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5.1 Proprietà farmacodinamiche

Tenofovir DF ed emtricitabina appartengono al gruppo farmacoterapeutico degli inibitori nucleosidici e nucleotidici della trascrittasi inversa (codice ATC: J05AF30).

Meccanismo d’azione.

Tenofovir DF è un analogo diestere del nucleoside fosfonato aciclico dell’adenosina monofosfato. Tenofovir DF richiede una prima idrolisi diesterica per la conversione in tenofovir e successive fosforilazioni da parte di enzimi cellulari per formare tenofovir difosfato. Tenofovir difosfato inibisce l’attività della trascrittasi inversa dell’HIV-1 competendo con il substrato naturale deossiadenosina 5′-trifosfato e, dopo l’incorporazione nel DNA, per terminazione della catena del DNA. Tenofovir difosfato è un debole inibitore delle DNA polimerasi α, β e γ della DNA polimerasi mitocondriale dei mammiferi.

Emtricitabina.

Emtricitabina, un analogo nucleosidico sintetico della citidina, è fosforilato dagli enzimi cellulari per formare emtricitabina 5′-trifosfato. Emtricitabina 5 ‘- trifosfato inibisce l’attività della trascrittasi inversa dell’HIV-1 competendo con il substrato naturale deossicitidina 5’-trifosfato essendo incorporato nel DNA virale nascente che provoca la terminazione della catena. Emtricitabina 5 ‘ – trifosfato è un debole inibitore della DNA polimerasi α, β, ε dei mammiferi e della DNA polimerasi γ mitocondriale.

Attività antivirale in vitro.

Tenofovir DF più emtricitabina.

In studi di combinazione che hanno valutato l’attività antivirale in vitro di tenofovir ed emtricitabina insieme, sono stati osservati effetti antivirali sinergici. In studi di associazione con inibitori della proteasi, inibitori del trasferimento del filamento dell’integrasi e con inibitori analoghi nucleosidici e non nucleosidici della trascrittasi inversa dell’HIV-1 è stato osservato un additivo agli effetti sinergici.

Tenofovir DF.

L ‘attività antivirale in vitro di tenofovir nei confronti di isolati clinici e di laboratorio dell’ HIV-1 è stata valutata in linee cellulari linfoblastoidi, cellule primarie monociti/ macrofagi e linfociti del sangue periferico. I valori di IC50 (concentrazione inibitoria del 50%) per tenofovir erano nell’intervallo 0,04-8,5 micromolari. In drug combination studies of tenofovir with nucleoside reverse transcriptase inhibitors (abacavir, didanosine, lamivudine (3TC), stavudine (d4T), zalcitabine, zidovudine (AZT)), non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (delavirdine, efavirenz, nevirapine), and protease inhibitors (amprenavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir), additive to synergistic effects were observed. Tenofovir displayed antiviral activity in vitro against HIV-1 clades A, B, C, D, E, F, G and O (IC50 values ranged from 0.5-2.2 micromolar). Inoltre, tenofovir ha anche dimostrato di essere attivo in vitro contro l’HIV-2, con una potenza simile a quella osservata contro l’HIV-1.

Emtricitabina.

L’attività antivirale in vitro di emtricitabina contro isolati clinici e di laboratorio dell’HIV è stata valutata nelle linee cellulari linfoblastoidi, nella linea cellulare MAGI-CCR5 e nelle cellule mononucleate del sangue periferico. Il valore di IC50 per emtricitabina era compreso tra 0,0013-0,64 micromolari (0,0003-0,158 microgrammi/ml). Negli studi di associazione farmacologica di emtricitabina con inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (abacavir, 3TC, d4T, zalcitabina, AZT), inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (delavirdina, efavirenz, nevirapina) e inibitori della proteasi (amprenavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir), sono stati osservati additivi per effetti sinergici. Emtricitabina ha mostrato attività antivirale in vitro contro i cladi A, C, D, E, F e G dell’HIV-1 (i valori di IC50 variavano da 0,007-0,075 micromolari) e ha mostrato attività specifica del ceppo contro l’HIV-2 (i valori di IC50 variavano da 0,007-1,5 micromolari).

Attività profilattica in un modello di primate non umano di trasmissione dell’HIV.

Emtricitabina e tenofovir DF.

L’attività profilattica della combinazione di emtricitabina orale giornaliera e tenofovir DF è stata valutata in uno studio controllato su macachi inoculati una volta alla settimana per 14 settimane con il virus chimerico SIV/HIV-1 (SHIV) applicato sulla superficie rettale. Dei 18 animali di controllo, 17 sono stati infettati dopo una mediana di 2 settimane. Al contrario, 4 dei 6 animali trattati giornalmente con emtricitabina orale e tenofovir DF sono rimasti non infetti e le due infezioni che si sono verificate sono state significativamente ritardate fino a 9 e 12 settimane e hanno mostrato una viremia ridotta. Una variante resistente alla FTC che esprime M184I è emersa in 1 dei 2 macachi dopo 3 settimane di esposizione continua al farmaco.

Attività del virus dell’antiepatite B in vitro.

Tenofovir DF.

Tenofovir inibisce la produzione di HBV in HepG2 2.2.15 con un valore IC50 di 1.1 micromolar.

Emtricitabina.

Emtricitabina inibisce la produzione di HBV contro ceppi di laboratorio di HBV con valori IC50 nell’intervallo da 0,01 a 0,04 micromolari.

Resistenza ai farmaci.

Tenofovir DF.

Isolati di HIV-1 con ridotta suscettibilità a tenofovir sono stati selezionati in vitro. Questi virus hanno espresso una mutazione K65R nella trascrittasi inversa e hanno mostrato una riduzione di 2-4 volte della suscettibilità a tenofovir. Inoltre, una sostituzione K70E nella trascrittasi inversa dell’HIV-1 è stata selezionata da tenofovir e si traduce in una ridotta sensibilità a basso livello ad abacavir, emtricitabina, tenofovir e lamivudina.

Isolati resistenti a Tenofovir di HIV-1 sono stati recuperati anche da alcuni pazienti trattati con tenofovir DF in associazione con altri agenti antiretrovirali. Nei pazienti naïve al trattamento trattati con tenofovir DF + lamivudina + efavirenz per 144 settimane, gli isolati virali di 8/47 (17%) pazienti con insufficienza virologica hanno mostrato una ridotta suscettibilità a tenofovir. Nei pazienti naïve al trattamento trattati con emtricitabina ( Emtriva) + tenofovir DF (Viread) + efavirenz per 144 settimane, nessuno degli isolati HIV di 19 pazienti analizzati per la resistenza ha mostrato una ridotta suscettibilità a tenofovir o la presenza della mutazione K65R. Nei pazienti già trattati, 14/304 (4,6%) dei pazienti trattati con tenofovir DF con insufficienza virologica hanno mostrato una ridotta suscettibilità a tenofovir. L’analisi genotipica degli isolati resistenti ha mostrato la mutazione K65R nel gene della trascrittasi inversa HIV-1.

Emtricitabina.

Gli isolati resistenti di emtricitabina di HIV sono stati selezionati in vitro. L’analisi genotipica di questi isolati ha mostrato che la ridotta suscettibilità all’emtricitabina era associata a una mutazione nel gene della trascrittasi inversa dell’HIV al codone 184 che ha portato a una sostituzione aminoacidica della metionina con valina o isoleucina (M184V/I).
Isolati di HIV resistenti ad Emtricitabina sono stati recuperati da alcuni pazienti trattati con emtricitabina da sola o in associazione con altri agenti antiretrovirali. In uno studio clinico, isolati virali da 37.il 5% dei pazienti naïve al trattamento con fallimento virologico ha mostrato una ridotta suscettibilità a emtricitabina. L’analisi genotipica di questi isolati ha mostrato che la resistenza era dovuta a mutazioni M184V/I nel gene della trascrittasi inversa dell’HIV. In un secondo studio in pazienti naïve al trattamento, la genotipizzazione di isolati virali da 2/12 (17%) pazienti ha mostrato lo sviluppo della mutazione M184V/I.

iPrEx trial.

In uno studio clinico su soggetti sieronegativi HIV-1 (vedere Studi clinici), non sono state rilevate sostituzioni di aminoacidi associate a resistenza a emtricitabina o tenofovir al momento della sieroconversione tra 48 soggetti del gruppo Truvada e 83 soggetti del gruppo placebo che sono stati infettati da HIV-1 durante lo studio. Dieci soggetti sono stati osservati infetti da HIV-1 al momento dell ‘ arruolamento. Le sostituzioni M184V / I associate a resistenza a emtricitabina sono state osservate in 3 dei 10 soggetti (2 su 2 nel gruppo trattato con Truvada e 1 su 8 nel gruppo trattato con placebo). Uno dei due soggetti del gruppo Truvada nutriva virus di tipo selvaggio al momento dell’iscrizione e ha sviluppato la sostituzione M184V 4 settimane dopo l’iscrizione. L’altro soggetto aveva resistenza indeterminata all’iscrizione, ma è stato trovato per avere la sostituzione M184I 4 settimane dopo l’iscrizione.

Prova di preparazione dei partner.

In uno studio clinico su soggetti sieronegativi HIV-1 (vedere Paragrafo 5.1 Proprietà farmacodinamiche, Studi clinici), non sono state rilevate varianti che esprimessero sostituzioni aminoacidiche associate a resistenza a emtricitabina o tenofovir al momento della sieroconversione tra 12 soggetti nel gruppo Truvada, 15 soggetti nel gruppo Viread e 51 soggetti nel gruppo placebo. Quattordici soggetti sono stati osservati infetti da HIV-1 al momento dell’arruolamento (3 nel gruppo trattato con Truvada, 5 nel gruppo trattato con Viread e 6 nel gruppo trattato con placebo). Uno dei tre soggetti del gruppo Truvada che è stato infettato da virus wild type al momento dell’iscrizione ha selezionato un virus che esprime M184V entro la settimana 12. Due dei cinque soggetti del gruppo Viread avevano virus resistenti a tenofovir al momento della sieroconversione; un soggetto infetto da virus wild type al momento dell’arruolamento aveva sviluppato una sostituzione K65R entro la settimana 16, mentre il secondo soggetto aveva virus che esprimevano la combinazione di sostituzioni D67N e K70R alla sieroconversione alla settimana 60, sebbene il virus basale non fosse genotipizzato e non è chiaro se la resistenza fosse emersa o fosse trasmessa. Dopo l ‘ arruolamento, 4 soggetti (2 nel gruppo Viread, 1 nel gruppo Truvada e 1 nel gruppo placebo) presentavano sostituzioni di virus che esprimevano K103N o V106A, che conferiscono un alto livello di resistenza agli NNRTI ma non sono stati associati a tenofovir o emtricitabina e potrebbero essere stati presenti nel virus infettante.

Resistenza trasversale.

È stata riconosciuta resistenza crociata tra alcuni inibitori della trascrittasi inversa.

Tenofovir DF.

Le sostituzioni K65R e K70E possono anche essere selezionate da abacavir, o didanosina, e comportare una ridotta suscettibilità a questi agenti più abacavir, didanosina, emtricitabina, tenofovir e lamivudina. I pazienti con HIV-1 che esprimevano tre o più mutazioni associate all ‘ analogo della timidina (TAMs) che includevano la mutazione della trascrittasi inversa M41L o L210W hanno mostrato una ridotta suscettibilità a tenofovir DF. HIV-1 resistente ai multinucleosidi con una mutazione a doppia inserzione T69S nella trascrittasi inversa ha mostrato una ridotta suscettibilità a tenofovir.

Emtricitabina.

Emtricitabine resistant isolates (M184V/I) were cross resistant to lamivudine and zalcitabine but retained sensitivity to abacavir, didanosine, d4T, tenofovir, zidovudine and NNRTIs (delavirdine, efavirenz and nevirapine). HIV-1 isolates containing the K65R mutation, selected in vivo by abacavir, didanosine, tenofovir and zalcitabine, demonstrated reduced susceptibility to inhibition by emtricitabine. Viruses harbouring mutations conferring reduced susceptibility to d4T and zidovudine (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F, K219Q/E) or didanosine (L74V) remained sensitive to emtricitabine. L’HIV-1 contenente la mutazione K103N associata a resistenza agli NNRTI era suscettibile a emtricitabina.

Studi clinici.

Lo studio clinico 934, che ha dimostrato la sicurezza e l’efficacia di Emtriva e Viread in associazione con efavirenz negli adulti naïve al trattamento, supporta l’uso di Truvada compresse per il trattamento dell’infezione da HIV-1. Ulteriori dati di supporto sono derivati dallo studio 903, in cui lamivudina (3TC) e tenofovir sono stati utilizzati in associazione in adulti naïve al trattamento. Nello studio clinico 303 Emtriva e lamivudina hanno dimostrato modelli comparabili di efficacia, sicurezza e resistenza come parte di regimi farmacologici multipli. Per ulteriori informazioni su questi studi, fare riferimento alle informazioni sul prodotto per Viread ed Emtriva. Lo studio iPrEx e lo studio Prep Partner supportano l’uso di Truvada per contribuire a ridurre il rischio di contrarre l’HIV-1.

Truvada.

Studio 934: Emtriva + Viread + efavirenz rispetto a Combivir (lamivudina/ zidovudina) + efavirenz.

Lo studio 934 è uno studio multicentrico randomizzato, in aperto, controllato attivo, che mette a confronto due diversi regimi posologici in 511 pazienti con infezione da HIV-1 naïve agli antiretrovirali. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere Emtriva + Viread somministrato in associazione con efavirenz o Combivir (lamivudina/ zidovudina) somministrato in associazione con efavirenz. Per i pazienti randomizzati a ricevere Emtriva + Viread i due farmaci sono stati somministrati singolarmente per le prime 96 settimane e poi sono passati a Truvada (associazione a dose fissa) durante le settimane 96-144, indipendentemente dal cibo.
Per l’inclusione nello studio, naïve al trattamento antiretrovirale in pazienti adulti (≥ 18 anni) con plasmatici di HIV RNA superiore a 10.000 copie/mL, deve avere un tasso di filtrazione glomerulare stimata misurata dal Cockcroft-Gault metodo di ≥ 50 mL/min, adeguata ematologiche funzione epatica transaminasi e alanina aminotransferasi ≤ 3 ULN, bilirubina totale ≤ 1,5 mg/dL, amilasi sierica ≤ 1.5 ULN e fosforo sierico ≥ 2.2 mg/dL. Criteri di esclusione inclusi: una nuova condizione che definisce l’AIDS diagnosticata entro 30 giorni (tranne che sulla base di criteri CD4), terapia in corso con farmaci o agenti nefrotossici che hanno interagito con efavirenz, gravidanza/ allattamento, una storia di malattia renale/ ossea clinicamente significativa o malattia maligna diversa dal sarcoma di Kaposi o dal carcinoma a cellule basali o un’aspettativa di vita inferiore a un anno. Se si verificassero tossicità associate a efavirenz per il sistema nervoso centrale, nevirapina potrebbe essere sostituita da efavirenz. I pazienti che non ricevevano il regime di trattamento originariamente assegnato dopo la settimana 48 o 96 e durante la finestra di studio di estensione di 30 giorni non erano idonei a continuare fino alla settimana 96 o 144, rispettivamente.

I pazienti avevano un’età media di 38 anni (intervallo da 18 a 80), l ‘ 86% erano maschi, il 59% caucasici e il 23% neri. La conta media basale delle cellule CD4 era di 245 cellule / mm3 (intervallo da 2 a 1191) e la mediana basale dell’HIV-1 RNA plasmatico era di 5,01 log10 copie/mL (intervallo da 3,56 a 6,54). I pazienti sono stati stratificati in base alla conta basale di CD4 (< o ≥ 200 cellule / mm3); Il 41% aveva una conta delle cellule CD4 < 200 cellule/mm3 e il 51% dei pazienti aveva una carica virale al basale > 100.000 copie/mL. Gli esiti del trattamento a 48 e 144 settimane per quei pazienti che non presentavano resistenza a efavirenz al basale sono riportati nella Tabella 14.
In questo studio, Emtriva + Viread in associazione con efavirenz è risultato superiore in modo statisticamente significativo alla lamivudina/ zidovudina in associazione con efavirenz per quanto riguarda gli endpoint primari e secondari: raggiungimento e mantenimento dell’HIV-1 RNA < 400 copie/mL per 48 e 144 settimane (Tabella 14). La differenza nelle proporzioni dei responder tra il gruppo Emtriva + Viread e il gruppo Combivir è stata dell ‘ 11,4% e l’IC al 95% è stato compreso tra il 4,3% e il 18,6% (p = 0,002) alla settimana 48 e una differenza del 12,9% (IC al 95% era tra il 4,2% e il 21,6%, p = 0,004) alla settimana 144.
Durante 48 settimane di terapia, l ‘ 80% e il 70% dei pazienti nel braccio Emtriva + Viread e nel braccio lamivudina/ zidovudina, rispettivamente, hanno raggiunto e mantenuto HIV-1 RNA < 50 copie/mL. La differenza nelle proporzioni dei responder tra il gruppo Emtriva + Viread e il gruppo Combivir è stata del 9,1% e l’IC al 95% è stato compreso tra l ‘ 1,6% e il 16,6% (p = 0.021) alla settimana 48. La percentuale di pazienti che hanno risposto a 144 settimane di terapia è stata più alta nel gruppo trattato con Truvada (64%) rispetto al gruppo trattato con Combivir (56%); p = 0,082, una differenza dell ‘ 8,1% e l’IC al 95% è stata compresa tra -0,8% e 17,0%.
L’aumento medio rispetto al basale della conta delle cellule CD4 è stato di 190 cellule/mm3 e 312 cellule/mm3 per il braccio Emtriva + Viread + efavirenz, e di 158 cellule/mm3 e 271 cellule/mm3 per il braccio Combivir + efavirenz (p = 0,002 e p = 0,088) rispettivamente alle settimane 48 e 144.
L’analisi di resistenza è stata eseguita su isolati di HIV da tutti i pazienti con > 400 copie/ml di HIV-1 RNA alla settimana 144 durante il trattamento con il farmaco in studio o dopo il passaggio al trattamento. La resistenza genotipica a efavirenz, prevalentemente la mutazione K103N, è stata la forma più comune di resistenza sviluppatasi in entrambi i gruppi di trattamento. Resistenza a efavirenz si è verificata nel 68% (13/19) dei pazienti analizzati nel gruppo trattato con Truvada e nel 72% (21/29) dei pazienti analizzati nel gruppo trattato con Combivir. La mutazione M184V, associata a resistenza a emtricitabina e lamivudina, si è sviluppata significativamente meno nei pazienti analizzati nel gruppo Truvada 11% (2/19) rispetto ai pazienti analizzati nel gruppo Combivir, 34% (10/29). Due pazienti nel gruppo Combivir hanno sviluppato mutazioni analogiche della timidina, in particolare mutazioni D67N o K70R nel gene della trascrittasi inversa. Nessun paziente di entrambi i gruppi di trattamento ha sviluppato la mutazione K65R, che è associata a una ridotta suscettibilità a Viread.

iPrEx trial.

Lo studio iPrEx è stato uno studio multinazionale randomizzato in doppio cieco controllato con placebo che ha valutato Truvada in 2499 uomini sieronegativi HIV o donne transgender che hanno rapporti sessuali con uomini e con evidenza di comportamenti ad alto rischio per l’infezione da HIV-1. La prova di un comportamento ad alto rischio incluso uno dei seguenti segnalati si sono verificati fino a sei mesi prima dello screening dello studio: nessun uso del preservativo durante il rapporto anale con un HIV-1 partner positivo o un partner di stato sconosciuto HIV; rapporto anale con più di 3 sesso partner; scambio di denaro, regali, riparo o farmaci per; sesso con partner maschile e diagnosi di infezione a trasmissione sessuale; nessun uso coerente di preservativi con partner sessuale noto per essere HIV-1 positivo.
Tutti i soggetti hanno ricevuto test HIV-1 mensili, consulenza sulla riduzione del rischio, preservativi e gestione delle infezioni trasmesse sessualmente. Dei 2499 arruolati, 1251 hanno ricevuto Truvada e 1248 hanno ricevuto placebo. L’età media dei soggetti era di 27 anni, il 5% era asiatico, il 9% nero, il 18% bianco e il 72% ispanico/ latino.
I soggetti sono stati seguiti per 4237 anni persona. La misura primaria dell’esito dello studio è stata l’incidenza di sieroconversione documentata dell’HIV. Alla fine del trattamento, la sieroconversione emergente dell ‘ HIV-1 è stata osservata in 131 soggetti, di cui 48 nel gruppo trattato con Truvada e 83 nel gruppo trattato con placebo, indicando una riduzione del rischio del 42% (IC al 95%: dal 18% al 60%).
In uno studio di controllo caso post hoc sui livelli plasmatici e intracellulari del farmaco in circa il 10% dei soggetti in studio, la riduzione del rischio è risultata essere la più elevata nei soggetti con tenofovir intracellulare rilevabile. L ‘efficacia è stata quindi fortemente correlata con l’ aderenza.

Prova di preparazione dei partner.

Lo studio Partners PrEP è stato uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, condotto su 4758 coppie eterosessuali sierodiscordanti in Kenya e Uganda per valutare l’efficacia e la sicurezza di TDF (N = 1589) e FTC/TDF (N = 1583) rispetto al placebo (confronto parallelo) (N = 1586), nella prevenzione dell’acquisizione di HIV-1 da parte del partner non infetto.
Tutti i soggetti hanno ricevuto test HIV-1 mensili, valutazione dell’aderenza, valutazione del comportamento sessuale e valutazioni di sicurezza. Le donne sono state anche testate mensilmente per la gravidanza. Le donne che sono rimaste incinte durante lo studio avevano interrotto il farmaco in studio per tutta la durata della gravidanza e durante l’allattamento. I soggetti partner non infetti erano prevalentemente maschi (61-64% tra i gruppi di farmaci in studio) e avevano un’età media di 33-34 anni.

Dopo 7827 anni-persona di follow-up, sono state segnalate 82 sieroconversioni emergenti di HIV-1, con un tasso di sieroincidenza osservato complessivo di 1,05 per 100 anni-persona. Delle 82 sieroconversioni, 13 e 52 si sono verificate rispettivamente in soggetti partner randomizzati a Truvada e placebo. Due delle 13 sieroconversioni nel braccio Truvada e 3 delle 52 sieroconversioni nel braccio placebo si sono verificate nelle donne durante l’interruzione del trattamento per la gravidanza. La riduzione del rischio per Truvada rispetto al placebo è stata del 75% (95% IC: dal 55% all ‘ 87%). In uno studio di controllo dei casi post hoc sui livelli plasmatici di farmaco in circa il 10% dei soggetti in studio, la riduzione del rischio è risultata essere la più elevata nei soggetti con tenofovir plasmatico rilevabile. L ‘efficacia è stata quindi fortemente correlata con l’ aderenza.

Viread (tenofovir).

La dimostrazione del beneficio di Viread si basa sull’analisi dei livelli plasmatici di HIV-1 RNA e della conta delle cellule CD4 in studi controllati condotti su Viread in adulti naïve al trattamento e in adulti già trattati.

Pazienti già trattati.

Studio 907: tenofovir + terapia di base standard (SBT) rispetto a placebo + SBT.

Lo studio 907 è stato uno studio multicentrico di 24 settimane, in doppio cieco controllato verso placebo, con Viread aggiunto a un regime di base stabile di agenti antiretrovirali in 550 pazienti già trattati. Dopo 24 settimane di trattamento in cieco, a tutti i pazienti che continuavano lo studio è stato offerto Viread in aperto per altre 24 settimane. I pazienti avevano una conta media basale delle cellule CD4 di 427 cellule / mm3 (intervallo 23-1.385), una mediana basale dell’HIV RNA plasmatico di 2.340 copie/mL (intervallo 50-75. 000) e la durata media del precedente trattamento per l’HIV era di 5,4 anni. L’età media dei pazienti era di 42 anni, l ‘ 85% era di sesso maschile e il 69% era caucasico, il 17% nero e il 12% ispanico.
Le variazioni rispetto al basale dei livelli plasmatici di HIV-1 RNA log10 copie/mL nel tempo fino alla settimana 48 sono riportate nella Figura 1.
La percentuale di pazienti con HIV RNA < 400 copie/mL e gli esiti dei pazienti fino a 48 settimane sono riassunti nella Tabella 15.
A 24 settimane di terapia, c’è stata una percentuale più alta di pazienti nel braccio Viread rispetto al braccio placebo con HIV RNA < 50 copie/mL (19% e 1%, rispettivamente). La variazione media della conta assoluta dei CD4 alla settimana 24 è stata di +12 cellule / mm3 per il gruppo trattato con tenofovir e di -5 cellule/mm3 per il gruppo trattato con placebo. La variazione media nella conta assoluta dei CD4 alla settimana 48 è stata di + 4 cellule / mm3 per il gruppo Viread.

Pazienti naïve al trattamento.

Studio 903: Viread + lamivudina + efavirenz rispetto a stavudina + lamivudina + efavirenz.

Sono stati riportati dati a 144 settimane per lo studio 903, uno studio multicentrico controllato in doppio cieco, attivo, che ha confrontato Viread (300 mg una volta al giorno) somministrato in associazione con lamivudina ed efavirenz rispetto a d4T, lamivudina ed efavirenz in 600 pazienti naïve agli antiretrovirali. I pazienti avevano un’età media di 36 anni (intervallo 18-64), il 74% erano maschi, il 64% erano caucasici e il 20% erano neri. La conta media basale delle cellule CD4 era di 279 cellule / mm3 (intervallo 3-956) e la mediana basale dell’HIV-1 RNA plasmatico era di 77.600 copie/mL (intervallo 417-5.130. 000). I pazienti sono stati stratificati in base alla conta basale di HIV-1 RNA e CD4. Il quarantatré per cento dei pazienti aveva carichi virali al basale > 100.000 copie/mL e il 39% aveva conta delle cellule CD4 < 200 cellule/mm3. Gli esiti del trattamento fino a 144 settimane sono riportati nella Tabella 16.
Il raggiungimento di concentrazioni plasmatiche di HIV-1 RNA inferiori a 400 copie/mL alla settimana 144 è risultato simile tra i due gruppi di trattamento per la popolazione stratificata al basale sulla base della concentrazione di HIV-1 RNA (≤ o > 100.000 copie/mL) e della conta delle cellule CD4 (< o ≥ 200 cellule/mm3). Attraverso 144 settimane di terapia, il 62% e il 58% dei pazienti nel braccio Viread e d4T, rispettivamente, hanno raggiunto e mantenuto confermato HIV-1 RNA < 50 copie/mL. L’aumento medio rispetto al basale della conta delle cellule CD4 è stato di 263 cellule/mm3 per il braccio Viread e di 283 cellule/mm3 per il braccio d4T.
La percentuale di pazienti che hanno raggiunto e mantenuto l’HIV RNA confermato < 400 utilizzando l’analisi intent to treat per 144 settimane di trattamento nello studio 903 è presentata nella Figura 2.
Le analisi genotipiche di pazienti con fallimento virologico hanno mostrato che lo sviluppo di mutazioni associate a efavirenz e lamivudina si è verificato più frequentemente e senza alcuna differenza tra i bracci di trattamento. La mutazione K65R si è verificata in 8 pazienti del braccio Viread e in 2 pazienti del braccio d4T. Degli 8 pazienti che hanno sviluppato K65R nel braccio Viread per 144 settimane, 7 di questi si sono verificati nelle prime 48 settimane di trattamento e l’ultima alla settimana 96. Tra questi pazienti, 5/8 pazienti hanno successivamente ottenuto il pieno controllo virologico (< 50 copie/mL) al passaggio a nuovi regimi che includevano un inibitore della proteasi in combinazione con inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa attraverso una mediana di 155 settimane di follow-up. Da entrambe le analisi genotipiche e fenotipiche non sono emerse evidenze di altre vie di resistenza a Viread.

Analisi genotipiche di Viread in pazienti con precedente terapia antiretrovirale (studio 902 e 907).

La risposta virologica alla terapia con Viread è stata valutata rispetto al genotipo virale basale (n = 222) in pazienti già trattati che hanno partecipato agli studi 902 e 907. In entrambi questi studi, il 94% dei partecipanti valutati aveva isolati di HIV al basale che esprimevano almeno una mutazione NRTI. Queste includevano mutazioni di resistenza associate a zidovudina (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F o K219Q/E/N), la mutazione associata a lamivudina/ abacavir (M184V) e altre. Inoltre la maggior parte dei partecipanti valutati presentava mutazioni associate all’uso di PI o NNRTI. Le risposte virologiche per i pazienti nel sottostudio del genotipo sono state simili ai risultati complessivi negli studi 902 e 907.
Sono state condotte diverse analisi esplorative per valutare l’effetto di mutazioni specifiche e modelli mutazionali sull’esito virologico. Le descrizioni delle differenze numeriche nella risposta all’HIV RNA sono riportate nella Tabella 17. A causa del gran numero di potenziali confronti, non sono stati condotti test statistici.
Sono stati osservati vari gradi di resistenza crociata a Viread da mutazioni preesistenti associate alla zidovudina che sembravano dipendere dal numero e dal tipo di mutazioni. I pazienti trattati con Viread il cui HIV esprimeva 3 o più mutazioni associate alla zidovudina che includevano la mutazione della trascrittasi inversa M41L o L210W hanno mostrato risposte ridotte alla terapia con Viread; tuttavia, queste risposte erano ancora migliorate rispetto al placebo. La presenza della mutazione D67N, K70R, T215Y/F o K219Q/E/N non sembra influenzare le risposte alla terapia con Viread. Le risposte all’HIV RNA per numero e tipo di mutazioni associate alla zidovudina al basale sono riportate nella Tabella 17.
Nelle analisi definite dal protocollo, la risposta virologica a Viread non è stata ridotta nei pazienti con HIV che hanno espresso la mutazione M184V associata a lamivudina/ abacavir. In assenza di mutazioni associate alla zidovudina, i pazienti con mutazione M184V trattati con Viread hanno mostrato un -0.84 log10 copie/mL diminuzione del loro HIV RNA rispetto al placebo. In presenza di mutazioni associate alla zidovudina, la mutazione M184V non ha influenzato le risposte medie dell’HIV RNA al trattamento con Viread. Le risposte HIV-1 RNA tra questi pazienti sono state durature fino alla settimana 48.
Vi erano dati limitati su pazienti che esprimevano alcune mutazioni primarie degli inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa e mutazioni multiresistenti al basale. Tuttavia, i pazienti che esprimevano mutazioni a K65R (N = 6) o L74V senza mutazioni associate alla zidovudina (N = 6) hanno mostrato una riduzione delle risposte virologiche a Viread.

La presenza di almeno un inibitore della proteasi dell’HIV o di una mutazione non nucleosidica dell’inibitore della trascrittasi inversa al basale non sembra influenzare la risposta virologica a Viread. La resistenza crociata tra Viread e gli inibitori della proteasi dell’HIV è improbabile a causa dei diversi target enzimatici coinvolti.

Analisi fenotipiche di Viread in pazienti con precedente terapia antiretrovirale (studio 902 e 907).

La risposta virologica alla terapia con Viread è stata valutata rispetto al fenotipo basale (N = 100) in pazienti già trattati che hanno partecipato agli studi 902 e 907. L ‘analisi fenotipica dell’ HIV al basale nei pazienti negli studi 902 e 907 ha dimostrato una correlazione tra la suscettibilità al basale a Viread e la risposta alla terapia con Viread. La tabella 18 riassume la risposta all’HIV RNA in base alla suscettibilità Viread al basale.

Pazienti già trattati.

Studio 303: emtricitabina una volta al giorno + terapia di base stabile (SBT) rispetto a lamivudina due volte al giorno + SBT.

Lo studio 303 è stato uno studio multicentrico controllato in aperto di 48 settimane che ha confrontato emtricitabina (200 mg una volta al giorno) con lamivudina, in associazione con d4T o zidovudina e un inibitore della proteasi o NNRTI, in 440 pazienti che erano in trattamento con lamivudina contenente tripli farmaci antiretrovirali per almeno 12 settimane prima dell’ingresso nello studio e avevano HIV RNA ≤ 400 copie/mL.
I pazienti sono stati randomizzati 1:2 per continuare la terapia con lamivudina (150 mg due volte al giorno) o passare a emtricitabina (200 mg una volta al giorno). Tutti i pazienti sono stati mantenuti sul loro regime di base stabile. I pazienti avevano un’età media di 42 anni (intervallo 22-80), l ‘ 86% erano maschi, il 64% caucasici, il 21% afroamericani e il 13% ispanici. I pazienti avevano una conta media basale delle cellule CD4 di 527 cellule / mm3 (intervallo 37-1.909) e una mediana basale dell’HIV RNA plasmatico di 1,7 log10 copie/mL (intervallo 1,7-4,0). La durata mediana della precedente terapia antiretrovirale è stata di 27,6 mesi. Gli esiti del trattamento fino a 48 settimane sono riportati nella Tabella 19.
L’aumento medio rispetto al basale della conta delle cellule CD4 è stato di 29 cellule/mm3 per il braccio emtricitabina e di 61 cellule/mm3 per il braccio lamivudina.

Pazienti naïve al trattamento.

Studio 301A: emtricitabina una volta al giorno + didanosina una volta al giorno + efavirenz una volta al giorno rispetto alla stavudina due volte al giorno + didanosina una volta al giorno + efavirenz una volta al giorno.

Lo studio 301A è stato uno studio multicentrico controllato attivo, in doppio cieco di 48 settimane, che ha confrontato emtricitabina (200 mg una volta al giorno) somministrata in associazione con didanosina ed efavirenz rispetto a d4T, didanosina ed efavirenz in 571 pazienti naïve agli antiretrovirali. I pazienti avevano un’età media di 36 anni (intervallo 18-69), l ‘ 85% erano maschi, il 52% caucasici, il 16% afroamericani e il 26% ispanici. I pazienti avevano una conta media basale delle cellule CD4 di 318 cellule / mm3 (intervallo 5-1.317) e una mediana basale dell’HIV RNA plasmatico di 4,9 log10 copie/mL (intervallo 2,6-7,0). Il trentotto per cento dei pazienti aveva carichi virali al basale > 100.000 copie/mL e il 31% aveva conta delle cellule CD4 < 200 cellule/mL. Gli esiti del trattamento a 48 settimane sono riportati nella Tabella 20.
L’aumento medio rispetto al basale della conta delle cellule CD4 è stato di 168 cellule/mm3 per il braccio emtricitabina e di 134 cellule/mm3 per il braccio d4T.