I tassi di remissione della depressione rimangono bassi, 1 e i suoi sintomi somatici comuni (dolori e dolori, mal di testa, mal di schiena) spesso complicano la diagnosi e il trattamento.2
Duloxetina, recentemente approvata dalla FDA per il trattamento della depressione maggiore Tabella 1, ha dimostrato efficacia contro i sintomi emotivi e somatici della depressione negli studi clinici.
COME FUNZIONA
Duloxetina inibisce sia la ricaptazione della serotonina e noradrenalina. I ricercatori suggeriscono che gli antidepressivi che esibiscono questa doppia azione possono essere più efficaci e agire più velocemente degli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina a singola azione.3,4 I nuovi antidepressivi a doppia azione sono anche più tollerabili degli antidepressivi triciclici a doppia azione.
Tabella 1
Duloxetine: Fast facts
Farmaco di marca nome:
Cymbalta
Classe
Serotonina e inibitore della ricaptazione della noradrenalina
FDA ha approvato l’indicazione:
Trattamento di episodi depressivi maggiori
data di Approvazione:
Agosto 3 2004
Produttore:
Eli Lilly and Co.
Dosaggio forma:
20 mg, 30 mg, 60 mg capsule
posologia:
40 a 60 mg/d
dosaggio Massimo(studiato nella depressione maggiore):
120 mg/d
i Ricercatori hanno visto la sinergia tra serotoninergici e noradrenergici modulazione del dolore a livello del midollo spinale,4,5 suggerendo che doppia azione antidepressivi possono migliorare la depressione maggiore dell’sintomi somatici.
Table 2
Plasma levels of these agents may affect—or be affected by— duloxetine coadministration
CYP 2D6 substrates
Amitriptyline
Beta blockers Propranolol, metoprolol, timolol
Desipramine
Fluoxetine
Fluvoxamine
Haloperidol
Nortriptyline
Risperidone
Thioridazine
Type 1C antiarrhythmics Propafenone, flecainide
Venlafaxine
CYP 2D6 inhibitors
Cimetidine
Fluoxetine
Haloperidol
Paroxetine
Quinidine
CYP 1A2 inhibitors
Cimetidine
Ciprofloxacin
Enoxacin
Source: Reference 7
PHARMACOKINETICS
Despite its 12-hour plasma half-life, duloxetine has shown efficacy in clinical trials when given once daily. La clearance plasmatica media è di circa 101 L / ora, con un volume medio di distribuzione di circa 1640 L, il che significa che duloxetina è distribuita in tutto il corpo.
L’agente è legato per oltre il 90% alle proteine; pertanto, la somministrazione concomitante di duloxetina con un altro agente altamente legato alle proteine potrebbe aumentare il rischio di effetti indesiderati di entrambi i farmaci.
Il cibo non altera l ‘ assorbimento di duloxetina ma ritarda la concentrazione massima di circa 4 ore Duloxetina può essere assunta prima o dopo i pasti, anche se assumerla dopo i pasti potrebbe ridurre il rischio di nausea—un comune effetto indesiderato precoce.
Duloxetina viene metabolizzata dagli isoenzimi 2D6 e 1A2 del sistema del citocromo P-450. Inibisce l’isoenzima CYP 2D6 ma in misura minore rispetto alla fluoxetina.6 La co-somministrazione di duloxetina con un substrato o inibitore del CYP 2D6 o un inibitore del CYP 1A2 Tabella 27 potrebbe aumentare i livelli plasmatici di duloxetina o dell ‘ altro agente, aumentando eventualmente gli effetti avversi.
EFFICACIA
In uno studio di 8 settimane, controllato con placebo, Goldstein et al8 hanno confrontato fluoxetina, 20 mg/die, e duloxetina, 40 mg/die titolati a 120 mg/die nell’arco di 3 settimane, in 173 pazienti con disturbo depressivo maggiore. I punteggi dei partecipanti al basale erano 15 sulla scala di valutazione Hamilton a 17 voci per la depressione (HAM-D-17) e 4 sulla scala di gravità del miglioramento clinico globale. La probabilità stimata di remissione è stata del 56% con duloxetina, del 30% con fluoxetina e del 32% con placebo, con remissione definita come raggiungimento di un punteggio HAM-D-17 7.
In due studi prospettici, in doppio cieco, controllati al posto di 512 pazienti con depressione maggiore,9,10 duloxetina, 60 mg/die, riduzione del dolore al corpo, alla schiena e alla spalla in base ai punteggi VAS (Visual Analog Scale); i punteggi VAS pre e post-trattamento non sono stati elencati negli studi pubblicati. La probabilità stimata di remissione in questi due studi è stata del 44% e del 43% tra i pazienti trattati con duloxetina rispetto al 16% e al 28% nei gruppi trattati con placebo. Remissione ancora una volta è stato definito come HAM-D-17 punteggio 7.
TOLLERABILITÀ
Nei due studi in doppio cieco appena menzionati,9,10 Detke et al hanno riportato tassi di abbandono correlati agli eventi avversi del 12,5% e del 13,8% per duloxetina, 60 mg/die, vs 4,3% e 2,3% per il placebo. Nausea, insonnia, mal di testa, sonnolenza, secchezza delle fauci e sudorazione sono stati riportati più frequentemente.
Vertigini. Lieve capogiro è stato riportato nell ‘ 11,3% dei pazienti che hanno interrotto bruscamente duloxetina dopo 9 settimane.9
Mal di testa. In uno studio di confronto, sono stati riportati 8 mal di testa in meno (20%) tra i pazienti che assumevano duloxetina, da 40 a 120 mg/die, rispetto a quelli che assumevano fluoxetina, 20 mg/die (33,3%) o placebo (31,4%).
Ipertensione. Detke et al10 non hanno trovato alcuna separazione statistica nella pressione arteriosa sistolica e diastolica tra i gruppi trattati con duloxetina (60 mg/die) e placebo. Allo stesso modo, Goldstein et al8 hanno trovato una simile incidenza di ipertensione tra i pazienti che assumevano duloxetina, da 40 a 120 mg/die o placebo. Negli studi clinici, 11 duloxetina ha aumentato la pressione arteriosa in media di 2,0 mm Hg (sistolica) e 0,5 mm Hg (diastolica).
Come con molti altri farmaci noradrenergici, la FDA raccomanda ai medici di controllare la pressione sanguigna prima di iniziare la terapia con duloxetina e successivamente periodicamente.
Duloxetina non è stata studiata in soggetti con ipertensione scarsamente controllata.
Nausea. La nausea da lieve a moderata è stato l’evento avverso più comune in uno studio;9 l’effetto si è dissipato dopo una mediana di 7 giorni. Un paziente ha riportato nausea grave e 1 paziente su 123 ha interrotto il farmaco a causa della nausea.
Disfunzione sessuale. Usando l’Arizona Sexual Experiences Scale (ASEX), Goldstein et al8 hanno valutato prospetticamente la funzione sessuale in 70 uomini e donne che assumevano duloxetina o placebo. Non è stata osservata alcuna differenza statistica tra i due gruppi dal basale all’endpoint.