resistenssiin liittyvän k103n-mutaation, oli herkkä emtrisitabiinille.

kliiniset tutkimukset.

kliininen tutkimus 934, jossa osoitettiin emtrivan ja Vireadin turvallisuus ja teho yhdessä efavirentsin kanssa aiemmin hoitamattomilla aikuisilla, tukee Truvada-tablettien käyttöä HIV-1-infektion hoidossa. Muita tukitietoja on saatu tutkimuksesta 903, jossa lamivudiinia (3tc) ja tenofoviiria käytettiin yhdistelmähoitona aiemmin hoitamattomilla aikuisilla. Kliinisessä tutkimuksessa 303 Emtrivan ja lamivudiinin teho, turvallisuus ja resistenssimallit olivat verrattavissa monilääkitysohjelmiin. Lisätietoja näistä tutkimuksista on Vireadin ja Emtrivan tuotetiedoissa. IPrEx-tutkimus ja Partners PrEP-tutkimus tukevat Truvadan käyttöä HIV-1: n saamisen riskin pienentämiseksi.

Truvada.

tutkimus 934: Emtriva + Viread + efavirentsi verrattuna Combiviriin (lamivudiini / tsidovudiini) + efavirentsiin.

tutkimus 934 on satunnaistettu, avoin, aktiivinen ja kontrolloitu monikeskustutkimus, jossa verrattiin kahta eri annostusohjelmaa 511: llä aiemmin antiretroviraalista HIV-1-infektiota sairastavalla potilaalla. Potilaat satunnaistettiin saamaan joko Emtriva + Vireadia yhdessä efavirentsin kanssa tai Combiviria (lamivudiini/ tsidovudiini) yhdessä efavirentsin kanssa. Potilailla, jotka oli satunnaistettu saamaan Emtriva + Vireadia, näitä kahta lääkettä annettiin yksittäin ensimmäisen 96 viikon ajan, minkä jälkeen ne vaihdettiin truvadaan (kiinteä annosyhdistelmä) viikoilla 96-144 ruoasta riippumatta.

tutkimukseen otettaessa aiemmin antiretroviruslääkitystä saamattomilla aikuispotilailla (≥ 18-vuotiailla), joiden plasman HIV-RNA-määrä on yli 10 000 kopiota/mL, glomerulusten suodatusnopeuden tulee Cockcroft-Gault-menetelmällä mitattuna olla ≥ 50 mL/min, riittävä hematologinen toiminta, maksan transaminaasit ja alaniiniaminotransferaasit ≤ 3 viitealueen ylärajaa, kokonaisbilirubiini ≤ 1, 5 mg/dL, seerumin amylaasi ≤ 1, 5 viitealueen ylärajaa ja seerumin fosfori ≥ 2, 2 mg/dL. Mukana poissulkemisperusteet: Uusi AIDS-määrittelevä tila, joka on diagnosoitu 30 päivän kuluessa (CD4-kriteerejä lukuun ottamatta), jatkuva hoito nefrotoksisilla lääkkeillä tai efavirentsin kanssa vaikuttavilla lääkeaineilla, raskaus/ imetys, kliinisesti merkittävä munuais – / luustosairaus tai pahanlaatuinen sairaus Kaposin sarkoomaa tai tyvisolusyöpää lukuun ottamatta tai elinajanodote alle vuoden. Jos efavirentsiin liittyy keskushermostoon kohdistuvia toksisia vaikutuksia, nevirapiini voidaan korvata efavirentsilla. Potilaat, jotka eivät saaneet alun perin määrättyä hoito-ohjelmaa viikon 48 tai 96 jälkeen ja 30 päivän jatkotutkimusjakson aikana, eivät voineet jatkaa viikolle 96 tai viikolle 144.
potilaiden keski-ikä oli 38 vuotta (vaihteluväli 18-80), 86% oli miehiä, 59% valkoihoisia ja 23% mustia. Lähtötason CD4-solumäärän keskiarvo oli 245 solua / mm3 (vaihteluväli 2-1191) ja lähtötason plasman HIV-1 RNA-mediaani 5, 01 log10 kopiota/mL (vaihteluväli 3, 56-6, 54). Potilaat stratifioitiin lähtötason CD4-määrän mukaan (< tai ≥ 200 solua / mm3); 41 prosentilla potilaista CD4-solujen määrä oli < 200 solua/mm3 ja 51 prosentilla potilaista viruskuorma oli lähtötilanteessa > 100 000 kopiota/mL. Taulukossa 14 on esitetty hoitotulokset 48 ja 144 viikon hoidon jälkeen niillä potilailla, joilla efavirentsiresistenssi ei ollut lähtötilanteessa.
tässä tutkimuksessa Emtriva + Viread yhdessä efavirentsin kanssa oli tilastollisesti merkitsevästi parempi kuin lamivudiini/ tsidovudiini yhdessä efavirentsin kanssa ensisijaisten ja toissijaisten päätetapahtumien osalta: HIV-1 RNA: n saavuttaminen ja ylläpitäminen < 400 kopiota/mL 48 ja 144 viikon ajan (taulukko 14). Ero vasteen saaneiden osuuksissa Emtriva + Viread-ryhmän ja Combivir-ryhmän välillä oli 11, 4% ja 95%: n luottamusväli 4, 3% – 18, 6% (p = 0, 002) viikolla 48 ja 12, 9% (95%: n luottamusväli 4, 2% – 21, 6%, p = 0, 004) viikolla 144.
48 hoitoviikon ajan HIV-1 RNA-määrä oli < 50 kopiota/ mL 80% Emtriva + Viread-ryhmässä ja 70% lamivudiini/tsidovudiini-ryhmässä. Ero vasteen saaneiden osuuksissa Emtriva + Viread-ryhmän ja Combivir-ryhmän välillä oli 9, 1% ja 95%: n luottamusväli 1, 6-16, 6% (p = 0.021) viikolla 48. Niiden potilaiden osuus, joilla vaste saavutettiin 144 hoitoviikon jälkeen, oli suurempi Truvada-ryhmässä (64%) kuin Combivir-ryhmässä (56%); p = 0, 082, ero 8, 1% ja 95%: n luottamusväli oli-0, 8% – 17, 0%.

CD4-solumäärän keskimääräinen nousu lähtötasosta oli 190 solua/mm3 Emtriva + Viread + efavirentsi-ryhmässä ja 312 solua/mm3 Combivir + efavirentsi-ryhmässä (P = 0, 002 ja p = 0, 088) viikolla 48 ja 144.
Resistenssianalyysi tehtiin HIV-isolaateista kaikilta potilailta, joilla oli > 400 kopiota/mL HIV-1 RNA: ta viikolla 144 tutkimuslääkkeen tai hoitovaihdon jälkeen. Genotyyppinen resistenssi efavirentsille, pääasiassa K103N-mutaatio, oli yleisin resistenssin muoto, joka kehittyi molemmissa hoitoryhmissä. Efavirentsiresistenssiä esiintyi 68%: lla (13 / 19) Truvada-ryhmän potilaista ja 72%: lla (21 / 29) Combivir-ryhmän potilaista. M184V-mutaatio, joka liittyi emtrisitabiiniresistenssiin ja lamivudiiniresistenssiin, kehittyi huomattavasti vähemmän Truvada-ryhmän analysoiduilla potilailla, 11%: lla (2 / 19) kuin Combivir-ryhmän analysoiduilla potilailla, 34%: lla (10 / 29). Kahdelle Combivir – ryhmän potilaalle kehittyi tymidiinianalogimutaatioita, erityisesti käänteiskopioijaentsyymigeenin d67n-tai K70R-mutaatioita. Kummankaan hoitoryhmän yhdellekään potilaalle ei kehittynyt k65r-mutaatiota, johon liittyy alentunut Viread-alttius.

iPrEx-tutkimus.

iPrEx-tutkimus oli satunnaistettu lumekontrolloitu monikansallinen kaksoissokkotutkimus, jossa arvioitiin Truvadaa 2499 HIV-seronegatiivisella miehellä tai transsukupuolisella naisella, jotka harrastivat seksiä miesten kanssa ja joilla oli näyttöä HIV-1-infektion riskikäyttäytymisestä. Näyttöä korkean riskin käyttäytymisestä olivat mikä tahansa seuraavista, joiden on raportoitu tapahtuneen enintään kuusi kuukautta ennen tutkimusseulontaa: ei kondomin käyttöä anaaliyhdynnässä HIV-1-positiivisen kumppanin tai tuntemattoman HIV-kumppanin kanssa; anaaliyhdynnässä yli 3 seksikumppanin kanssa; rahan, lahjojen, suojan tai huumeiden vaihto anaaliseksiin; seksi mieskumppanin kanssa ja sukupuoliteitse tarttuvan infektion diagnoosi; ei yhdenmukaista kondomien käyttöä seksikumppanin kanssa, jonka tiedetään olevan HIV-1-positiivinen.
kaikki koehenkilöt saivat kuukausittain HIV-1-testin, riskinhallintaneuvontaa, kondomeja ja sukupuoliteitse tarttuvien infektioiden hoitoa. Tutkimukseen osallistuneista 2499: stä 1251 sai Truvadaa ja 1248 lumelääkettä. Tutkittavien keski-ikä oli 27 vuotta, 5% oli aasialaisia, 9% mustia, 18% valkoisia ja 72% latinalaisamerikkalaisia/ latinoja.
koehenkilöitä seurattiin 4237 henkilötyövuoden ajan. Tutkimuksen ensisijainen tulosmittari oli dokumentoidun HIV-serokonversion ilmaantuvuus. Hoidon lopussa emergentti HIV-1-serokonversio havaittiin 131 koehenkilöllä, joista 48 esiintyi Truvada-ryhmässä ja 83 lumelääkeryhmässä, mikä merkitsi 42%: n (95%: n luottamusväli: 18-60%) pienenemistä riskissä.

post hoc-vertailututkimuksessa, jossa tutkittiin plasman ja solunsisäisten lääkeaineiden pitoisuuksia noin 10%: lla tutkimushenkilöistä, riski pieneni eniten tutkimushenkilöillä, joilla oli mitattavissa oleva solunsisäinen tenofoviiri. Teho korreloitui siis voimakkaasti pitoisuuden kanssa.

Partners PrEP trial.

Partners PrEP-tutkimus oli satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu 3-haarainen tutkimus, joka tehtiin 4758: lla serodiskordanttisella heteroparilla Keniassa ja Ugandassa.tutkimuksessa arvioitiin TDF: n (n = 1589) ja FTC/TDF: n (n = 1583) tehoa ja turvallisuutta verrattuna (rinnakkaisvertailu) lumelääkkeen (n = 1586) tehoa ja turvallisuutta estettäessä HIV-1: n saamista tartunnan saaneelta Partnerilta.
kaikille koehenkilöille tehtiin kuukausittainen HIV-1-testi, hoidon pitävyyden arviointi, seksuaalisen käyttäytymisen arviointi ja turvallisuusarviointi. Naisille tehtiin myös raskaustesti kuukausittain. Tutkimuksen aikana raskaaksi tulleiden naisten tutkimuslääke keskeytettiin raskauden ajaksi ja imetyksen ajaksi. Tartuttamattomat koehenkilöt olivat pääasiassa miehiä (61-64% tutkimuslääkeryhmissä), ja heidän keski-ikänsä oli 33-34 vuotta.
7827 henkilötyövuoden seurannan jälkeen raportoitiin 82 emergenttiä HIV-1-serokonversiota, ja seroincidence-havaintojen kokonaismäärä oli 1, 05 100 henkilötyövuotta kohti. 82 serokonversiosta 13 tapahtui truvadaan satunnaistetuilla kumppanipotilailla ja 52 plaseboon satunnaistetuilla. Truvada-ryhmän 13 serokonversiosta kaksi ja lumelääkeryhmän 52 serokonversiosta kolme tapahtui naisilla raskauden keskeytysten aikana. Truvadan riski pieneni lumelääkkeeseen verrattuna 75% (95%: n luottamusväli: 55-87%). Post hoc-vertailututkimuksessa, jossa tutkittiin plasman lääkeainepitoisuuksia noin 10%: lla tutkittavista, riski pieneni eniten tutkittavilla, joilla plasman tenofoviiripitoisuus oli havaittavissa. Teho korreloitui siis voimakkaasti pitoisuuden kanssa.

Viread (tenofoviiri).

Vireadin hyödyn osoittaminen perustuu plasman HIV-1 RNA-tasojen ja CD4-solujen määrien analyyseihin kontrolloiduissa tutkimuksissa, joissa Vireadia käytettiin aiemmin hoitamattomilla aikuisilla ja aiemmin hoidetuilla aikuisilla.

aiemmin hoidetut potilaat.

tutkimus 907: tenofoviiri + standardi taustahoito (SBT) verrattuna lumelääkkeeseen + SBT.

tutkimus 907 oli 24 viikkoa kestänyt lumekontrolloitu kaksoissokkotutkimus, jossa Vireadiin lisättiin vakaa antiretrovirushoito 550: llä aiemmin hoidetulla potilaalla. 24 viikon sokkoutetun tutkimushoidon jälkeen kaikille tutkimuksessa jatkaville potilaille tarjottiin avointa Vireadia vielä 24 viikon ajan. Potilaiden CD4-solumäärän keskiarvo lähtötilanteessa oli 427 solua/mm3 (vaihteluväli 23-1 385), plasman HIV-RNA-määrän mediaani lähtötilanteessa 2 340 (vaihteluväli 50-75 000) kopiota/mL ja aiemman HIV-hoidon keskimääräinen kesto oli 5, 4 vuotta. Potilaiden keski-ikä oli 42 vuotta, 85% oli miehiä ja 69% valkoihoisia, 17% mustia ja 12% latinalaisamerikkalaisia.

plasman HIV-1 RNA-tasojen muutokset lähtötasosta log10 kopiota/mL viikkoon 48 asti on esitetty kuvassa 1.
niiden potilaiden prosentuaalinen osuus, joilla HIV-RNA-määrä oli < 400 kopiota/mL, ja hoitotulokset 48 viikon aikana on esitetty taulukossa 15.
24 hoitoviikon kohdalla HIV-RNA-määrä oli suurempi Viread-ryhmässä kuin plaseboryhmässä, jossa HIV-RNA-määrä oli < 50 kopiota/mL (19% ja 1%). Keskimääräinen muutos absoluuttisissa CD4-määrissä viikkoon 24 mennessä oli +12 solua/mm3 tenofoviiriryhmässä ja-5 solua/mm3 lumelääkeryhmässä. Keskimääräinen muutos absoluuttisissa CD4-määrissä viikkoon 48 mennessä oli +4 solua/mm3 Viread-ryhmässä.

aiemmin hoitamattomat potilaat.

tutkimus 903: Viread + lamivudiini + efavirentsi verrattuna stavudiini + lamivudiini + efavirentsiin.

144 viikon ajalta on raportoitu tutkimuksesta 903, joka oli kaksoissokkoutettu, aktiivinen kontrolloitu monikeskustutkimus, jossa verrattiin Vireadia (300 mg kerran vuorokaudessa) yhdessä lamivudiinin ja efavirentsin kanssa 600 antiretroviraalista aiemmin hoitamattomaan potilaaseen d4t, lamivudiini ja efavirentsi. Potilaiden keski-ikä oli 36 vuotta (vaihteluväli 18-64), 74% oli miehiä, 64% valkoihoisia ja 20% mustia. Lähtötason CD4-solumäärän keskiarvo oli 279 solua / mm3 (vaihteluväli 3-956) ja lähtötason plasman HIV-1 RNA-mediaani 77 600 kopiota/mL (vaihteluväli 417-5 130 000). Potilaat oli stratifioitu lähtötilanteen HIV-1 RNA-ja CD4-määrillä. 43 prosentilla potilaista viruskuorma oli lähtötilanteessa > 100 000 kopiota/mL ja 39 prosentilla CD4-solujen määrä < 200 solua/mm3. Hoitotulokset 144 viikon ajalta on esitetty taulukossa 16.
plasman HIV-1 RNA-pitoisuus oli alle 400 kopiota/mL viikolla 144 oli sama molemmissa hoitoryhmissä populaatiossa, joka oli lähtötilanteessa ositettu HIV-1 RNA-pitoisuuden (≤ tai > 100 000 kopiota/mL) ja CD4-solumäärän (< tai ≥ 200 solua/mm3) perusteella. Viread-ryhmän potilaista 62%: lla ja d4T-ryhmän potilaista 58%: lla varmistettu HIV-1 RNA < 50 kopiota/mL 144 viikkoa kestäneen hoidon aikana. CD4-solujen määrä lisääntyi lähtötasosta keskimäärin 263 solua/mm3 Viread-ryhmässä ja 283 solua/mm3 d4T-ryhmässä.
niiden potilaiden osuus, joilla varmistettu HIV-RNA-määrä < 400 saavutettiin ja säilyi ennallaan intent-to-treat-analyysissä 144 hoitoviikon ajan tutkimuksessa 903, on esitetty kuvassa 2.
Genotyyppianalyysit potilailla, joilla virologinen epäonnistuminen osoitti, että efavirentsiin ja lamivudiiniin liittyviä mutaatioita kehittyy useimmin eikä hoitoryhmien välillä ollut eroa. K65R-mutaatio tapahtui 8 potilaalla Viread-ryhmässä ja 2 potilaalla d4T-ryhmässä. Niistä 8 potilaasta, joille kehittyi K65R Viread-hoitoryhmässä 144 viikon ajan, 7 näistä potilaista ilmaantui ensimmäisten 48 hoitoviikon aikana ja viimeinen viikolla 96. Näistä potilaista 5/8 sai myöhemmin täydellisen virologisen kontrollin (< 50 kopiota / mL) siirryttyään uuteen hoitoon, johon sisältyi proteaasinestäjä yhdessä nukleosidikäänteiskopioijaentsyymin estäjien kanssa, keskimäärin 155 viikon seurantavaiheen aikana. Genotyyppi-ja fenotyyppianalyyseistä ei saatu näyttöä muista Viread-resistenssireiteistä.

Vireadin Genotyyppianalyysit potilailla, jotka ovat saaneet aikaisempaa antiretroviraalista hoitoa (tutkimukset 902 ja 907).

tutkimuksiin 902 ja 907 osallistuneilla aiemmin hoidetuilla potilailla virologinen vaste Viread-hoidolle on arvioitu lähtötilanteen viruksen genotyypin (n = 222) perusteella. Molemmissa tutkimuksissa 94%: lla tutkituista osallistujista oli lähtötilanteessa HIV-isolaatteja, joissa ilmeni vähintään yksi NRTI-mutaatio. Näitä olivat tsidovudiiniin liittyvät resistenssimutaatiot (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F tai K219Q/E/N), lamivudiiniin/ abakaviiriin liittyvä mutaatio (M184V) ja muut. Lisäksi suurimmalla osalla tutkituista osallistujista oli joko PROTEAASINESTÄJÄN tai NNRTI-lääkkeiden käyttöön liittyviä mutaatioita. Virologiset vasteet genotyypin alatutkimuksen potilailla olivat samanlaiset kuin tutkimusten 902 ja 907 kokonaistulokset.
useita eksploratiivisia analyysejä tehtiin, jotta voitiin arvioida spesifisten mutaatioiden ja mutaatiomallien vaikutusta virologiseen lopputulokseen. Kuvaus HIV-RNA-vasteen numeerisista eroista on esitetty taulukossa 17. Mahdollisten vertailujen suuren määrän vuoksi tilastollisia testejä ei tehty.
ristiresistenssiä Vireadille havaittiin eriasteisesti aiempien tsidovudiiniin liittyvien mutaatioiden vuoksi, ja se näytti riippuvan mutaatioiden määrästä ja tyypistä. Vireadilla hoidetuilla potilailla, joiden HIV: ssä ilmeni vähintään 3 tsidovudiiniin liittyvää mutaatiota, jotka sisälsivät joko m41l-tai l210w-käänteiskopioijaentsyymimutaation, Viread-hoidon vasteet heikkenivät; nämä vasteet kuitenkin paranivat lumelääkkeeseen verrattuna. D67n -, K70R -, T215Y/F-tai k219q/E/n-mutaatio ei näyttänyt vaikuttavan Viread-hoidon vasteisiin. HIV-RNA-vasteet lähtötilanteen tsidovudiiniin liittyvien mutaatioiden lukumäärän ja tyypin mukaan on esitetty taulukossa 17.
tutkimussuunnitelmassa määritellyissä analyyseissä virologinen vaste Vireadille ei heikentynyt HIV-potilailla, joilla ilmeni lamivudiinin ja abakaviirin m184v-mutaatio. Tsidovudiiniin liittyvien mutaatioiden puuttuessa Vireadia saaneilla potilailla, joilla oli M184v-mutaatio, todettiin a-0.84 log10 kopiota / mL HIV-RNA-määrä väheni plaseboon verrattuna. Tsidovudiiniin liittyvien mutaatioiden yhteydessä m184v-mutaatio ei vaikuttanut Viread-hoidon keskimääräisiin HIV-RNA-vasteisiin. HIV-1 RNA-vasteet näillä potilailla olivat kestäviä viikkoon 48 asti.
potilaista, joilla ilmeni lähtötilanteessa joitakin primaarisia nukleosidikäänteiskopioijaentsyymin estäjämutaatioita ja monilääkeresistenttejä mutaatioita, oli rajallisesti tietoa. Potilaat, joilla ilmeni mutaatioita k65r: ssä (n = 6) tai L74V: ssä ilman tsidovudiiniin liittyviä mutaatioita (n = 6), näyttivät kuitenkin vähentäneen virologista vastetta Vireadille.

vähintään yhden HIV-proteaasinestäjän tai ei-nukleosidisen käänteiskopioijaentsyymin estäjän mutaatio lähtötilanteessa ei näyttänyt vaikuttavan Vireadin virologiseen vasteeseen. Ristiresistenssi Vireadin ja HIV-proteaasinestäjien välillä on epätodennäköistä, koska kyseessä on eri kohde-entsyymi.

fenotyyppiset analyysit Vireadista potilailla, jotka ovat saaneet aikaisempaa antiretroviraalista hoitoa (tutkimukset 902 ja 907).

tutkimuksiin 902 ja 907 osallistuneilla aiemmin hoidetuilla potilailla virologinen vaste Viread-hoidolle on arvioitu lähtötilanteen fenotyypin (n = 100) perusteella. Tutkimuksen 902 ja 907 potilaiden lähtötilanteen HIV: n fenotyyppianalyysi osoitti korrelaation lähtötilanteen Viread-herkkyyden ja Viread-hoitovasteen välillä. Taulukossa 18 on yhteenveto HIV-RNA-vasteesta lähtötilanteen Viread-herkkyyden mukaan.

aiemmin hoidetut potilaat.

tutkimus 303: emtrisitabiini kerran päivässä + vakaa taustahoito (SBT) verrattuna lamivudiiniin kahdesti päivässä + SBT.

tutkimus 303 oli 48 viikon avoin, aktiivinen kontrolloitu monikeskustutkimus, jossa emtrisitabiinia (200 mg kerran vuorokaudessa) verrattiin lamivudiiniin yhdessä d4T: n tai tsidovudiinin ja proteaasinestäjän tai NNRTI-lääkkeen kanssa 440 potilaalla, jotka saivat lamivudiinia sisältävää kolmoislääkettä vähintään 12 viikon ajan ennen tutkimukseen osallistumista ja joilla HIV-RNA oli ≤ 400 kopiota/mL.
potilaat satunnaistettiin 1:2 lamivudiinihoidon jatkaminen (150 mg kahdesti vuorokaudessa) tai siirtyminen emtrisitabiinihoitoon (200 mg kerran vuorokaudessa). Kaikkien potilaiden taustahoito säilyi vakaana. Potilaiden keski-ikä oli 42 vuotta (vaihteluväli 22-80 vuotta), 86% oli miehiä, 64% valkoihoisia, 21% afroamerikkalaisia ja 13% latinalaisamerikkalaisia. Potilaiden CD4-solumäärän keskiarvo lähtötilanteessa oli 527 solua / mm3 (vaihteluväli 37-1 909) ja plasman HIV-RNA-määrän mediaani lähtötilanteessa 1,7 log10 kopiota/mL (vaihteluväli 1, 7-4, 0). Aiemman antiretroviraalisen hoidon keston mediaani oli 27, 6 kuukautta. Hoitotulokset 48 viikon ajalta on esitetty taulukossa 19.
CD4-solumäärä kasvoi lähtötasosta keskimäärin 29 solua/mm3 emtrisitabiiniryhmässä ja 61 solua/mm3 lamivudiiniryhmässä.

aiemmin hoitamattomat potilaat.

tutkimus 301A: emtrisitabiini kerran vuorokaudessa + didanosiini kerran vuorokaudessa + efavirentsi kerran vuorokaudessa verrattuna stavudiiniin kahdesti vuorokaudessa + didanosiini kerran vuorokaudessa + efavirentsi kerran vuorokaudessa.

tutkimus 301A oli 48 viikkoa kestänyt kaksoissokkoutettu, aktiivinen kontrolloitu monikeskustutkimus, jossa emtrisitabiinia (200 mg kerran vuorokaudessa) annettiin yhdessä didanosiinin ja efavirentsin kanssa verrattuna d4T: hen, didanosiiniin ja efavirentsiin 571 potilaalla, jotka eivät olleet aiemmin saaneet antiretroviruslääkitystä. Potilaiden keski-ikä oli 36 vuotta (vaihteluväli 18-69 vuotta), 85% oli miehiä, 52% valkoihoisia, 16% afroamerikkalaisia ja 26% latinalaisamerikkalaisia. Potilaiden CD4-solumäärän keskiarvo lähtötilanteessa oli 318 solua/mm3 (vaihteluväli 5-1 317) ja plasman HIV-RNA-määrän mediaani lähtötilanteessa 4,9 log10 kopiota/mL (vaihteluväli 2, 6-7, 0). 38 prosentilla potilaista viruskuorma oli lähtötilanteessa > 100 000 kopiota/mL ja 31 prosentilla CD4-solujen määrä < 200 solua/mL. Hoitotulokset 48 viikon ajalta on esitetty taulukossa 20.
CD4-solumäärä kasvoi lähtötasosta keskimäärin 168 solua/mm3 emtrisitabiiniryhmässä ja 134 solua/mm3 d4t-ryhmässä.