fogyasztói gyógyszerinformáció

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

a Tenofovir DF és az emtricitabin a nukleozid és nukleotid reverz transzkriptáz inhibitorok farmakoterápiás csoportjába tartoznak (ATC kód: J05AF30).

hatásmechanizmus.

a Tenofovir DF az adenozin-monofoszfát aciklikus nukleozid-foszfonát-diészter analógja. A Tenofovir DF kezdeti diészter hidrolízist igényel a tenofovirná való átalakuláshoz, majd ezt követően a sejtenzimek által tenofovir-difoszfáttá alakított foszforilezést. A Tenofovir-difoszfát gátolja a HIV-1 reverz transzkriptáz aktivitását a természetes szubsztrát dezoxiadenozin-5′ – trifoszfáttal való versengés és a DNS-be történő beépülést követően a DNS-lánc terminációja révén. A Tenofovir-difoszfát gyenge inhibitora az emlős DNS-polimerázoknak, a xhamstereknek és a mitokondriális DNS-polimerázoknak.

emtricitabin.

az emtricitabint, a citidin szintetikus nukleozid analógját sejtenzimek foszforilálják, így emtricitabin-5′ – trifoszfát képződik. Az emtricitabin 5′-trifoszfát gátolja a HIV-1 reverz transzkriptáz aktivitását azáltal, hogy a természetes szubsztrát dezoxicitidin 5′-trifoszfáttal versenyez azáltal, hogy beépül a kialakuló vírus DNS-be, ami láncmegszakítást eredményez. Az emtricitabin 5 ‘ – trifoszfát gyenge inhibitora az emlős DNS-polimerázának, a xhamsternek és a mitokondriális DNS-polimeráznak.

antivirális aktivitás in vitro.

Tenofovir DF plusz emtricitabin.

a tenofovir és az emtricitabin in vitro antivirális aktivitását értékelő kombinációs vizsgálatokban szinergikus antivirális hatásokat figyeltek meg. A proteáz inhibitorokkal, integráz szál transzfer inhibitorokkal, valamint a HIV-1 reverz transzkriptáz nukleozid és nem nukleozid analóg inhibitoraival végzett kombinációs vizsgálatokban additív-szinergista hatásokat figyeltek meg.

Tenofovir DF.

a tenofovir laboratóriumi és klinikai HIV-1 izolátumokkal szembeni in vitro antivirális aktivitását lymphoblastoid sejtvonalakban, primer monocyta/ makrofág sejtekben és perifériás vér lymphocytákban vizsgálták. A tenofovir IC50 (50% – os gátló koncentráció) értékei 0, 04-8, 5 mikromoláris tartományban voltak. In drug combination studies of tenofovir with nucleoside reverse transcriptase inhibitors (abacavir, didanosine, lamivudine (3TC), stavudine (d4T), zalcitabine, zidovudine (AZT)), non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (delavirdine, efavirenz, nevirapine), and protease inhibitors (amprenavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir), additive to synergistic effects were observed. Tenofovir displayed antiviral activity in vitro against HIV-1 clades A, B, C, D, E, F, G and O (IC50 values ranged from 0.5-2.2 micromolar). Ezenkívül a tenofovir in vitro a HIV-2-vel szemben is aktívnak bizonyult, hasonló hatékonysággal, mint a HIV-1-gyel szemben.

emtricitabin.

az emtricitabin laboratóriumi és klinikai HIV-izolátumokkal szembeni in vitro antivirális aktivitását lymphoblastoid sejtvonalakon, a MAGI-CCR5 sejtvonalon és a perifériás vér mononukleáris sejtjein vizsgálták. Az emtricitabin IC50 értéke 0,0013-0,64 mikromoláris (0,0003-0,158 mikrogramm/mL) tartományban volt. Az emtricitabin nukleozid reverz transzkriptáz inhibitorokkal (abakavir, 3TC, d4T, zalcitabin, AZT), nem nukleozid reverz transzkriptáz inhibitorokkal (delavirdin, efavirenz, nevirapin) és proteáz inhibitorokkal (amprenavir, nelfinavir, ritonavir, szakvinavir) végzett gyógyszerkombinációs vizsgálatokban additív szinergista hatásokat figyeltek meg. Az emtricitabin in vitro antivirális aktivitást mutatott a HIV-1 A, C, D, E, F és G kládokkal szemben (IC50 értékek 0,007-0,075 mikromoláris tartományban voltak), és törzsspecifikus aktivitást mutatott a HIV-2-vel szemben (IC50 értékek 0,007-1,5 mikromoláris tartományban voltak).

profilaktikus aktivitás a HIV-fertőzés nem humán főemlős modelljében.

emtricitabin és tenofovir DF.

a napi orális emtricitabin és tenofovir DF kombinációjának profilaktikus hatását egy kontrollos vizsgálatban értékelték, amelyben a makákókat 14 héten át hetente egyszer siv/HIV-1 kiméra vírussal (SHIV) oltották be a végbél felületére. A 18 kontrollállat közül 17 fertőződött meg 2 hét medián után. Ezzel szemben a naponta orális emtricitabinnal és tenofovir DF-vel kezelt 4 állatból 6 nem fertőzött, és a két előforduló fertőzés jelentősen elhaladt a 9.és a 12. hétig, és csökkent virémiát mutatott. Egy M184I-expresszáló FTC-rezisztens változat alakult ki 1 A 2 makákók után 3 hét folyamatos gyógyszer-expozíció.

az Antihepatitis B vírus aktivitása in vitro.

Tenofovir DF.

a Tenofovir gátolja a HBV termelést a HepG2 2.2.15-ben, IC50 értéke 1, 1 mikromoláris.

emtricitabin.

az emtricitabin gátolja a HBV termelését a HBV laboratóriumi törzseivel szemben, az IC50 értékek 0, 01-0, 04 mikromoláris tartományban vannak.

gyógyszerrezisztencia.

Tenofovir DF.

a tenofovirra csökkent érzékenységű HIV-1 izolátumokat szelektáltak in vitro. Ezek a vírusok K65R mutációt mutattak a reverz transzkriptázban, és a tenofovir iránti érzékenység 2-4-szeres csökkenését mutatták. Ezenkívül a tenofovir a HIV-1 reverz transzkriptáz k70e szubsztitúcióját szelektálta, és az abakavirral, emtricitabinnal, tenofovirral és lamivudinnal szembeni érzékenység alacsony szintjét eredményezte.
Tenofovir-rezisztens HIV-1 izolátumokat is kimutattak néhány, tenofovir DF-fel és más antiretrovirális szerekkel kombinált kezelésben részesülő betegből. A tenofovir DF + lamivudin + efavirenzzel 144 héten keresztül kezelt, na 6-os kezelésben részesülő betegeknél a virológiai hatástalanságban szenvedő betegek 8/47 (17%) vírusizolátumai csökkent érzékenységet mutattak a tenofovir iránt. Az emtricitabinnal (Emtriva) + tenofovir DF-vel (Viread) + efavirenzzel 144 héten keresztül kezelt na 6V betegek esetében a rezisztencia szempontjából elemzett 19 beteg HIV-izolátumai közül egyik sem mutatott csökkent érzékenységet a tenofovir iránt vagy a K65R mutáció jelenlétét. A korábban már kezelt betegeknél a tenofovir DF-vel kezelt, virológiai hatástalanságban szenvedő betegek 14/304 (4,6%) csökkent érzékenységet mutatott a tenofovir iránt. A rezisztens izolátumok genotípusos elemzése a HIV-1 reverz transzkriptáz gén K65R mutációját mutatta.

emtricitabin.

emtricitabin rezisztens HIV izolátumokat választottak ki in vitro. Ezen izolátumok genotípusos analízise azt mutatta, hogy az emtricitabin iránti csökkent érzékenység a HIV reverz transzkriptáz génjének a 184-es kodonnál mutatkozó mutációjával függ össze, ami a metionin aminosav-szubsztitúcióját eredményezte valinnal vagy izoleucinnal (M184V/I).
emtricitabin-rezisztens HIV-izolátumokat nyertek ki néhány, önmagában vagy más antiretrovirális szerekkel kombinált emtricitabinnal kezelt betegből. Egy klinikai vizsgálatban vírusizolátumok 37-ből.A virológiai hatástalanságban szenvedő na-6VE betegek 5% – a mutatott csökkent fogékonyságot az emtricitabin iránt. Ezen izolátumok genotípusos elemzése azt mutatta, hogy a rezisztencia a HIV reverz transzkriptáz gén M184V/I mutációinak köszönhető. Egy második vizsgálatban, melyet na 6V betegek bevonásával végeztek, 2/12 (17%) beteg vírusizolátumainak genotipizálása M184V/I mutáció kialakulását mutatta.

iPrEx próba.

egy HIV-1 szeronegatív alanyokkal végzett klinikai vizsgálatban (lásd klinikai vizsgálatok) a szerokonverzió idején nem mutattak ki az emtricitabinnal vagy tenofovirral szembeni rezisztenciával összefüggő aminosav-szubsztitúciókat a Truvada-csoportban 48, a placebo-csoportban pedig 83 olyan alany között, akik a vizsgálat során HIV-1-gyel fertőződtek meg. Tíz alanyt figyeltek meg HIV-1 fertőzött a beiratkozáskor. Az emtricitabinnal szembeni rezisztenciával összefüggő M184V / I szubsztitúciókat 3 betegnél figyelték meg a 10 vizsgálati alany közül (2/2 a Truvada-csoportban és 1/8 a placebo-csoportban). A Truvada csoportba tartozó két alany közül az egyik vad típusú vírust hordozott a beiratkozáskor, és 4 héttel a beiratkozás után kifejlesztette az M184V szubsztitúciót. A másik alanynak határozatlan ellenállása volt a beiratkozáskor, de kiderült, hogy az M184I szubsztitúció 4 héttel a beiratkozás után.

partnerek PrEP tárgyalás.

HIV-1 szeronegatív betegekkel végzett klinikai vizsgálatban (lásd 5.pont.1 Farmakodinámiás tulajdonságok, klinikai vizsgálatok), a szerokonverzió idején a Truvada-csoportban 12, a Viread-csoportban 15 és a placebo-csoportban 51 betegnél nem mutattak ki az emtricitabinnal vagy tenofovirral szembeni rezisztenciával összefüggő aminosav-szubsztitúciókat. Tizennégy beteget figyeltek meg HIV-1 fertőzöttnek a vizsgálatba való bevonáskor (3 a Truvada-csoportban, 5 a Viread-csoportban és 6 a placebo-csoportban). A Truvada csoport három alanyának egyike, aki vad típusú vírussal fertőzött volt a beiratkozáskor, egy M184V expresszáló vírust választott a 12. hétre. A Viread-csoportba tartozó öt vizsgálati alany közül kettőnek tenofovir-rezisztens vírusa volt a szerokonverzió idején; egy vad típusú vírussal fertőzött vizsgálati alanynál a 16.hétre K65R szubsztitúció alakult ki, míg a második vizsgálati alanynál a szerokonverzió során a 60. héten d67n és K70R szubsztitúciók kombinációját expresszáló vírus volt a szerokonverzió során, bár a kiindulási vírus nem volt genotípusos, és nem világos, hogy a rezisztencia kialakult-e vagy átterjedt-e. A beválasztást követően 4 betegnél (2 a Viread-csoportban, 1 a Truvada-csoportban és 1 a placebo-csoportban) k103n vagy V106A szubsztitúciókat expresszáló vírus volt jelen, amelyek nagyfokú rezisztenciát mutatnak az NNRTI-kkel szemben, de nem álltak kapcsolatban tenofovirral vagy emtricitabinnal, és jelen lehettek a fertőző vírusban.

kereszt ellenállás.

bizonyos reverz transzkriptáz inhibitorok között keresztrezisztenciát állapítottak meg.

Tenofovir DF.

a K65R és K70E szubsztitúciók kiválaszthatók abakavirral vagy didanozinnal is, és csökkent érzékenységet eredményeznek ezekkel a szerekkel, valamint abakavirral, didanozinnal, emtricitabinnal, tenofovirral és lamivudinnal szemben. A három vagy több timidin-analóg asszociált mutációt (Tam) expresszáló HIV-1 betegek, amelyek vagy az M41L, vagy az L210W reverz transzkriptáz mutációt tartalmazták, csökkent érzékenységet mutattak a tenofovir DF iránt. A reverz transzkriptázban t69s kettős inszerciós mutációval rendelkező multinukleozid-rezisztens HIV-1 csökkent érzékenységet mutatott a tenofovir iránt.

emtricitabin.

Emtricitabine resistant isolates (M184V/I) were cross resistant to lamivudine and zalcitabine but retained sensitivity to abacavir, didanosine, d4T, tenofovir, zidovudine and NNRTIs (delavirdine, efavirenz and nevirapine). HIV-1 isolates containing the K65R mutation, selected in vivo by abacavir, didanosine, tenofovir and zalcitabine, demonstrated reduced susceptibility to inhibition by emtricitabine. Viruses harbouring mutations conferring reduced susceptibility to d4T and zidovudine (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F, K219Q/E) or didanosine (L74V) remained sensitive to emtricitabine. Az NNRTI-kkel szembeni rezisztenciával összefüggő K103N mutációt tartalmazó HIV-1 érzékeny volt az emtricitabin-ra.

klinikai vizsgálatok.

a 934-es klinikai vizsgálat, amely az Emtriva és a Viread efavirenzzel kombinációban történő alkalmazásának biztonságosságát és hatásosságát igazolta a na 6VE felnőttek kezelésében, támogatja a Truvada tabletta HIV-1 fertőzés kezelésére történő alkalmazását. További támogató adatok a 903-as vizsgálatból származnak, amelyben a lamivudint (3TC) és a tenofovirt kombinációban alkalmazták a na. A 303-as klinikai vizsgálatban az Emtriva és a lamivudin hasonló hatásosságot, biztonságosságot és rezisztenciát mutatott a multidrog-kezelések részeként. A vizsgálatokkal kapcsolatos további információkért kérjük, olvassa el a Viread és az Emtriva alkalmazási előírásait. Az iPrEx tanulmány és a partnerek PrEP tanulmánya támogatja a Truvada alkalmazását a HIV-1 megszerzésének kockázatának csökkentése érdekében.

Truvada.

934-es vizsgálat: Emtriva + Viread + efavirenz a Combivir (lamivudin/ zidovudin) + efavirenzzel összehasonlítva.

a 934-es vizsgálat egy randomizált, nyílt elrendezésű, aktív kontrollos multicentrikus vizsgálat, amely két különböző adagolási sémát hasonlított össze 511 antiretrovirális na-1-fertőzött beteg bevonásával. A betegeket vagy az efavirenzzel kombinációban adott Emtriva + Vireadra, vagy az efavirenzzel kombinációban adott Combivirre (lamivudin/ zidovudin) randomizálták. Az Emtriva + Viread kezelésre randomizált betegek esetében a két gyógyszert az első 96 hétben külön-külön adták be, majd a 96-144.héten Truvada-ra (fix dózisú kombináció) állították át, étkezéstől függetlenül.

felvétele a tanulmány, antiretrovirális kezelésben még nem részesült felnőtt betegek (≥ 18 év), a plazma HIV RNS nagyobb, mint 10 000 kópia/mL, kell egy becsült glomeruláris filtrációs ráta mérve a Cockcroft-Gault módszer ≥ 50 mL/min, megfelelő hematológiai funkció, máj transzamináz, valamint alanin aminotranszferázok ≤ 3 ULN, összbilirubin ≤ 1,5 mg/dL, a szérum amiláz ≤ 1.5 NFH, illetve szérumban foszfor ≥ 2.2 mg/dL. Kizárási kritériumok: új AIDS meghatározó állapot, amelyet 30 napon belül diagnosztizálnak (kivéve a CD4 kritériumok alapján), folyamatban lévő terápia nefrotoxikus gyógyszerekkel vagy szerekkel, amelyek kölcsönhatásba léptek az efavirenzzel, terhesség/ szoptatás, kórtörténetében klinikailag jelentős vese – / csontbetegség vagy rosszindulatú betegség, kivéve a Kaposi-szarkómát vagy a bazális sejtes karcinómát, vagy egy évnél rövidebb várható élettartam. Ha az efavirenzzel összefüggő központi idegrendszeri toxicitás lép fel, a nevirapin helyettesíthető az efavirenzzel. Azok a betegek, akik a 48.vagy a 96. hét után, illetve a 30 napos meghosszabbított vizsgálati időszak alatt nem kapták meg az eredetileg előírt kezelési rendet, nem voltak jogosultak a 96., illetve a 144. hétig folytatni.
a betegek átlagéletkora 38 év volt (tartomány: 18-80), 86% – UK férfi, 59% – UK fehér bőrű és 23% – uk fekete bőrű. Az átlagos kiindulási CD4 sejtszám 245 sejt/mm3 volt (tartomány: 2-1191), a medián kiindulási plazma HIV-1 RNS 5,01 log10 kópia/mL volt (tartomány: 3,56-6,54). A betegeket a kiindulási CD4-szám (< vagy 200 sejt/mm3)alapján rétegezték; 41% – ánál volt CD4 sejtszám < 200 sejt/mm3 és a betegek 51% – ánál volt a kiindulási vírusterhelés > 100 000 kópia/mL. A 48.és a 144. héten elért terápiás eredményeket azoknál a betegeknél, akiknél a vizsgálat megkezdésekor nem volt efavirenz-rezisztencia, a 14. táblázat mutatja.
ebben a vizsgálatban az Emtriva + Viread efavirenzzel kombinációban statisztikailag szignifikánsan jobb volt, mint a lamivudin/ zidovudin efavirenzzel kombinációban az elsődleges és másodlagos végpontok tekintetében: a HIV-1 RNS elérése és fenntartása < 400 kópia/mL a 48.és 144. héten keresztül (14. táblázat). Az Emtriva + Viread-csoport és a Combivir-csoport között a kezelésre reagálók arányában a különbség 11,4% volt, a 95% – os CI 4,3% – 18,6% (p = 0,002) volt a 48.héten, és 12,9% – os különbség (95% – os CI 4,2% – 21,6% volt, p = 0,004) a 144. héten.
a kezelés 48 hete alatt az Emtriva + Viread és a lamivudin/ zidovudin karokban a betegek 80%-a, illetve 70% – A érte el és tartotta fenn a HIV-1 RNS < 50 kópia/mL értéket. Az Emtriva + Viread-csoport és a Combivir-csoport között a kezelésre reagálók arányában a különbség 9,1%, a 95% – os CI pedig 1,6% – 16,6% volt (p = 0.021) a 48. héten. A kezelésre reagáló betegek aránya a 144. héten magasabb volt a Truvada-csoportban (64%), mint a Combivir-csoportban (56%); p = 0,082, 8,1% – os különbség és a 95% – os CI-0,8% – 17,0% volt.

a CD4 sejtszám kiindulási értékhez viszonyított átlagos növekedése 190 sejt/mm3 és 312 sejt/mm3 volt az Emtriva + Viread + efavirenz karon, és 158 sejt/mm3 és 271 sejt/mm3 a Combivir + efavirenz karon (p = 0,002 és p = 0,088) a 48., illetve a 144. héten.
rezisztencia analízist végeztek minden olyan beteg HIV-izolátumán, akiknél > 400 kópia/mL HIV-1 RNS volt a 144.héten a vizsgálati gyógyszer szedése alatt vagy a kezelés átállítása után. Az efavirenzzel szembeni genotípusos rezisztencia, elsősorban a K103N mutáció volt a rezisztencia leggyakoribb formája, amely mindkét kezelési csoportban kialakult. Az efavirenzzel szembeni rezisztencia a Truvada-csoportban a vizsgált betegek 68% – ánál (13/19), a Combivir-csoportban pedig a vizsgált betegek 72% – ánál (21/29) fordult elő. Az emtricitabinnal és lamivudinnal szembeni rezisztenciával összefüggő M184V mutáció szignifikánsan kisebb mértékben alakult ki a Truvada-csoportban 11% – kal (2/19), mint a Combivir-csoportban 34% – kal (10/29). A Combivir csoport két betegében timidin analóg mutációk alakultak ki, konkrétan D67N vagy K70R mutációk a reverz transzkriptáz génben. Egyik kezelési csoportban sem alakult ki k65r mutáció, amely a Viread iránti csökkent érzékenységgel jár.

iPrEx vizsgálat.

az iPrEx vizsgálat egy randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos, multinacionális vizsgálat volt, amely a Truvada-t értékelte 2499 HIV-szeronegatív férfi vagy transznemű nő bevonásával, akik férfiakkal szexeltek, és bizonyítottan magas a HIV-1 fertőzés kockázata. A magas kockázatú magatartás bizonyítéka az alábbiak bármelyikét tartalmazta, amelyek a vizsgálat szűrése előtt legfeljebb hat hónappal jelentkeztek: nincs óvszerhasználat anális közösülés során HIV-1 pozitív partnerrel vagy ismeretlen HIV-státusú partnerrel; anális közösülés több mint 3 szexpartnerrel; pénz, ajándékok, menedék vagy gyógyszerek cseréje anális szexre; szex a férfi partnerrel és a szexuális úton terjedő fertőzés diagnosztizálása; nincs következetes óvszer használata a szexpartnerrel, amelyről ismert, hogy HIV-1 pozitív.
minden alany havonta kapott HIV-1 tesztet, kockázatcsökkentő tanácsadást, óvszert és szexuális úton terjedő fertőzések kezelését. A 2499-ből 1251-en kaptak Truvada-t és 1248-an placebót. Az alanyok átlagéletkora 27 év volt, 5% – uk Ázsiai, 9% – uk fekete, 18% – uk fehér és 72% – UK Hispán/ Latino volt.
az alanyokat 4237 személy évig követték. A vizsgálat elsődleges végpontmérője a dokumentált HIV szerokonverzió incidenciája volt. A kezelés végén HIV-1 szerokonverziót figyeltek meg 131 betegnél, ebből 48 a Truvada-csoportban és 83 a placebo-csoportban fordult elő, ami a kockázat 42% – os (95% – os CI: 18% – 60%) csökkenését jelzi.

egy post hoc esetkontroll vizsgálatban, amelyben a plazma és intracelluláris gyógyszerszinteket a vizsgálati alanyok körülbelül 10% – ánál vizsgálták, a kockázatcsökkenés a kimutatható intracelluláris tenofovirral rendelkező betegeknél volt a legnagyobb. A hatékonyság tehát erősen korrelált az adhézióval.

partnerek PrEP tárgyalás.

a Partners PrEP vizsgálat egy randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos 3 karos vizsgálat volt, amelyet 4758 szerodiszkordáns Heteroszexuális párban végeztek Kenyában és Ugandában, hogy értékeljék a TDF (N = 1589) és az FTC/TDF (N = 1583) hatékonyságát és biztonságosságát a placebóval (n = 1586) szemben (párhuzamos összehasonlítás) a HIV-1 fertőzés nem fertőzött partner általi megszerzésének megelőzésében.
minden alany havonta kapott HIV-1 tesztet, a tapadás értékelését, a szexuális viselkedés értékelését és a biztonsági értékeléseket. A nőket havonta tesztelték a terhességre is. Azok a nők, akik a vizsgálat során teherbe estek, a terhesség idejére és a szoptatás ideje alatt megszakították a vizsgálati gyógyszert. A nem fertőzött partner alanyok túlnyomórészt férfiak voltak (a vizsgálati gyógyszercsoportokban 61-64%), átlagéletkoruk 33-34 év volt.
7827 személyév után 82 kialakuló HIV-1 szerokonverzióról számoltak be, az összesített megfigyelt szeroincidencia Arány 1,05 / 100 személyév volt. A 82 szerokonverzió közül 13, illetve 52 fordult elő Truvada-ra randomizált partner alanyokban, illetve placebóra randomizált partner alanyokban. A Truvada-kar 13 szerokonverziójából kettő, a placebo-kar 3 szerokonverziójából pedig 52 fordult elő nőknél a terhesség miatt megszakított kezelés során. A Truvada kockázatcsökkenése a placebóhoz képest 75% volt (95% – os CI: 55% – 87%). Egy post hoc esetkontroll vizsgálatban, amelyben a plazma gyógyszerszinteket a vizsgálati alanyok körülbelül 10% – ánál vizsgálták, a kockázatcsökkenés azoknál a betegeknél volt a legnagyobb, akiknél kimutatható volt a plazma tenofovir. A hatékonyság tehát erősen korrelált az adhézióval.

Viread (tenofovir).

a Viread előnyeinek igazolása a plazma HIV-1 RNS-szintjének és CD4 sejtszámának a Viread-dal végzett kontrollos vizsgálatokban, na.

kezelésben már részesült betegek.

907-es vizsgálat: tenofovir + standard háttérterápia (SBT) a placebo + SBT-vel összehasonlítva.

a 907-es vizsgálat egy 24 hetes, kettős-vak, placebo-kontrollos multicentrikus vizsgálat volt, amelyben a Viread-ot stabil antiretrovirális háttér-kezelés mellé adták 550, korábban már kezelt betegnél. 24 hetes vak vizsgálati kezelést követően a vizsgálatot folytató összes betegnek további 24 hétig nyílt elrendezésű Vireadot ajánlottak fel. A betegek átlagos kiindulási CD4 sejtszáma 427 sejt/mm3 (tartomány: 23-1385), a kiindulási plazma HIV RNS medián értéke 2340 (tartomány: 50-75 000) kópia / mL, és a korábbi HIV-kezelés átlagos időtartama 5,4 év volt. A betegek átlagéletkora 42 év volt, 85% – uk férfi, 69% – uk fehér bőrű, 17% – uk fekete bőrű és 12% – uk Hispán származású.

a log10 kópia/mL plazma HIV-1 RNS-szintek kiindulási értékhez viszonyított változásait a 48.hétig tartó időszakban az 1. ábra mutatja be.
a < 400 kópia/mL HIV RNS-sel rendelkező betegek százalékos arányát és a betegek 48 hétig tartó kimenetelét a 15.táblázat foglalja össze.
a kezelés 24.hetében a Viread-karon a placebo-karhoz képest nagyobb volt a HIV RNS < 50 kópia/mL (sorrendben 19% és 1%). Az abszolút CD4-szám átlagos változása a 24.hétre +12 sejt/mm3 volt a tenofovir-csoportban és -5 sejt/mm3 a placebo-csoportban. Az abszolút CD4-szám átlagos változása a 48.hétre +4 sejt/mm3 volt a Viread-csoportban.

kezelés na.

903. vizsgálat: Viread + lamivudin + efavirenz a sztavudin + lamivudin + efavirenz-hez képest.

144 hetes adatokról számoltak be a 903-as vizsgálatról, egy kettős vak, aktív kontrollos multicentrikus vizsgálatról, amely a lamivudinnal és efavirenzzel kombinációban alkalmazott Vireadot (napi egyszer 300 mg) hasonlította össze a d4T-vel, lamivudinnal és efavirenzzel, 600 antiretrovirális NA-ban szenvedő beteg bevonásával. A betegek átlagéletkora 36 év volt (tartomány: 18-64), 74% – uk férfi, 64% – UK fehér bőrű és 20% – uk fekete bőrű. Az átlagos kiindulási CD4 sejtszám 279 sejt/mm3 volt (tartomány 3-956), a medián kiindulási plazma HIV-1 RNS 77 600 kópia/mL volt (tartomány 417-5 130 000). A betegeket a kiindulási HIV-1 RNS és CD4 szám alapján rétegezték. A betegek negyvenhárom százalékánál a kiindulási vírusterhelés > 100 000 kópia / mL volt, 39% – uknál a CD4 sejtszám < 200 sejt/mm3 volt. A 144 hetes kezelési eredményeket a 16. táblázat mutatja be.
a plazma HIV-1 RNS-koncentrációjának 400 kópia/mL-nél kisebb értéke a 144.héten hasonló volt a két kezelési csoport között a vizsgálat megkezdésekor a HIV-1 RNS-koncentráció (~vagy > 100 000 kópia/mL) és a CD4-sejtszám (< vagy ~ 200 sejt/mm3) alapján rétegzett populációban. A 144 hetes kezelés során a Viread és a d4T karokon a betegek 62% – A, illetve 58%-A érte el és tartotta fenn a megerősített HIV-1 RNS < 50 kópia/mL értéket. A CD4 sejtszám kiindulási értékhez viszonyított átlagos növekedése 263 sejt/mm3 volt a Viread-karon és 283 sejt/mm3 a d4T-karon.
azoknak a betegeknek az arányát, akiknél a HIV RNS < 400 értéket ért el és tartott fenn a kezelés intent to treat analízis segítségével a 144 hetes kezelés során a 903-as vizsgálatban, a 2.ábra mutatja be.
a virológiai hatástalanságban szenvedő betegek genotípusos vizsgálata azt mutatta, hogy az efavirenz és a lamivudin okozta mutációk leggyakrabban előfordulnak, és a kezelési karok között nincs különbség. A K65r mutáció 8 betegnél fordult elő a Viread-karon és 2 betegnél a d4T-karon. A 8 beteg közül, akiknél K65r alakult ki a Viread-karon a 144.héten keresztül, ezek közül 7 a kezelés első 48 hetében, az utolsó pedig a 96. héten jelentkezett. Ezen betegek közül 5/8 beteg ezt követően teljes virológiai kontrollt nyert (< 50 kópia / mL), amikor új kezelési módokra váltottak, amelyek proteázgátlót tartalmaztak nukleozid reverz transzkriptáz inhibitorokkal kombinálva, 155 hetes követés mediánján keresztül. Mind a genotípusos, mind a fenotípusos analízisből nem volt bizonyíték a Vireaddal szembeni rezisztencia egyéb útjaira.

Viread genotípusos analízise olyan betegeknél, akik korábban antiretrovirális kezelésben részesültek (902-es és 907-es vizsgálat).

a Viread-kezelésre adott virológiai választ a kiindulási vírusgenotípus (n = 222) tekintetében értékelték a 902-es és 907-es vizsgálatban részt vevő, korábban már kezelt betegeknél. Mindkét vizsgálatban az értékelt résztvevők 94% – ának volt kiindulási HIV-izolátuma, amely legalább egy NRTI mutációt expresszált. Ezek közé tartoztak a zidovudinnal (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F vagy K219Q/e/N), a lamivudinnal/ abakavirral összefüggő mutációval (M184V) és másokkal összefüggő rezisztencia mutációk. Ezenkívül az értékelt résztvevők többségének mutációi voltak a PI vagy az NNRTI használatával kapcsolatban. A genotípusú alvizsgálatban a betegek virológiai válaszai hasonlóak voltak a 902-es és a 907-es vizsgálat összesített eredményeihez.
számos feltáró elemzést végeztek a specifikus mutációk és mutációs minták virológiai kimenetelre gyakorolt hatásának értékelésére. A HIV RNS válasz numerikus különbségeinek leírását a 17. táblázat tartalmazza. A potenciális összehasonlítások nagy száma miatt statisztikai vizsgálatokat nem végeztek.
különböző mértékű keresztrezisztenciát figyeltek meg a Vireaddal szemben a már meglévő zidovudinnal összefüggő mutációkból, és úgy tűnt, hogy ez a mutációk számától és típusától függ. Viread-dal kezelt betegek, akiknél a HIV 3 vagy több zidovudinnal összefüggő mutációt expresszált, beleértve az M41L vagy L210W reverz transzkriptáz mutációt, csökkent választ mutattak a Viread-kezelésre; ezek a válaszok azonban továbbra is javultak a placebóhoz képest. A D67N, K70R, T215Y/F vagy K219Q/E/N mutáció jelenléte nem befolyásolta a Viread-kezelésre adott válaszokat. A kiindulási zidovudinnal összefüggő mutációk száma és típusa szerinti HIV RNS-választ a 17.táblázat mutatja.
a protokoll által meghatározott analízisekben a Vireadra adott virológiai válasz nem csökkent a lamivudin/ abakavir asszociált M184V mutációt expresszáló HIV-fertőzött betegeknél. Zidovudinnal összefüggő mutációk hiányában az M184V mutációval rendelkező, Vireadot kapó betegek -0 – at mutattak.84 log10 kópia/mL csökkenés a HIV RNS-ben a placebóhoz képest. Zidovudinnal összefüggő mutációk jelenlétében az M184V mutáció nem befolyásolta a Viread-kezelésre adott átlagos HIV RNS-választ. A HIV-1 RNS válaszok ezen betegek körében tartósak voltak a 48.hétig.
a vizsgálat megkezdésekor kevés adat állt rendelkezésre olyan betegekről, akik primer nukleozid reverz transzkriptáz inhibitor és multirezisztens mutációt mutattak. A k65r (N = 6) vagy L74V mutációt zidovudinnal nem társuló mutációk (N = 6) esetén expresszáló betegeknél azonban úgy tűnt, hogy csökkent a Vireadra adott virológiai válasz.

legalább egy HIV proteáz inhibitor vagy nem nukleozid reverz transzkriptáz inhibitor mutáció jelenléte a vizsgálat megkezdésekor nem befolyásolta a Vireadra adott virológiai választ. A Viread és a HIV proteáz inhibitorok közötti keresztrezisztencia a különböző enzimcélok miatt nem valószínű.

Viread fenotípusos analízise korábban antiretrovirális kezelésben részesülő betegeknél (902-es és 907-es vizsgálat).

a Viread-kezelésre adott virológiai választ a kiindulási fenotípus (N = 100) tekintetében értékelték a 902-es és 907-es vizsgálatban részt vevő, korábban már kezelt betegeknél. A 902-es és 907-es vizsgálatban a betegek kiindulási HIV-fertőzésének fenotípusos elemzése összefüggést mutatott a Viread-kezelésre adott kiindulási érzékenység és a Viread-kezelésre adott válasz között. A 18. táblázat összefoglalja a HIV RNS választ a Viread kiindulási érzékenysége alapján.

kezelésben már részesült betegek.

303. vizsgálat: emtricitabin naponta egyszer + stabil háttér terápia (SBT), összehasonlítva a napi kétszeri lamivudinnal + SBT.

a 303-as vizsgálat egy 48 hetes, nyílt elrendezésű, aktív kontrollos multicentrikus vizsgálat volt, melyben az emtricitabint (200 mg naponta egyszer) lamivudinnal, D4T-vel vagy zidovudinnal és proteáz inhibitorral vagy NNRTI-vel kombinációban hasonlították össze 440 olyan beteg bevonásával, akik a vizsgálatba való belépést megelőzően legalább 12 hétig lamivudint tartalmazó hármas antiretrovirális kezelésben részesültek, és HIV RNS-jük 400 kópia/mL volt.
a betegeket randomizálták 1:2 a lamivudin-kezelés folytatása (naponta kétszer 150 mg) vagy emtricitabin-kezelésre való átállás (naponta egyszer 200 mg). Minden beteg stabil háttér-kezelést kapott. A betegek átlagéletkora 42 év volt (tartomány: 22-80), 86% – UK férfi, 64% – UK fehér bőrű, 21% – uk afroamerikai és 13% – uk spanyolajkú volt. A betegek átlagos kiindulási CD4 sejtszáma 527 sejt/mm3 volt (tartomány: 37-1909) és a kiindulási plazma HIV RNS medián értéke 1,7 log10 kópia/mL (tartomány: 1, 7-4, 0). A korábbi antiretrovirális kezelés medián időtartama 27,6 hónap volt. A 48 hetes kezelési eredményeket a 19. táblázat mutatja be.
a CD4 sejtszám átlagos növekedése a kiindulási értékhez képest 29 sejt/mm3 volt az emtricitabin-karon és 61 sejt/mm3 a lamivudin-karon.

kezelés na.

301A vizsgálat: emtricitabin naponta egyszer + didanozin naponta egyszer + efavirenz naponta egyszer, összehasonlítva a sztavudinnal naponta kétszer + didanozin naponta egyszer + efavirenz naponta egyszer.

a 301A vizsgálat egy 48 hetes kettős-vak, aktív kontrollos multicentrikus vizsgálat volt, amelyben az emtricitabint (naponta egyszer 200 mg) didanozinnal és efavirenzzel kombinációban alkalmazva hasonlították össze a d4T-vel, didanozinnal és efavirenzzel 571 antiretrovirális NA-ban szenvedő betegnél. A betegek átlagéletkora 36 év volt (tartomány: 18-69), 85% – uk férfi, 52% – uk fehér bőrű, 16% – uk afroamerikai és 26% – uk spanyolajkú volt. A betegek átlagos kiindulási CD4 sejtszáma 318 sejt/mm3 volt (tartomány: 5-1,317) és a kiindulási plazma HIV RNS medián értéke 4,9 log10 kópia/mL (tartomány: 2,6-7,0). A betegek harmincnyolc százalékánál volt a kiindulási vírusterhelés > 100 000 kópia / mL, 31% – uknál CD4 sejtszám < 200 sejt/mL volt. A 48 hetes kezelési eredményeket a 20. táblázat mutatja be.
a CD4 sejtszám kiindulási értékhez viszonyított átlagos növekedése 168 sejt/mm3 volt az emtricitabin-karon és 134 sejt/mm3 a d4T-karon.