Trattamento della valvola endobronchiale in pazienti con enfisema con un DLCO molto basso

Abstract

Background: Per pazienti selezionati con enfisema grave, la riduzione del volume polmonare broncoscopica con valvole endobronchiale (EBV) è riconosciuta come opzione di trattamento aggiuntiva. Nella maggior parte degli studi che hanno esaminato il trattamento con EBV, i pazienti con una capacità di diffusione molto bassa (DLCO) sono stati esclusi dalla partecipazione. Obiettivo: Il nostro obiettivo era indagare se il trattamento con EBV in pazienti con enfisema con un DLCO molto basso fosse sicuro ed efficace. Metodi: Questa è stata un’analisi retrospettiva a centro singolo che includeva pazienti con enfisema e un DLCO ≤20% pred sottoposti a trattamento EBV. Il follow-up è stato eseguito 6 mesi dopo il trattamento. I parametri del risultato sono stati confrontati con un gruppo di controllo corrispondente storico (DLCO >20% pred, abbinato per sesso, età, volume espiratorio forzato in 1 s e volume residuo ). Risultati: Venti pazienti (80% femmina, 64 ± 6 anni, FEV1 26 ± 6% pred, RV 233 ± 45% pred, DLCO 18 ± 1.6% pred) è stato sottoposto a trattamento con EBV. A 6 mesi di follow-up, abbiamo trovato un miglioramento statisticamente significativo in FEV1 (0.08 ± 0.12 L), RV (-0.45 ± 0.95 L), 6-min a piedi (38 ± 65 m) e St. George’s Respiratory Questionnaire (-12 ± 13 punti). Ad eccezione del FEV1, tutti hanno superato la minima differenza clinicamente importante. L’evento avverso grave più comune è stato un pneumotorace che ha richiesto un intervento (15%). Non ci sono state differenze significative nell’esito rispetto al gruppo di controllo DLCO >20% pred. Conclusione: In questa analisi retrospettiva a singolo centro, abbiamo mostrato miglioramenti statisticamente significativi e clinicamente rilevanti nella funzione polmonare, nella capacità di esercizio e nella qualità della vita fino a 6 mesi dopo il trattamento con EBV in pazienti con enfisema con DLCO ≤20% (14-20%) del previsto senza aumento del rischio di eventi avversi gravi.

© 2020 L’autore(i) Pubblicato da S. Karger AG, Basilea

Introduzione

Nella broncopneumopatia cronica ostruttiva avanzata (BPCO), la mancanza di respiro, la ridotta capacità di esercizio e la scarsa qualità della vita sono comuni nonostante la terapia standard ottimale . Per i pazienti selezionati con BPCO avanzato, la riduzione del volume polmonare broncoscopica con valvole endobronchiale (EBV) è riconosciuta come opzione di trattamento aggiuntiva . Prerequisiti per questo trattamento sono la presenza di enfisema, grave iperinflazione e assenza di ventilazione collaterale tra il lobo bersaglio e il lobo ipsilaterale . Il trattamento EBV è emerso negli ultimi anni come alternativa meno invasiva per la chirurgia di riduzione del volume polmonare e ha dimostrato di migliorare la funzione polmonare, la capacità di esercizio e la qualità della vita .

Nella maggior parte delle ricerche che indagano il trattamento con EBV, i pazienti con una capacità di diffusione molto bassa dei polmoni per il monossido di carbonio (DLCO) sono stati esclusi dalla partecipazione. Ciò è dovuto principalmente ai risultati del National Enfisema Trial Treatment (NETT), un grande studio multicentrico internazionale che confronta la riduzione del volume polmonare con lo standard di cura, in cui un sottogruppo di pazienti ad alto rischio è stato identificato con un aumento del tasso di mortalità postoperatoria . Questi pazienti ad alto rischio sono stati definiti avendo un volume espiratorio forzato in 1 s (FEV1) del 20% o meno del valore previsto combinato con una distribuzione omogenea di enfisema o un DLCO ≤20% del predetto (%pred). Tuttavia, un recente studio retrospettivo che ha esaminato la chirurgia di riduzione del volume polmonare in pazienti con un DLCO di <20% pred ha mostrato effetti positivi del trattamento senza un aumento del tasso di mortalità (mortalità a 90 giorni 0%) .

A nostra conoscenza, nessuno studio di valutazione dei risultati in pazienti con un DLCO molto basso sottoposti a trattamento EBV è stato pubblicato finora. Il nostro obiettivo era di verificare se i pazienti con BPCO e una DLCO molto bassa avessero gli stessi benefici clinici dei pazienti con una DLCO superiore al 20% di pred e se questi pazienti fossero a maggior rischio di eventi avversi gravi (SAE). Inoltre, nel gruppo di pazienti con una DLCO molto bassa, abbiamo eseguito subanalisi per le caratteristiche multiple del paziente relative alla riduzione dell’assorbimento di ossigeno e alla distribuzione dell’enfisema per valutare se queste fossero associate a differenze nell’esito del trattamento con EBV.

Materiale e metodi

Progettazione dello studio e popolazione

Si è trattato di un’analisi retrospettiva a centro singolo che includeva pazienti con BPCO e una pred DLCO ≤20% sottoposti a riduzione del volume polmonare broncoscopica con EBV presso il nostro ospedale tra aprile 2016 e ottobre 2018. Sono stati inclusi tutti i pazienti con DLCO ≤20% pred che sono stati trattati nel nostro ospedale e registrati nel Registro BREATH-NL (NCT02815683) o hanno partecipato a uno studio clinico (NCT02022683). Un gruppo di controllo storico di pazienti trattati nel nostro ospedale con un DLCO ≥20% pred è stato selezionato dal Registro BREATH-NL. Questi pazienti di controllo sono stati abbinati per sesso, età, FEV1 e volume residuo (RV). Durante il processo di selezione, tutti i parametri di risultato sono stati accecati. Tutti i soggetti hanno firmato il consenso informato.

Misurazioni

La spirometria post-broncodilatatrice, la pletismografia corporea e la capacità di diffusione sono state misurate utilizzando il MasterScreenTM Jaeger (CareFusion, Germania) e sono state eseguite secondo le linee guida ATS/ERS utilizzando i valori di riferimento della Comunità europea per il carbone e l’acciaio . Spirometria e pletismografia corporea sono state eseguite al basale e 6 mesi dopo il trattamento. Il test di camminata di 6 minuti è stato eseguito al basale e 6 mesi e fatto in conformità con le raccomandazioni ATS . Il St. Il questionario respiratorio di George (SGRQ) è stato utilizzato per misurare la qualità della vita correlata alla salute ed è stato ottenuto al basale e a 6 mesi di follow-up. Analisi dei gas del sangue arterioso, scansione TC ad alta risoluzione, analisi TC quantitativa ed ecocardiogramma sono stati eseguiti al basale.

Trattamento

Tutte le procedure broncoscopiche sono state eseguite secondo le attuali raccomandazioni sulle migliori pratiche e tutte in anestesia generale . È stata eseguita una misurazione Chartis (Chartis®, Pulmonx Corporation, Redwood City, CA, USA) per valutare la ventilazione collaterale tra il lobo bersaglio e il lobo ipsilaterale. In assenza di ventilazione collaterale, EBV (Zephyr ® EBV, Pulmonx Corporation, Redwood City, CA, USA) sono stati collocati in tutti i segmenti o sottosegmenti del lobo bersaglio.

Responder

Un paziente è stato considerato un responder al trattamento se il FEV1, RV, 6-min walking distance (6MWD), o SGRQ miglioravano più della differenza minima clinicamente importante (MCID) dopo il trattamento. Sono stati utilizzati i seguenti MCID: variazione relativa del FEV1 ≥12%, diminuzione della RV ≥430 ml, aumento della 6MWD ≥26 m e diminuzione del punteggio totale SGRQ di 4 o 7 punti .

Subanalisi

Le subanalisi sono state eseguite per valutare se vi fosse una differenza nell’esito quando i pazienti (con DLCO ≤20% pred) sono stati suddivisi in gruppi in base alla pressione parziale basale di ossigeno nel sangue arterioso nell’aria ambiente (PaO2; ≥8,0 kPa o 8.0 kPa), saturazione di ossigeno (StO2) post 6MWD (≥88 o 88%), distribuzione di enfisema (eterogeneo quando differenza tra voxel target e lobo ipsilaterale inferiore a -950 unità di Hounsfield su TC ad alta risoluzione ≥15 punti percentuali, altrimenti omogeneo) o presenza di ipertensione polmonare (pressione di picco ventricolare destra 25 o ≥25 mm Hg su ecocardiogramma).

Statistiche

È stato eseguito un test dei ranghi firmato Wilcoxon per valutare la differenza nella funzione polmonare, nella capacità di esercizio e nella qualità della vita tra il basale e il follow-up di 6 mesi. È stato eseguito un test U di Mann-Whitney per il confronto dei parametri di outcome tra pazienti con DLCO ≤20% vs. DLCO > 20% e anche per le analisi dei sottogruppi. Quando mancavano i dati di follow-up (FEV1, RV, 6MWD o SGRQ), il paziente è stato considerato un non rispondente. Un valore p <0,05 è stato considerato statisticamente significativo. IBM SPSS Statistics versione 23 (IBM, Armonk, NY, USA) è stato utilizzato per tutte le analisi.

Risultati

Venti pazienti con BPCO avanzato e un DLCO ≤20% pred sono stati sottoposti a trattamento EBV presso il nostro ospedale (80% donne, 58 ± 8 anni, FEV1 26 ± 6% pred, RV 233 ± 45% pred). Vedere diagramma di flusso dello studio in Figura 1 e caratteristiche di base nella Tabella 1. Fatta eccezione per DLCO (p < 0,001), non vi sono state differenze significative tra le caratteristiche basali per il gruppo di pazienti con DLCO ≤20% pred e il gruppo di controllo con DLCO >20% pred (Tabella 1).

Al follow-up di 6 mesi, è stato osservato un miglioramento statisticamente significativo di tutti i parametri di funzionalità polmonare, 6MWD e del punteggio totale SGRQ rispetto alle misurazioni al basale (Tabella 2). RV (-0.45 ± 0.95 L), 6MWD (38 ± 65 m), e SGRQ punteggio (-12 ± 13 punti) migliorato più rispetto al MCID. Questo non è stato il caso di FEV1 (0,08 ± 0,12 L). I tassi di risposta a 6 mesi per il gruppo di pazienti con DLCO ≤20% pred per FEV1, RV, SGRQ (-4 punti), SGRQ (-7 punti) e 6MWD sono stati rispettivamente 45, 40, 65, 50 e 45% (Fig. 2). Non sono state riscontrate differenze statisticamente significative nei parametri di funzionalità polmonare, 6MWD, punteggio totale SGRQ e tasso di risposta tra il gruppo di pazienti con DLCO ≤20% pred e il gruppo di controllo con DLCO >20% pred (Tabella 2).

Nessun paziente è morto sia nel gruppo di pazienti con DLCO ≤20% pred che nel gruppo di controllo durante il follow-up di 6 mesi. Nel gruppo di pazienti con un DLCO ≤20% pred, un pneumotorace, per il quale era necessario un inserimento del tubo toracico, si è verificato in 3 casi (15%), tutti entro 4 giorni dalla procedura. In uno di questi casi, la rimozione temporanea di EBV e la chirurgia toracica video-assistita è stata inoltre eseguita per risolvere il pneumotorace. Altri tre pazienti avevano un piccolo pneumotorace che non richiedeva l’intervento. Tre pazienti hanno sviluppato una riacutizzazione della BPCO che ha richiesto il ricovero ospedaliero (15%). Tre pazienti (15%) hanno richiesto ulteriori broncoscopie per la sostituzione della valvola. Un paziente (5%) ha richiesto la rimozione di tutte le valvole a causa della migrazione delle valvole e di conseguenza la perdita di atelettasia a causa dell’esteso tessuto di granulazione. Non sono state riportate polmoniti. Non sono state riscontrate differenze statisticamente significative per la SAEs tra i pazienti con DLCO ≤20% pred e il gruppo di controllo (Tabella 3).

analisi di Sottogruppo di pazienti con una DLCO ≤20%pred divisi in gruppi in base enfisema distribuzione omogenea n = 11; eterogenei n = 5), la linea di base PaO2 (≥8.0 kPa n = 11; 8.0 kPa n = 5), la linea di base StO2 dopo 6 min walking test (≥88% (n = 9; 88% (n = 7) e la presenza di ipertensione polmonare sulla linea di base di ecocardiografia (RV pressione di picco di 25 mm Hg n = 6; RV peak pressure ≥25 mm Hg n = 10) non ha rivelato differenze statisticamente significative per la variazione dei parametri di funzionalità polmonare, dei punteggi SGRQ e di 6MWD al follow-up di 6 mesi, ad eccezione del miglioramento della capacità vitale forzata (FVC) nei partecipanti senza ipertensione polmonare rispetto ai partecipanti con ipertensione polmonare (ΔFVC +0,53 ± 0,29 L vs. +0,14 ± 0,42 L, p = 0,045).

Discussione/Conclusione

A nostra conoscenza, questo è il primo studio che studia il trattamento con EBV in pazienti con BPCO con un DLCO molto basso, cioè 20% pred o inferiore. Abbiamo riscontrato un miglioramento statisticamente significativo della funzionalità polmonare, 6MWD e della qualità della vita 6 mesi dopo il trattamento con EBV. Il miglioramento del punteggio RV, 6MWD e SGRQ era maggiore del MCID stabilito. Inoltre, non ci sono state differenze statisticamente significative nella variazione della funzione polmonare, 6MWD, SGRQ, e tassi di responder e SAE tra il gruppo DLCO basso e il gruppo di controllo abbinato con un DLCO >20% pred. La SAE più comune era un pneumotorace che richiedeva drenaggio toracico (15%). Le subanalisi di pazienti con DLCO ≤20% pred suddivisi in gruppi in base alle caratteristiche basali associate alla ridotta captazione di ossigeno e alla distribuzione dell’enfisema non hanno mostrato differenze rilevanti su questi risultati.

C’era una tendenza verso un aumento del FEV1 nei pazienti con DLCO >20 vs ≤20%pred (+0.18 ± 0.16 contro il +0.08 ± 0.12, p = 0,08) e un più alto tasso di responder per FEV1 in DLCO >20%pred gruppo (FEV1 70 vs 45%, p = 0.11), ma in particolare questo non si riflette in un maggiore miglioramento della capacità di esercizio (6MWD) o di qualità di vita (SGRQ).

Un’analisi aggregata recentemente pubblicata di 6 studi randomizzati controllati che hanno esaminato il trattamento con EBV (in pazienti con DLCO ≥20% pred) ha mostrato un miglioramento del punteggio FEV1 (+21,8% di aumento relativo), RV (-0,58 L), 6MWD (+49 m) e SGRQ (-9,1 punti) 3-12 mesi dopo il trattamento con EBV . Questi risultati sono leggermente migliori dei nostri risultati di follow-up di 6 mesi per i pazienti con un DLCO ≤20% pred (FEV1 +16% aumento relativo, RV -0.45 L, 6MWD +38 m, SGRQ -12 punti). Ciò può essere spiegato dal fatto che solo i pazienti con enfisema eterogeneo sono stati inclusi in 4 dei 6 studi, mentre nel nostro studio, il 65% dei pazienti con un DLCO ≤20% pred aveva una distribuzione omogenea di enfisema.

Le percentuali di responder per FEV1, RV, SGRQ (-4 punti) e 6MWD per i pazienti con DLCO ≤20% pred a 6 mesi di follow-up sono state rispettivamente 45, 40, 65 e 45%. I tassi di risposta rientrano nell’intervallo dei tassi di risposta pubblicati negli ultimi RCT (FEV1 37-72%, SGRQ 56-79% e 6MWD 42-87%), ad eccezione del tasso di risposta per RV , che è leggermente inferiore (44-71%). È importante notare che i nostri tassi di risposta possono essere una stima prudente, poiché tutti i partecipanti con dati mancanti sono stati considerati non rispondenti. Inoltre, per i pazienti con BPCO grave, è stato dimostrato che un MCID di 7 punti sul punteggio totale SGRQ è più applicabile a questo gruppo di pazienti e al trattamento . Il tasso di incidenza di SAEs nel gruppo di pazienti con DLCO ≤20% pred è stato paragonabile alla recente letteratura che ha esaminato il trattamento con EBV (Tabella 3) .

Negli studi che hanno esaminato il trattamento con EBV, i pazienti con un DLCO molto basso sono stati spesso esclusi. Questo potrebbe non essere sorprendente poiché DLCO è stato associato ad una maggiore probabilità di ipossiemia ed è un noto fattore prognostico sfavorevole nella BPCO . Inoltre, come menzionato nell’introduzione, lo studio multicentrico NETT che ha studiato la chirurgia di riduzione del volume polmonare ha identificato un gruppo di pazienti ad alto rischio con un FEV1 <20% pred e un enfisema distribuito omogeneo o un DLCO ≤20% che avevano aumentato i tassi di mortalità a 30 giorni (16%) . Tuttavia, i pazienti che soddisfano i criteri ad alto rischio NETT hanno dimostrato più recentemente di essere in grado di avere buoni effetti dalla chirurgia di riduzione del volume polmonare senza un aumento del tasso di mortalità . Inoltre, il trattamento con EBV in pazienti con FEV1 ≤20% pred ha dimostrato di essere sicuro ed efficace , e il nostro studio mostra buoni risultati per il trattamento con EBV in pazienti con DLCO ≤20% pred.

La misurazione del DLCO viene utilizzata come indicazione per la superficie di scambio di gas funzionale nel polmone . In enfisema, c’è perdita di superficie di scambio del gas ed una relazione lineare inversa fra DLCO e severità di enfisema su CT è stata stabilita . Tuttavia, nella BPCO, altri fattori come i disturbi della ventilazione/perfusione (V/Q), la ventilazione disomogenea e l’ostruzione delle vie aeree possono influenzare negativamente e positivamente l’esito della misurazione DLCO . La DLCO misurata per un paziente con BPCO è quindi probabile che sia un equilibrio di questi fattori. La BPCO è una malattia eterogenea, quindi mentre in un paziente, l’esito della DLCO può essere dovuto principalmente alla perdita della superficie di scambio gassoso, nel paziente successivo, l’ostruzione delle vie aeree e i disturbi V/Q possono essere i fattori che influenzano la DLCO.

Proponiamo che la possibilità di successo del trattamento con EBV in pazienti con una DLCO molto bassa sia correlata all’equilibrio dei fattori che causano una DLCO bassa. I fattori che consideriamo favorevoli nella pratica clinica sono un alto livello di distruzione del lobo bersaglio sulla TC toracica e un FEV1 superiore al 20% del valore previsto. I fattori che consideriamo sfavorevoli sono una distribuzione omogenea di enfisema, una significativa perfusione del lobo bersaglio, un’importante ipossiemia (cioè PaO2 <8,0 kPa o 60 mm Hg), una significativa desaturazione durante l’esercizio e ipertensione polmonare. Prendiamo in considerazione ogni fattore e nessun singolo fattore è una controindicazione assoluta. È importante notare che non esiste letteratura scientifica a supporto dell’uso di questi fattori per il processo decisionale clinico.

Il nostro studio ha avuto alcune limitazioni. Prima di tutto, questa è un’analisi retrospettiva. Tuttavia, abbiamo incluso un gruppo di controllo ben abbinato con un DLCO significativamente più alto per confrontare i parametri di risultato. Inoltre, per prevenire il più possibile il bias di selezione, sono stati inclusi tutti i pazienti con DLCO ≤20% pred sottoposti a trattamento EBV nel nostro ospedale. Tuttavia, ci sono stati pazienti con enfisema con un DLCO molto basso, che sono stati valutati ma non accettati per il trattamento con EBV. Un’altra limitazione è che il nostro gruppo di pazienti è relativamente piccolo. Per le analisi dei sottogruppi che sono state eseguite, il numero di pazienti era probabilmente troppo piccolo per escludere differenze statisticamente significative rilevanti. Inoltre, i fattori per i quali sono state eseguite le subanalisi sono anche fattori che prendiamo in considerazione nel nostro processo decisionale clinico se trattare o meno un singolo paziente. Tuttavia, poiché solo una minoranza di pazienti con BPCO sottoposti a trattamento con EBV ha una pred DLCO ≤20%, può essere difficile indagare su un gruppo più ampio di pazienti. Inoltre, vi è il rischio di pregiudizi a causa della mancanza di dati. Pertanto, come accennato in precedenza, per quanto riguarda i tassi di risposta, abbiamo considerato i partecipanti come non rispondenti se mancavano i dati. Infine, poiché durante il follow-up non è stata eseguita alcuna misurazione della DLCO o dell’analisi dei gas del sangue arterioso, non sono disponibili informazioni sulla variazione della DLCO o dello scambio gassoso dopo il trattamento con EBV.

In conclusione, abbiamo riscontrato miglioramenti statisticamente significativi e clinicamente rilevanti nella funzione polmonare, nella capacità di esercizio e nella qualità della vita fino a 6 mesi dopo il trattamento con EBV in pazienti con BPCO con una pred DLCO ≤20%, senza alcun aumento del rischio di SAEs in questa analisi retrospettiva a centro singolo. Nessun fattore che influenza la possibilità di un trattamento di successo potrebbe essere identificato in questo gruppo di partecipanti. Tuttavia, poiché i sottogruppi esaminati erano piccoli, è troppo presto per trarre conclusioni definitive su quest’ultimo argomento. Sarebbe interessante indagare se il follow-up a lungo termine del trattamento con EBV sia paragonabile per i pazienti con BPCO con e senza un DLCO molto basso. Inoltre, la ricerca futura che indaga i fattori che influenzano la probabilità di successo del trattamento con EBV nei pazienti con BPCO con un DLCO molto basso potrebbe aiutare notevolmente i medici a decidere se il trattamento con EBV è adatto o meno al loro paziente.

Dichiarazione etica

Tutti i pazienti hanno firmato il consenso informato e questo studio è stato approvato dal Comitato Etico (NCT02815683 e NCT02022683).

Informativa

M. V. D., J. E. H., K. K., N. H. T. T. H. e H. M. K. non hanno conflitti di interesse. D.-J. S. è un investigatore, consulente medico e consulente per PulmonX Inc. CA, Stati Uniti. Non è stato ricevuto alcun finanziamento per questo studio.

Autore Contributi

M. V. D. ha contribuito alla progettazione di prova, analisi dei dati, preparazione della sezione “Risultati” e tabelle, e la scrittura del manoscritto ed è il garante del manoscritto. J. E. H. ha contribuito all’analisi dei dati e alla discussione e revisione del manoscritto. K. K. ha contribuito alla discussione e alle revisioni del manoscritto. N. H. T. T. H. ha contribuito alla discussione e alle revisioni del manoscritto. H. A. M. K. ha contribuito alla discussione e alle revisioni del manoscritto. D.-J. S. ha contribuito alla progettazione del processo e alla discussione e revisione del manoscritto.

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