Michael Scofield (Wentworth Miller) ha seguito Gretchen Morgan (Jodi Lyn O’Keefe) e James Whistler (Chris Vance) a Los Angeles. La coppia sta negoziando per “Scylla”, una carta/disco di dati aziendali importanti, e Whistler uccide il suo attuale proprietario piuttosto che pagare per questo. Prima che lui e Gretchen possano finire la loro operazione, Michael arriva, progettando di ucciderli come vendetta per la morte di Sara Tancredi (Sarah Wayne Callies). Gretchen afferma che Sara è viva, ma prima che possa dire altro, la polizia arriva in risposta a un omicidio commesso da Whistler. All’insaputa di Gretchen, Whistler ha copiato la carta, mantenendo l’originale per se stesso, e dando la copia a un rappresentante della società sulla via d’uscita. Quando il Generale (Leon Russom) lo scopre, ordina a Wyatt (Cress Williams), un assassino della Compagnia, di far uccidere Gretchen.
Lincoln Burrows (Dominic Purcell) è ancora a Panama con Sofia Lugo (Danay Garcia) e L. J. Burrows (Marshall Allman) quando Michael lo chiama. I due discutono dei recenti eventi a Sona: i prigionieri si ribellarono, bruciando il posto e permettendo a Theodore” T-Bag ” Bagwell (Robert Knepper), Fernando Sucre (Amaury Nolasco) e Brad Bellick (Wade Williams) di fuggire. Michael chiede anche quanto sia sicuro Lincoln che Sara sia morta. Dopo la conversazione, Michael viene contattato da Alexander Mahone (William Fichtner) e Whistler, che stanno segretamente lavorando con la Sicurezza Nazionale per distruggere la Compagnia. Chiave di questo piano è la carta, nome in codice “Scilla”, che contiene informazioni su tutti gli agenti e le operazioni della Società, ma può essere decodificato solo all’interno di una struttura sconosciuta. Whistler suggerisce nuovamente che Sara è ancora viva quando Wyatt arriva e li attacca, uccidendo Whistler e recuperando la copia originale di Scilla. Per scoprire la verità, Michael si reca a Chicago e contatta l’amico di Sara Bruce Bennett (Wilbur Fitzgerald) per scoprire con certezza se Sara è ancora viva, ma viene catturata dalla polizia. Nel frattempo, Lincoln, Sofia e LJ vengono attaccati da un agente della Compagnia. Lincoln uccide l’assassino in un combattimento e viene arrestato dalla polizia panamense. Mahone torna a casa della sua famiglia solo per scoprire che c’è una recinzione della polizia fuori dalla casa di Pam. Temendo che qualcosa possa essere successo a Pam e Cameron, esce rapidamente dalla macchina e corre verso la casa, ma l’agente di polizia lo ferma e gli dice “che non vuoi andare lì dentro”. Poiché è ancora ricercato negli Stati Uniti, Mahone viene immediatamente arrestato.
Michael e Lincoln sono riuniti in custodia dall’agente Don Self (Michael Rapaport). Self è l’agente della sicurezza nazionale che stava lavorando non solo con Whistler, ma con Aldo Burrows (Anthony Denison), al fine di abbattere la Società. Incapace di fidarsi delle persone all’interno del governo, Self organizza che Michael e Lincoln facciano parte di un’operazione non ufficiale e non ufficiale per recuperare Scilla dalla Compagnia, con la loro libertà garantita quando è tutto finito. I fratelli rifiutano l’offerta. Bruce paga la cauzione, e quando vengono rilasciati, riunisce Michael con Sara, che si è nascosta dalla Compagnia a Chicago dopo essere stata torturata da Gretchen. Quando Wyatt attacca il gruppo nel loro presunto nascondiglio segreto, Michael, Lincoln e Sara decidono di unirsi alla squadra di Self, credendo di poter essere al sicuro solo una volta che la Compagnia è distrutta. Anche arruolato nella squadra è Mahone, Bellick e Sucre-che sono stati catturati durante il tentativo di visitare la bambina di Sucre.
In una sottotrama, T-Bag si sta facendo strada da Panama agli Stati Uniti, alla ricerca di Michael per ottenere la sua vendetta. Cerca di arrivare a San Diego, seguendo le indicazioni scritte nel libro degli uccelli di Whistler (che, a sua insaputa, contiene informazioni su dove decodificare Scilla), ma i suoi autisti rubano i soldi di T-Bag e lo abbandonano nel deserto con il loro compagno sovrappeso.