Information sur la médecine de consommation

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Le Ténofovir DF et l’emtricitabine appartiennent au groupe pharmacothérapeutique des inhibiteurs nucléosidiques et nucléotidiques de la transcriptase inverse (code ATC: J05AF30).

Mécanisme d’action.

Le ténofovir DF est un analogue diester nucléosidique phosphonate acyclique de l’adénosine monophosphate. Le ténofovir DF nécessite une hydrolyse initiale du diester pour la conversion en ténofovir et des phosphorylations ultérieures par des enzymes cellulaires pour former du diphosphate de ténofovir. Le ténofovir diphosphate inhibe l’activité de la transcriptase inverse du VIH-1 en entrant en compétition avec le substrat naturel désoxyadénosine 5′-triphosphate et, après incorporation dans l’ADN, par terminaison de la chaîne de l’ADN. Le ténofovir diphosphate est un inhibiteur faible des ADN polymérases α, β de mammifères et de l’ADN polymérase γ mitochondriale.

Emtricitabine.

L’emtricitabine, un analogue nucléosidique synthétique de la cytidine, est phosphorylée par des enzymes cellulaires pour former de l’emtricitabine 5′-triphosphate. L’emtricitabine 5′-triphosphate inhibe l’activité de la transcriptase inverse du VIH-1 en entrant en compétition avec le substrat naturel deoxycytidine 5′-triphosphate en étant incorporée dans l’ADN viral naissant, ce qui entraîne la terminaison de la chaîne. L’emtricitabine 5′-triphosphate est un inhibiteur faible de l’ADN polymérase de mammifères α, β, ε et de l’ADN polymérase mitochondriale γ.

Activité antivirale in vitro.

Ténofovir DF plus emtricitabine.

Dans des études combinées évaluant l’activité antivirale in vitro du ténofovir et de l’emtricitabine ensemble, des effets antiviraux synergiques ont été observés. Des effets additifs à synergiques ont été observés dans des études d’association avec des inhibiteurs de protéase, des inhibiteurs de transfert de brins d’intégrase et avec des inhibiteurs analogues nucléosidiques et non nucléosidiques de la transcriptase inverse du VIH-1.

Ténofovir DF.

L’activité antivirale in vitro du ténofovir contre des isolats de laboratoire et cliniques du VIH-1 a été évaluée dans des lignées cellulaires lymphoblastoïdes, des cellules monocytaires/macrophages primaires et des lymphocytes du sang périphérique. Les valeurs de la CI50 (concentration inhibitrice de 50 %) pour le ténofovir étaient comprises entre 0,04 et 8,5 micromolaires. In drug combination studies of tenofovir with nucleoside reverse transcriptase inhibitors (abacavir, didanosine, lamivudine (3TC), stavudine (d4T), zalcitabine, zidovudine (AZT)), non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (delavirdine, efavirenz, nevirapine), and protease inhibitors (amprenavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir), additive to synergistic effects were observed. Tenofovir displayed antiviral activity in vitro against HIV-1 clades A, B, C, D, E, F, G and O (IC50 values ranged from 0.5-2.2 micromolar). En outre, il a également été démontré que le ténofovir était actif in vitro contre le VIH-2, avec une puissance similaire à celle observée contre le VIH-1.

Emtricitabine.

L’activité antivirale in vitro de l’emtricitabine contre les isolats de laboratoire et cliniques du VIH a été évaluée dans les lignées cellulaires lymphoblastoïdes, la lignée cellulaire MAGI-CCR5 et les cellules mononucléées du sang périphérique. La valeur de la CI50 pour l’emtricitabine était comprise entre 0,0013 et 0,64 micromolaire (0,0003 à 0,158 microgramme/mL). Dans les études d’association médicamenteuse de l’emtricitabine avec des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (abacavir, 3TC, d4T, zalcitabine, AZT), des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (delavirdine, éfavirenz, névirapine) et des inhibiteurs de la protéase (amprénavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir), des effets additifs synergiques ont été observés. L’emtricitabine a montré une activité antivirale in vitro contre les clades A, C, D, E, F et G du VIH-1 (les valeurs de la CI50 variaient de 0,007 à 0,075 micromolaire) et une activité spécifique de la souche contre le VIH-2 (les valeurs de la CI50 variaient de 0,007 à 1,5 micromolaire).

Activité prophylactique dans un modèle de transmission du VIH chez des primates non humains.

Emtricitabine et ténofovir DF.

L’activité prophylactique de l’association quotidienne d’emtricitabine orale et de ténofovir DF a été évaluée dans une étude contrôlée de macaques inoculés une fois par semaine pendant 14 semaines avec le virus chimérique SIV/VIH-1 (SHIV) appliqué à la surface rectale. Sur les 18 animaux témoins, 17 ont été infectés après une médiane de 2 semaines. En revanche, 4 des 6 animaux traités quotidiennement par l’emtricitabine orale et le ténofovir DF sont restés non infectés et les deux infections survenues ont été significativement retardées jusqu’à 9 et 12 semaines et présentaient une virémie réduite. Un variant résistant à la FTC exprimant le M184I est apparu chez 1 des 2 macaques après 3 semaines d’exposition continue au médicament.

Activité du virus de l’antihépatite B in vitro.

Ténofovir DF.

Le ténofovir inhibe la production du VHB dans HepG2 2.2.15 avec une valeur IC50 de 1,1 micromolaire.

Emtricitabine.

L’emtricitabine inhibe la production du VHB contre des souches de laboratoire du VHB avec des valeurs de CI50 comprises entre 0,01 et 0,04 micromolaire.

Résistance aux médicaments.

Ténofovir DF.

Des isolats du VIH-1 présentant une sensibilité réduite au ténofovir ont été sélectionnés in vitro. Ces virus ont exprimé une mutation K65R dans la transcriptase inverse et ont montré une réduction de 2 à 4 fois de la sensibilité au ténofovir. De plus, une substitution K70E dans la transcriptase inverse du VIH-1 a été sélectionnée par le ténofovir et entraîne une faible sensibilité réduite à l’abacavir, à l’emtricitabine, au ténofovir et à la lamivudine.

Des isolats de VIH-1 résistants au ténofovir ont également été retrouvés chez certains patients traités par le ténofovir DF en association avec d’autres agents antirétroviraux. Chez les patients naïfs de traitement traités par ténofovir DF + lamivudine + éfavirenz pendant 144 semaines, les isolats viraux de 8/47 (17%) patients présentant une insuffisance virologique ont montré une sensibilité réduite au ténofovir. Chez les patients naïfs de traitement traités par emtricitabine (Emtriva) + ténofovir DF (Viread) + éfavirenz pendant 144 semaines, aucun des isolats du VIH de 19 patients analysés pour la résistance n’a montré de sensibilité réduite au ténofovir ou la présence de la mutation K65R. Chez les patients traités, 14/304 (4,6%) des patients traités par ténofovir DF présentant une insuffisance virologique ont montré une sensibilité réduite au ténofovir. L’analyse génotypique des isolats résistants a montré la mutation K65R dans le gène de la transcriptase inverse du VIH-1.

Emtricitabine.

Des isolats du VIH résistants à l’emtricitabine ont été sélectionnés in vitro. L’analyse génotypique de ces isolats a montré que la sensibilité réduite à l’emtricitabine était associée à une mutation du gène de la transcriptase inverse du VIH au codon 184 qui a entraîné une substitution d’acides aminés de la méthionine par de la valine ou de l’isoleucine (M184V/I).
Des isolats du VIH résistants à l’emtricitabine ont été retrouvés chez certains patients traités par l’emtricitabine seule ou en association avec d’autres agents antirétroviraux. Dans une étude clinique, des isolats viraux de 37.5% des patients naïfs de traitement présentant une insuffisance virologique ont montré une sensibilité réduite à l’emtricitabine. L’analyse génotypique de ces isolats a montré que la résistance était due à des mutations M184V/I dans le gène de la transcriptase inverse du VIH. Dans une deuxième étude chez des patients naïfs de traitement, le génotypage d’isolats viraux chez 2/12 (17%) de patients a montré le développement de la mutation M184V/I.

Essai iPrEx.

Dans une étude clinique sur des sujets séronégatifs du VIH-1 (voir Essais cliniques), aucune substitution d’acides aminés associée à une résistance à l’emtricitabine ou au ténofovir n’a été détectée au moment de la séroconversion chez 48 sujets du groupe Truvada et 83 sujets du groupe placebo infectés par le VIH-1 au cours de l’essai. Dix sujets ont été observés infectés par le VIH-1 au moment de l’inscription. Les substitutions M184V/I associées à une résistance à l’emtricitabine ont été observées chez 3 des 10 sujets (2 sur 2 dans le groupe Truvada et 1 sur 8 dans le groupe placebo). L’un des deux sujets du groupe Truvada hébergeait un virus de type sauvage lors de l’inscription et a développé la substitution M184V 4 semaines après l’inscription. L’autre sujet avait une résistance indéterminée à l’inscription, mais il a été constaté que la substitution M184I était 4 semaines après l’inscription.

Essai de préparation des partenaires.

Dans une étude clinique sur des sujets séronégatifs du VIH-1 (voir Rubrique 5.1 Propriétés pharmacodynamiques, essais cliniques), aucun variant exprimant des substitutions d’acides aminés associées à une résistance à l’emtricitabine ou au ténofovir n’a été détecté au moment de la séroconversion chez 12 sujets du groupe Truvada, 15 sujets du groupe Viread et 51 sujets du groupe placebo. Quatorze sujets étaient infectés par le VIH-1 au moment de l’inscription (3 dans le groupe Truvada, 5 dans le groupe Viread et 6 dans le groupe placebo). L’un des trois sujets du groupe Truvada infectés par un virus de type sauvage lors de l’inscription a sélectionné un virus exprimant le M184V à la semaine 12. Deux des cinq sujets du groupe Viread avaient des virus résistants au ténofovir au moment de la séroconversion; un sujet infecté par un virus de type sauvage au moment de l’inscription a développé une substitution K65R à la semaine 16, tandis que le second sujet avait un virus exprimant la combinaison des substitutions D67N et K70R lors de la séroconversion à la semaine 60, bien que le virus de base n’ait pas été génotypé et qu’il ne soit pas clair si la résistance est apparue ou si elle a été transmise. Après l’inscription, 4 sujets (2 dans le groupe Viread, 1 dans le groupe Truvada et 1 dans le groupe placebo) présentaient des substitutions de virus exprimant le K103N ou le V106A, qui confèrent une résistance élevée aux INNTI, mais n’ont pas été associés au ténofovir ou à l’emtricitabine et peuvent avoir été présents dans le virus infectant.

Résistance croisée.

Une résistance croisée entre certains inhibiteurs de la transcriptase inverse a été reconnue.

Ténofovir DF.

Les substitutions K65R et K70E peuvent également être sélectionnées par l’abacavir, ou la didanosine, et entraîner une sensibilité réduite à ces agents plus l’abacavir, la didanosine, l’emtricitabine, le ténofovir et la lamivudine. Les patients atteints du VIH-1 exprimant au moins trois mutations associées à l’analogue de la thymidine (TAM) incluant la mutation de la transcriptase inverse M41L ou L210W ont montré une sensibilité réduite au ténofovir DF. Le VIH-1 résistant aux multinucléosides avec une mutation à double insertion de T69S dans la transcriptase inverse a montré une sensibilité réduite au ténofovir.

Emtricitabine.

Emtricitabine resistant isolates (M184V/I) were cross resistant to lamivudine and zalcitabine but retained sensitivity to abacavir, didanosine, d4T, tenofovir, zidovudine and NNRTIs (delavirdine, efavirenz and nevirapine). HIV-1 isolates containing the K65R mutation, selected in vivo by abacavir, didanosine, tenofovir and zalcitabine, demonstrated reduced susceptibility to inhibition by emtricitabine. Viruses harbouring mutations conferring reduced susceptibility to d4T and zidovudine (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F, K219Q/E) or didanosine (L74V) remained sensitive to emtricitabine. Le VIH-1 contenant la mutation K103N associée à une résistance aux INNTI était sensible à l’emtricitabine.

Essais cliniques.

L’étude clinique 934, qui a démontré l’innocuité et l’efficacité d’Emtriva et de Viread en association avec l’éfavirenz chez des adultes naïfs de traitement, soutient l’utilisation des comprimés de Truvada pour le traitement de l’infection par le VIH-1. Des données complémentaires complémentaires sont dérivées de l’étude 903, dans laquelle la lamivudine (3TC) et le ténofovir ont été utilisés en association chez des adultes naïfs de traitement. Dans l’étude clinique 303, l’Emtriva et la lamivudine ont démontré des profils d’efficacité, d’innocuité et de résistance comparables dans le cadre de régimes multidrogue. Pour plus d’informations sur ces essais, veuillez vous référer aux informations sur le produit pour Viread et Emtriva. L’étude iPrEx et l’étude PrEP des partenaires soutiennent l’utilisation du Truvada pour aider à réduire le risque de contracter le VIH-1.

Truvada.

Étude 934 : Emtriva + Viread + éfavirenz comparé à Combivir (lamivudine /zidovudine) + éfavirenz.

L’étude 934 est une étude multicentrique randomisée, ouverte et contrôlée active comparant deux schémas posologiques différents chez 511 patients infectés par le VIH-1 naïfs d’antirétroviraux. Les patients ont été randomisés pour recevoir soit Emtriva + Viread administré en association avec l’éfavirenz, soit Combivir (lamivudine/zidovudine) administré en association avec l’éfavirenz. Pour les patients randomisés recevant Emtriva + Viread, les deux médicaments ont été administrés individuellement pendant les 96 premières semaines, puis ont été remplacés par Truvada (association à dose fixe) pendant les semaines 96 à 144, sans égard à la nourriture.
Pour être inclus dans l’étude, les patients adultes naïfs de traitement antirétroviral (≥ 18 ans) présentant un ARN plasmatique du VIH supérieur à 10 000 copies / mL doivent avoir un taux de filtration glomérulaire estimé, mesuré par la méthode Cockcroft-Gault, ≥ 50 mL / min, une fonction hématologique adéquate, des transaminases hépatiques et des alanine aminotransférases ≤ 3 LSN, la bilirubine totale ≤ 1,5 mg / DL, l’amylase sérique ≤ 1,5 LSN et le phosphore sérique ≥ 2,2 mg / dL. Critères d’exclusion inclus: une nouvelle affection définissant le SIDA diagnostiquée dans les 30 jours (sauf sur la base des critères CD4), un traitement en cours avec des médicaments néphrotoxiques ou des agents interagissant avec l’éfavirenz, une grossesse / allaitement, des antécédents de maladie rénale / osseuse cliniquement significative ou une maladie maligne autre que le sarcome de Kaposi ou le carcinome basocellulaire, ou une espérance de vie inférieure à un an. En cas de toxicité associée à l’éfavirenz pour le système nerveux central, la névirapine pourrait être substituée à l’éfavirenz. Les patients qui ne recevaient pas le schéma thérapeutique initialement assigné après la semaine 48 ou 96 et pendant la période de prolongation de l’étude de 30 jours n’étaient pas admissibles à la poursuite des semaines 96 ou 144, respectivement.

Les patients avaient un âge moyen de 38 ans (de 18 à 80 ans), 86% étaient des hommes, 59% étaient de race blanche et 23% étaient noirs. Le nombre moyen de cellules CD4 à l’inclusion était de 245 cellules / mm3 (plage de 2 à 1191) et l’ARN plasmatique médian du VIH-1 à l’inclusion était de 5,01 log10 copies / mL (plage de 3,56 à 6,54). Les patients ont été stratifiés en fonction du nombre initial de CD4 (< ou ≥ 200 cellules/mm3); 41% présentaient un nombre de cellules CD4 < 200 cellules / mm3 et 51% des patients présentaient une charge virale initiale > 100 000 copies / mL. Les résultats du traitement à 48 et 144 semaines chez les patients qui n’avaient pas de résistance à l’éfavirenz au début du traitement sont présentés dans le tableau 14.
Dans cette étude, Emtriva + Viread en association avec l’éfavirenz était statistiquement significativement supérieur à la lamivudine/zidovudine en association avec l’éfavirenz en ce qui concerne les paramètres primaires et secondaires : atteindre et maintenir l’ARN du VIH-1 < 400 copies/mL pendant 48 et 144 semaines (tableau 14). La différence dans les proportions de répondeurs entre le groupe Emtriva + Viread et le groupe Combivir était de 11,4%, et l’IC à 95% était de 4,3% à 18,6% (p = 0,002) à la semaine 48 et une différence de 12,9% (IC à 95% était de 4,2% à 21,6%, p = 0,004) à la semaine 144.
Au cours des 48 semaines de traitement, 80% et 70% des patients des bras Emtriva + Viread et lamivudine/zidovudine, respectivement, ont atteint et maintenu l’ARN du VIH-1 < 50 copies/mL. La différence dans les proportions de répondeurs entre le groupe Emtriva + Viread et le groupe Combivir était de 9,1% et l’IC à 95% était de 1,6% à 16,6% (p = 0.021) à la semaine 48. La proportion de patients ayant répondu à 144 semaines de traitement était plus élevée dans le groupe Truvada (64%) que dans le groupe Combivir (56%); p = 0,082, une différence de 8,1% et l’IC à 95% était de -0,8% à 17,0%.
L’augmentation moyenne par rapport à l’inclusion du nombre de cellules CD4 était de 190 cellules/mm3 et 312 cellules/mm3 pour le bras Emtriva + Viread + éfavirenz, et de 158 cellules/mm3 et 271 cellules/mm3 pour le bras Combivir + éfavirenz (p = 0,002 et p = 0,088) aux semaines 48 et 144, respectivement.
Une analyse de résistance a été réalisée sur des isolats du VIH de tous les patients présentant > 400 copies/mL d’ARN du VIH-1 à la semaine 144 pendant le traitement à l’étude ou après un changement de traitement. La résistance génotypique à l’éfavirenz, principalement la mutation K103N, était la forme de résistance la plus courante qui s’est développée dans les deux groupes de traitement. Une résistance à l’éfavirenz est apparue chez 68% (13/19) des patients analysés dans le groupe Truvada et chez 72 % (21/29) des patients analysés dans le groupe Combivir. La mutation M184V, associée à une résistance à l’emtricitabine et à la lamivudine, s’est développée significativement moins chez les patients analysés du groupe Truvada 11% (2/19) par rapport aux patients analysés du groupe Combivir, 34% (10/29). Deux patients du groupe Combivir ont développé des mutations analogues à la thymidine, en particulier des mutations D67N ou K70R dans le gène de la transcriptase inverse. Aucun patient de l’un ou l’autre groupe de traitement n’a développé la mutation K65R, qui est associée à une sensibilité réduite à Viread.

Essai iPrEx.

L’essai iPrEx était une étude multinationale randomisée en double aveugle contrôlée par placebo évaluant le Truvada chez 2499 hommes séronégatifs ou femmes transgenres ayant des rapports sexuels avec des hommes et présentant des signes de comportement à haut risque d’infection par le VIH-1. Les preuves de comportement à haut risque comprenaient l’un des éléments suivants signalés jusqu’à six mois avant le dépistage de l’étude: utilisation sans préservatif pendant les rapports anaux avec un partenaire séropositif au VIH-1 ou un partenaire de statut VIH inconnu; rapports anaux avec plus de 3 partenaires sexuels; échange d’argent, de cadeaux, d’abris ou de médicaments contre des rapports sexuels anaux; rapports sexuels avec un partenaire masculin et diagnostic d’infection sexuellement transmissible; pas d’utilisation cohérente de préservatifs avec un partenaire sexuel connu pour être séropositif au VIH-1.
Tous les sujets ont reçu un test mensuel de dépistage du VIH-1, des conseils de réduction des risques, des préservatifs et une prise en charge des infections sexuellement transmissibles. Sur les 2499 inscrits, 1251 ont reçu du Truvada et 1248 ont reçu un placebo. L’âge moyen des sujets était de 27 ans, 5% étaient asiatiques, 9% noirs, 18% blancs et 72% hispaniques / latinos.
Sujets ont été suivis pendant 4237 années-personnes. La principale mesure des résultats de l’étude était l’incidence de la séroconversion documentée du VIH. À la fin du traitement, une séroconversion émergente du VIH-1 a été observée chez 131 sujets, dont 48 dans le groupe Truvada et 83 dans le groupe placebo, indiquant une réduction du risque de 42% (IC à 95%: 18% à 60%).
Dans une étude cas-témoins post-hoc des concentrations plasmatiques et intracellulaires de médicaments chez environ 10 % des sujets de l’étude, la réduction du risque semblait être la plus importante chez les sujets atteints de ténofovir intracellulaire détectable. L’efficacité était donc fortement corrélée à l’observance.

Essai de préparation des partenaires.

L’essai Partners PrEP était un essai randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo sur 3 bras, mené chez 4758 couples hétérosexuels sérodiscordants au Kenya et en Ouganda pour évaluer l’efficacité et l’innocuité du TDF (N = 1589) et du FTC/TDF (N = 1583) par rapport au placebo (comparaison parallèle) (N = 1586), dans la prévention de l’acquisition du VIH-1 par le partenaire non infecté.
Tous les sujets ont reçu des tests mensuels de dépistage du VIH-1, une évaluation de l’observance, une évaluation du comportement sexuel et des évaluations de sécurité. Les femmes ont également été testées mensuellement pour la grossesse. Les femmes qui sont tombées enceintes au cours de l’essai ont vu le médicament à l’étude interrompu pendant la durée de la grossesse et pendant l’allaitement. Les sujets partenaires non infectés étaient principalement des hommes (61 à 64% dans les groupes de médicaments à l’étude) et avaient un âge moyen de 33 à 34 ans.

Après 7 827 années-personnes de suivi, 82 séroconversions émergentes du VIH-1 ont été rapportées, avec un taux de séroincidence global observé de 1,05 pour 100 années-personnes. Sur les 82 séroconversions, 13 et 52 sont survenues chez des sujets partenaires randomisés au Truvada et au placebo, respectivement. Deux des 13 séroconversions dans le bras Truvada et 3 des 52 séroconversions dans le bras placebo sont survenues chez des femmes pendant des interruptions de traitement pour la grossesse. La réduction du risque de Truvada par rapport au placebo était de 75% (IC à 95 % : 55% à 87 %). Dans une étude cas-témoins post-hoc des concentrations plasmatiques de médicaments chez environ 10% des sujets étudiés, la réduction du risque semblait être la plus importante chez les sujets atteints de ténofovir plasmatique détectable. L’efficacité était donc fortement corrélée à l’observance.

Viread (ténofovir).

La démonstration du bénéfice de Viread est basée sur des analyses des taux plasmatiques d’ARN VIH-1 et du nombre de cellules CD4 dans des études contrôlées de Viread chez des adultes naïfs de traitement et des adultes expérimentés dans le traitement.

Patients traités.

Etude 907: ténofovir + traitement de fond standard (SBT) comparé au placebo + SBT.

L’étude 907 était une étude multicentrique de 24 semaines, en double aveugle contrôlée par placebo, de Viread ajoutée à un traitement de fond stable d’agents antirétroviraux chez 550 patients traités. Après 24 semaines de traitement à l’étude en aveugle, tous les patients poursuivant l’étude ont reçu Viread en ouvert pendant 24 semaines supplémentaires. Les patients avaient un taux moyen de cellules CD4 à l’inclusion de 427 cellules/ mm3 (plage de 23 à 1 385), un taux médian d’ARN plasmatique du VIH à l’inclusion de 2 340 copies/ mL (plage de 50 à 75 000) et une durée moyenne du traitement antérieur contre le VIH était de 5,4 ans. L’âge moyen des patients était de 42 ans, 85% étaient des hommes et 69% étaient caucasiens, 17% noirs et 12% hispaniques.
Les variations des taux plasmatiques d’ARN VIH-1 de log10 copies/mL par rapport à la valeur initiale au cours du temps jusqu’à la semaine 48 sont présentées à la figure 1.
Le pourcentage de patients atteints d’ARN du VIH < 400 copies / mL et les résultats des patients jusqu’à 48 semaines sont résumés dans le tableau 15.
À 24 semaines de traitement, il y avait une proportion plus élevée de patients dans le bras Viread par rapport au bras placebo avec ARN du VIH < 50 copies / mL (19% et 1%, respectivement). La variation moyenne du nombre absolu de CD4 à la semaine 24 était de +12 cellules/mm3 pour le groupe ténofovir et de -5 cellules/mm3 pour le groupe placebo. La variation moyenne du nombre absolu de CD4 à la semaine 48 était de +4 cellules/mm3 pour le groupe Viread.

Patients naïfs de traitement.

Étude 903: Viread + lamivudine + éfavirenz par rapport à la stavudine + lamivudine + éfavirenz.

Des données sur 144 semaines ont été rapportées pour l’étude 903, une étude multicentrique contrôlée en double aveugle et active comparant Viread (300 mg une fois par jour) administré en association avec la lamivudine et l’éfavirenz au d4T, à la lamivudine et à l’éfavirenz chez 600 patients naïfs d’antirétroviraux. Les patients avaient un âge moyen de 36 ans (entre 18 et 64 ans), 74% étaient des hommes, 64% étaient de race blanche et 20% étaient noirs. Le nombre moyen de cellules CD4 à l’inclusion était de 279 cellules / mm3 (plage de 3 à 956) et l’ARN plasmatique médian du VIH-1 à l’inclusion était de 77 600 copies / mL (plage de 417 à 5 130 000). Les patients ont été stratifiés en fonction de l’ARN VIH-1 initial et du nombre de CD4. Quarante-trois pour cent des patients présentaient une charge virale initiale > 100 000 copies / mL et 39% présentaient un nombre de cellules CD4 < 200 cellules / mm3. Les résultats du traitement jusqu’à 144 semaines sont présentés dans le tableau 16.
L’atteinte de concentrations plasmatiques d’ARN du VIH-1 inférieures à 400 copies/mL à la semaine 144 était similaire entre les deux groupes de traitement pour la population stratifiée à l’inclusion sur la base de la concentration d’ARN du VIH-1 (≤ ou > 100 000 copies/mL) et du nombre de cellules CD4 (< ou ≥ 200 cellules/mm3). Au cours des 144 semaines de traitement, 62% et 58% des patients des bras Viread et d4T ont respectivement atteint et maintenu l’ARN VIH-1 confirmé < 50 copies/mL. L’augmentation moyenne par rapport à l’inclusion du nombre de cellules CD4 était de 263 cellules/mm3 pour le bras Viread et de 283 cellules/mm3 pour le bras d4T.
La proportion de patients ayant atteint et maintenu l’ARN du VIH confirmé < 400 en utilisant l’analyse intention de traiter pendant 144 semaines de traitement dans l’étude 903 est présentée à la figure 2.
Les analyses génotypiques de patients présentant une insuffisance virologique ont montré que les mutations associées à l’éfavirenz et à la lamivudine se développaient le plus fréquemment et sans différence entre les bras de traitement. La mutation K65R est survenue chez 8 patients du bras Viread et chez 2 patients du bras d4T. Sur les 8 patients qui ont développé du K65R dans le bras Viread pendant 144 semaines, 7 d’entre eux sont survenus au cours des 48 premières semaines de traitement et la dernière à la semaine 96. Parmi ces patients, 5/8 patients ont par la suite acquis un contrôle virologique complet (< 50 copies/ mL) lors du passage à de nouveaux schémas thérapeutiques comprenant un inhibiteur de protéase en association avec des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse après une médiane de 155 semaines de suivi. D’après les analyses génotypiques et phénotypiques, il n’y avait aucune preuve d’autres voies de résistance à Viread.

Analyses génotypiques de Viread chez des patients ayant déjà reçu un traitement antirétroviral (étude 902 et 907).

La réponse virologique au traitement par Viread a été évaluée par rapport au génotype viral initial (n = 222) chez les patients traités ayant participé aux essais 902 et 907. Dans ces deux études, 94% des participants évalués présentaient des isolats de base du VIH exprimant au moins une mutation INTI. Ceux-ci comprenaient des mutations de résistance associées à la zidovudine (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F ou K219Q/E/N), la mutation associée à la lamivudine/ abacavir (M184V) et d’autres. De plus, la majorité des participants évalués présentaient des mutations associées à l’utilisation de l’IP ou de l’INNTI. Les réponses virologiques des patients de la sous-étude du génotype étaient similaires aux résultats globaux des études 902 et 907.
Plusieurs analyses exploratoires ont été menées pour évaluer l’effet de mutations spécifiques et de schémas mutationnels sur les résultats virologiques. Les descriptions des différences numériques dans la réponse ARN du VIH sont présentées dans le tableau 17. En raison du grand nombre de comparaisons potentielles, aucun test statistique n’a été effectué.
Divers degrés de résistance croisée au Viread à partir de mutations associées à la zidovudine préexistantes ont été observés et semblaient dépendre du nombre et du type de mutations. Les patients traités par Viread dont le VIH exprimait 3 mutations associées à la zidovudine ou plus qui comprenaient la mutation de la transcriptase inverse M41L ou L210W ont présenté des réponses réduites au traitement par Viread; cependant, ces réponses étaient encore améliorées par rapport au placebo. La présence de la mutation D67N, K70R, T215Y/F ou K219Q/E/N ne semble pas affecter les réponses au traitement par Viread. Les réponses ARN du VIH par nombre et type de mutations associées à la zidovudine à l’inclusion sont présentées dans le tableau 17.
Dans les analyses définies par le protocole, la réponse virologique à Viread n’a pas été réduite chez les patients séropositifs ayant exprimé la mutation M184V associée à la lamivudine/abacavir. En l’absence de mutations associées à la zidovudine, les patients porteurs de la mutation M184V recevant Viread ont montré une valeur de -0.Diminution de 84 log10 copies / mL de leur ARN VIH par rapport au placebo. En présence de mutations associées à la zidovudine, la mutation M184V n’a pas affecté les réponses ARN du VIH moyennes au traitement par Viread. Les réponses à l’ARN du VIH-1 chez ces patients ont été durables jusqu’à la semaine 48.

Les données sur les patients exprimant certaines mutations de l’inhibiteur nucléosidique primaire de la transcriptase inverse et des mutations multirésistantes à l’inclusion étaient limitées. Cependant, les patients exprimant des mutations à K65R (N = 6) ou à L74V sans mutations associées à la zidovudine (N = 6) semblaient avoir une réponse virologique réduite à Viread.
La présence d’au moins un inhibiteur de la protéase du VIH ou d’une mutation non nucléosidique de l’inhibiteur de la transcriptase inverse à l’inclusion ne semblait pas affecter la réponse virologique à Viread. Une résistance croisée entre les inhibiteurs de Viread et de protéase du VIH est peu probable en raison des différentes cibles enzymatiques impliquées.

Analyses phénotypiques de Viread chez des patients ayant déjà reçu un traitement antirétroviral (étude 902 et 907).

La réponse virologique au traitement par Viread a été évaluée par rapport au phénotype initial (N = 100) chez les patients traités ayant participé aux essais 902 et 907. L’analyse phénotypique du VIH initial chez les patients des études 902 et 907 a mis en évidence une corrélation entre la sensibilité initiale au traitement par Viread et la réponse au traitement par Viread. Le tableau 18 résume la réponse à l’ARN du VIH par sensibilité au Viread à l’inclusion.

Patients traités.

Étude 303: emtricitabine une fois par jour + traitement de fond stable (SBT) par rapport à la lamivudine deux fois par jour + SBT.

L’étude 303 était une étude multicentrique contrôlée active et ouverte de 48 semaines comparant l’emtricitabine (200 mg une fois par jour) à la lamivudine, en association avec le d4T ou la zidovudine et un inhibiteur de protéase ou l’INNTI chez 440 patients qui suivaient un traitement par lamivudine contenant trois antirétroviraux pendant au moins 12 semaines avant l’entrée dans l’étude et dont l’ARN du VIH était ≤ 400 copies/mL.
Patients ont été randomisés 1:2 poursuivre le traitement par lamivudine (150 mg deux fois par jour) ou passer à l’emtricitabine (200 mg une fois par jour). Tous les patients ont été maintenus sur leur régime de fond stable. Les patients avaient un âge moyen de 42 ans (entre 22 et 80 ans), 86% étaient des hommes, 64% des Caucasiens, 21% des Afro-Américains et 13% des Hispaniques. Les patients avaient un taux moyen de cellules CD4 à l’inclusion de 527 cellules / mm3 (plage de 37 à 1 909) et un taux médian d’ARN plasmatique du VIH à l’inclusion de 1,7 log10 copies / mL (plage de 1,7 à 4,0). La durée médiane du traitement antirétroviral antérieur était de 27,6 mois. Les résultats du traitement jusqu’à 48 semaines sont présentés dans le tableau 19.
L’augmentation moyenne par rapport à l’inclusion du nombre de cellules CD4 était de 29 cellules/mm3 pour le bras emtricitabine et de 61 cellules/mm3 pour le bras lamivudine.

Patients naïfs de traitement.

Étude 301A: emtricitabine une fois par jour + didanosine une fois par jour + éfavirenz une fois par jour par rapport à la stavudine deux fois par jour + didanosine une fois par jour + éfavirenz une fois par jour.

L’étude 301A était une étude multicentrique contrôlée en double aveugle et active de 48 semaines comparant l’emtricitabine (200 mg une fois par jour) administrée en association avec la didanosine et l’éfavirenz à d4T, la didanosine et l’éfavirenz chez 571 patients naïfs d’antirétroviraux. Les patients avaient un âge moyen de 36 ans (entre 18 et 69 ans), 85% étaient des hommes, 52% des Caucasiens, 16% des Afro-Américains et 26% des Hispaniques. Les patients avaient un taux moyen de cellules CD4 à l’inclusion de 318 cellules / mm3 (plage de 5 à 1 317) et un taux médian d’ARN plasmatique du VIH à l’inclusion de 4,9 log10 copies / mL (plage de 2,6 à 7,0). Trente-huit pour cent des patients présentaient une charge virale initiale > 100 000 copies / mL et 31% présentaient un nombre de cellules CD4 < 200 cellules / mL. Les résultats du traitement jusqu’à 48 semaines sont présentés dans le tableau 20.
L’augmentation moyenne par rapport à l’inclusion du nombre de cellules CD4 était de 168 cellules/mm3 pour le bras emtricitabine et de 134 cellules/mm3 pour le bras d4T.