嚢胞性線維症（CF）は、嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンスレギュレータ（CFTR）タンパク質をコードする遺伝子の変異による遺伝的常染色体劣性疾患である。 CFTRの遺伝子の突然変異により異常な粘液の特性および呼吸およびgastro腸の異常によって支配されるmultiorgan病気に終って上皮の異常な塩化物および重炭酸塩の輸送を、導くCFTR蛋白質機能の減少を引き起こすかもしれません。 CFTRタンパク質機能のレベルは、ヒトにおける疾患の重要な決定因子であり、二つの疾患を引き起こすCFTR変異を有するCFTR患者は、通常、機能CFTRタンパク質の 単一のCFTR変異のキャリア（CFキャリアとも呼ばれる）は、健康を維持するのに十分であると考えられているレベルである50％CFTRタンパク質機能を発現する。 CFキャリアは、米国の約1の35白人を表し、10万人以上の個人を占めています。 CFキャリアは、一般的に、彼らは彼らの子供に突然変異を送信するリスクがあること、および/またはCFを持つ子供を持つことを知らされている;彼らはまた、一つのCFTR遺伝子変異を有することは症状を引き起こさないことを知らされています。 単一のCFTRの突然変異を持っていることはcfのキャリアがコレラに対して可能な保護をもたらす非キャリアの個人よりよく分泌の下痢に抗する この後者の発見は、白人集団におけるCFキャリアの高率を説明することが示唆されている。
いくつかの研究では、気管支拡張症、慢性鼻副鼻腔炎/鼻ポリポーシス、または特発性慢性膵炎の患者のコホートにおけるCFキャリアの増加率が報告されており、これらの疾患の病態生理における単一のCFTR変異の可能性のある役割を疑問視している（以前にレビューした）。 European Respiratory Journalの現在の号では、Çolak et al. 逆のアプローチを取った：彼らは、CFキャリアが死亡または疾患のリスクが高い可能性があると仮定した。 著者らは、Phe508Del CFTR変異（世界で最も一般的なCFTR変異）のためのコペンハーゲン一般集団研究から108 035ランダムに選択された白いデンマークの個人を遺伝子型 著者らは、単一のPhe508Del CFTR対立遺伝子の2858（3％）のキャリアを発見し、1の38の被験者の有病率に対応しています。 キャリアとPhe508Del CFTR対立遺伝子の非キャリアは、同等の全生存率を持っていた。 しかし、Phe508Del CFTR対立遺伝子のキャリアは、慢性気管支炎（多変量調整オッズ比1.31）、気管支拡張症（多変量調整ハザード比1.88）および肺癌（多変量調整ハザード比1.52）のリスクを増加させた。 また、Ph508Del CFTR対立遺伝子の保因者は、慢性鼻副鼻腔炎、自然気胸、および男性不妊（いずれもCF患者にみられる）において、リスクが高い傾向が有意ではな しかし，呼吸不全，急性または慢性すい炎，肝硬変，胃癌または結腸直腸癌との関連は報告されなかった。
Çolakらによる研究。 いくつかの制限があります：著者らは、おそらく研究のコストを削減するために、最も一般的なCFTR変異（Phe508Del）に分析を制限しました。 CFキャリアの重要な数は、第二の疾患を引き起こすCFTR変異を持っていた可能性は低いが（Cfを持つほとんどの患者が診断され、デンマークで続いているように）、Phe508Del CFTR変異を持たない一部の人々は、別の非Phe508Del CFTR変異を持っていた可能性が表示されます。 これらの人々は非キャリア群に分類されていたので、Phe508Del変異のキャリアに分析を制限する選択は、単一のCFTR変異のキャリアに起因する疾患のリスクの増加を減少させた可能性がある。 さらに、この大規模なコホート研究でさえ、関連の統計的有意性は、特にまれな疾患（例えば慢性膵炎）のために、コホートの患者数によって影響された可能性が Phe508Del変異への研究の制限による誤分類のリスク、およびサンプルサイズは、慢性膵炎および結腸直腸癌との有意ではない関連などのいくつかの驚くべき結果を説明している可能性がある。 肺癌がPhe508Del変異のキャリアで増加するという発見は、胃腸管癌のリスクではなく、肺癌のリスクがCF患者で増加していることが判明しているため、驚くべきことでもある。 しかし、CF集団はまだ比較的若く、通常はタバコの煙への曝露が低いのに対し、本研究の患者はより古く、タバコの煙に強く曝されていた。 これは、特に多くの国でCF人口の高齢化が予測されているため、CF患者のタバコの煙などの危険因子を制御することの重要性を強調しています。
Çolakらによるエレガントなデータ。 Millerらによる最近発表された研究を補完する興味深いものを提供する。 、whoは、米国の管理データベースを使用して19 802CFキャリアを識別し、五つのコントロールと各キャリアを一致させました。 著者らは、慢性気管支炎および気管支拡張症、男性不妊症、および膵炎を含むCFに関連する57の条件のリスクが有意に増加したことを報告した。 これらの研究の間には方法論的な違いがあるが、これは結果のいくつかの不一致を説明する可能性がある（例えば、膵炎のリスクの増加は、Miller et al. しかし、Çolak et alによる本研究ではそうではありません。 ）、両方の研究は、CFキャリアが無症候性であるという教義に挑戦する。 実際、両方の研究は、非キャリアと比較してCFキャリアにおける複数の疾患の相対リスクの増加を報告した。 重要なことは、両方の研究で疾患の絶対リスクが低く、ほとんどのCFキャリアが実際に無症候性のままであることを示していることである。 例えば、322/2858（11.2％）のPhe508Del変異のキャリアのみがÇolakらによる研究で慢性気管支炎を発症した。 . Millerらの研究のように、複数の疾患のリスクを見ても。 これらの疾患のうち少なくとも一つを発症したのは少数のＣＦキャリアのみであった。
Çolakらによる研究。 およびＭｉｌｌｅｒ ｅ ｔ ａ ｌ． CFキャリアにおける複数の疾患（ほとんどの場合、呼吸器系、胃腸系および膵臓系に関連する）のリスク増加の疫学的証拠を提供する。 興味深いことに、いくつかの研究は、特定の生物学的異常にCFキャリアをリンクすることにより、これらの知見の生物学的妥当性を提供します。 気管支拡張症を有するＣＦＴＲ変異を有さない患者と比較して，気管支拡張症を有するＣＦキャリアにおいて，正常な汗塩化物濃度よりも高いこと，および異常な鼻電位差測定によって証明されるように，ｃｆキャリアでは上皮塩化物輸送が異常であった。 新生児スクリーニングプログラムで得られたデータは、正常と比較してCFキャリアにおけるより高い血液免疫反応性トリプシノーゲン濃度を報告しており、膵臓の異常を示している。 Moriceau et al. CFTR変異の偏性ヘテロ接合体であるCFとその親を持つ子供の両方が、健康なコントロールと比較して遅延好中球アポトーシスを示したことを発見しました。 最近の証拠は、さらにCFTR機能不全も取得することができることを示唆している：喫煙への曝露は、気道上皮および全身におけるCFTR機能不全を誘導す ; ウイルス感染、細菌プロダクトおよび好中球のプロテアーゼはまた不完全なCFTR機能で起因できます。 CFTR遺伝子のエピジェネティックCpGアイランドハイパーメチル化は、その転写発現をオフにします。 したがって、CFキャリアが出生時にCFTRタンパク質機能を低下させ、環境曝露/エピジェネティックな調節がCFTRタンパク質機能をさらに低下させ、選択された患者の疾患につながる可能性があると思われる。 複数の遺伝子欠損がＣ ｆキャリアの疾患に寄与し得ることも可能である。 例えば、上皮ナトリウムチャネル（ENaC）遺伝子およびCFTR遺伝子における変異の組み合わせは、異常な上皮イオン輸送を伴う気管支拡張症の素因となることが示唆されている。 図1に示されているこの仮説は、CFキャリアのサブセットのみが病気を発症する理由を説明するものであり、ほとんどのCFキャリアは無症候性のままである。