H&o骨髄線維症の特徴は何ですか？
CH血液がん骨髄線維症の基本的な特徴は、脾腫、骨髄内の線維症、および骨髄増殖または骨髄枯渇のいずれかである（表）。 骨髄線維症は、生活の持続時間だけでなく、生活の質を低下させます。 それは一般的に高齢の患者の病気です。 骨髄線維症は一次障害として現れることがあり、また、本態性血小板血症または真性赤血球増加症などの先行する慢性骨髄増殖性障害の後に発症
無数の症状が骨髄線維症に関連している。 患者は、疲労、出血、感染の危険性など、骨髄不全で予想されるすべての症状を発症する可能性があります。 この疾患により特異的な他の症状もある。 拡大した脾臓に関連する症状には、腹痛、早期の満腹感、および腸の不調が含まれる。 サイトカインの変化または粘度に関連する症状には、疲労、骨痛、および非常に一般的な掻痒が含まれる。
一般原則として、病気が進行するにつれて症状がより一般的になり、重度になります。 しかし、患者は病気のどの段階でもこれらの症状のいずれかを発症する可能性があります。 すべての症状が予後であるわけではありません。 臨床的に非常に初期の病気を持っているが、非常に深刻な病気の症状の負担を持っている患者があります。 例えば、低リスク疾患を有する患者は、1日に数時間ひどい掻痒を経験することができ、または非常に疲労して働くことができない可能性がある。
H&O骨髄線維症の診断後、患者はどのくらいの期間生きていますか？
CH平均寿命の中央値は5年から6年である。 それはおそらく骨髄線維症の分子病因の私達の理解、Janusのキナーゼ(JAK)の阻止を可能にする目標とされた療法の開発、および骨髄の移植のより適切な使
H&Oこれらの患者の遺伝的変異については何が知られていますか？
CH生物学的レベルでは、この疾患はJAK/シグナル変換器および転写活性化因子（STAT）シグナル伝達の異常によって特徴付けられることが示されている。 多くの患者では、骨髄線維症はJAK2またはcalreticulin（CALR）遺伝子のエクソン9の突然変異によって駆動される。
骨髄線維症における遺伝的変異に関する独創的な発見は、約10年前、William Vainchenker、MD、PhDの研究室で発生した。 JAK2の構成的活性化につながるJAK2V617F変異は、シグナリングカスケードの中心であることが示された。 それ以来、他の突然変異が同定されている。 トロンボポエチン受容体である骨髄増殖性白血病ウイルス（ＭＰＬ）遺伝子の膜貫通ドメインに一連の変異が見られた。 より最近の発見では、CALR遺伝子に影響を与える突然変異が同定された。 JAK2、MPLおよびCALRのこれらの突然変異は表現型の運転者の突然変異として知られています。
患者のおよそ10%から20%はこれらの3つの突然変異のために否定的に残ります。 乳がんからの用語を借りて、我々はこれらの患者を”トリプル陰性”と呼んでいます。”ますます、私たちは予後的に重要であるかもしれないゲノムの他の場所で突然変異についてもっと理解し始めています。 また、これらの知見を臨床的にどのように適用するかについても理解し始めています。
現在のところ、遺伝子変異の状態は疾患のモニタリングや管理に影響を与えません。 他の遺伝的変異（例えば、1のような追加の性の櫛、転写調節因子）の検査を使用して、予後の層別化をわずかに改善することができるようである。
H&o病気のモニタリングの構成要素は何ですか？
CH疾患モニタリングの主要な構成要素は、疾患の特徴および重症度に応じて、各患者に個別化される。 スペクトルの一方の端で、私は血球数を行い、身体検査を行い、血液フィルムを見るとき、私は年に一度か二度患者を見るかもしれません。 スペクトルのもう一方の端で、私は彼または彼女の治療を調整し、輸血を投与し、必要に応じて管理を洗練するために毎週患者を見るかもしれません。
現在、骨髄線維症は慢性骨髄性白血病とは異なり、患者は遺伝的変異または変異負荷の連続的評価によってモニターされない。 しかし、将来的には、この戦略が使用される可能性があります。
H&O骨髄線維症患者のリスクを階層化するためにどのような予後ツールが使用されていますか？
CHいくつかの予後スコアリングシステムが利用可能です。 最も一般的なものは、おそらく2009年に導入された国際予後スコアリングシステムです。 スコアリングシステムのコアは、5つの主要な臨床的特徴で構成されています: 患者の年齢（65歳以下対65歳以上）;貧血の有無;白血球増加症、特に25×109/Lより高い白色カウント;および1％を超える循環芽球の存在。 また、特定の症状、特に発熱、骨痛、寝汗の存在を評価します。 他の考慮事項には、赤血球輸血、血小板減少症、および特定の細胞遺伝学的異常が含まれる。 この採点システムは、時間の経過とともに変更されています。 Dynamic International Prognostic Scoring System Plusは、核型、血小板数、および輸血状態から引き出された予後情報を組み込んでいます。 さらに最近では、私たちの理解が進化するにつれて、ASXL1などのさまざまな突然変異や遺伝子を検討し始めています。
これらの因子は、患者を低、中1、中2、高の4つのリスクグループに分割するために使用されます。 患者はこれらの予後群の間で均等に広がる傾向がある。
本態性血小板血症または真性真性赤血球増加症に起因する骨髄線維症の患者に予後判定基準を正確に適用することは困難であり、その際には注意が必要である。 これらの基準は、この患者集団において検証されていない。
H&O骨髄線維症患者の治療目標は何ですか？
CH治療目標は患者に個別化されています。 残念なことに、ほとんどの場合、治療法は目標ではありません。 現時点では、唯一の治癒療法は骨髄移植であり、これは少数の患者に適用可能である。 骨髄線維症のほとんどの患者では、骨髄移植は、疾患または併存疾患からの病気のために禁忌である。 予後スコアリングシステムは、移植が選択肢であるかどうかを判断するために使用されます。
目標が治癒であるかどうかにかかわらず、私たちは患者にとって最も重要な病気の個々の側面を特定しようとします。 この疾患はその表現型が可変であるため、これらの問題は非常に異なる可能性があります。 例としては、そう痒症、体重減少、脾臓の痛み、および貧血が挙げられる。
H&O骨髄線維症の患者に対する現在の治療アプローチは何ですか？
CH最初のステップは、診断が正しいことを確認することであり、これには臨床的、実験的、および分子的特徴の相関が含まれます。 他のいくつかの状態は、骨髄線維症を模倣することができます—例は、線維症および慢性骨髄性白血病を伴う骨髄異形成症候群である。
正確な診断が確定したら、患者の症状を評価し、予後を評価し、現在または将来の骨髄移植が選択肢であるかどうかを検討する必要があります。 次に、治療を必要とする疾患の個々の側面を見ていきます。 例えば、重度の症状負担および脾腫を有する患者は、ＪＡＫ阻害の候補である可能性がある。 貧血が主な特徴である場合は、治療する必要があります。 現在の処置の多数は病気の1つか2つの面だけ演説し、結合様相療法は頻繁に要求されます。
経済的な配慮もあります。 英国では、JAK阻害剤などの新規治療法は、特定の予後グループに分類される患者に対してのみ払い戻される。
H&O骨髄線維症にはどのような新しい治療法がありますか？
CHルキソリチニブ（Jakafi、Incyte）は、中リスクおよび高リスク骨髄線維症の患者に対して2011年に承認されたJAK1/JAK2阻害剤である。 2010年、第1/2相試験では、ルキソリチニブは、これらの患者の一部が持っているかなり大規模な脾臓のサイズの有意な減少を提供したことが示された。 ルキソリチニブはまた、体重増加および衰弱症状の軽減と関連していた。 それは貧血症および血小板減少症であって主要な毒性が比較的よく容認されていました。
これらのデータは第3相試験につながった。 最も重要なものは、中間2または高リスク骨髄線維症を有する患者を登録したコンフォート試験（経口JAK阻害剤療法を用いた対照骨髄線維症研究）として知られている。 患者は拡大したひおよび十分な血球数を有していた。 慰め-Iは北アメリカおよびオーストラリアで行なわれ、偽薬対ruxolitinibを比較しました。 オープンラベルのCOMFORT-II試験は、ヨーロッパで行われ、異なる治療法の範囲であった標準的な治療法とルキソリチニブを比較しました。
COMFORT-IとCOMFORT-IIの両方において、主なエンドポイントは、磁気共鳴画像スキャンまたは一部の患者ではコンピュータ断層撮影スキャンの中心的な盲検 （脾臓の容積の35％の減少は、触知可能な脾臓の長さのおよそ50％の減少に相当する。）他のエンドポイントは徴候の制御、存続および毒性を含んでいた。 両方の研究は、ルキソリチニブを支持して非常に有意な肯定的な結果を示した。 利用可能な最良の治療法は、プラセボよりも少し優れていました。 Ruxolitinibは脾臓のサイズを少なくとも35%減らすことで重要な利点があるために示されかなり徴候を改善しました。 用量変更によって管理されたいくつかの血液学的毒性があった。
これらの研究からの最新の更新は、5年間のフォローアップで、最近発表されました。 耐久性のあるひ臓応答を示した。 主要なエンドポイントは、中央値の3年間維持されました。 多くの患者はまだ5年で耐久性のある応答を持っていました。
H&Oルキソリチニブは骨髄に影響を与えるようですか？
CHルキソリチニブによる治療の主な目的は、患者の脾臓の大きさと症状の負担を軽減することです。 Ruxolitinibと扱われたとき患者がより長く住んでいるという増加する証拠があります。 私自身の臨床経験と同様に、いくつかの症例報告は、一部の患者が骨髄に顕著な反応を示す可能性があることを示唆している。 しかし、すべての患者が骨髄の変化を経験することは決してありません。 骨髄のモニタリングは、通常、ルキソリチニブによるモニタリング治療の構成要素ではない。 ルキソリチニブが骨髄の間質にどのように影響するか、そしてそれが異なる方法で異なる患者に影響を与える理由についての詳細を学ぶことが必
H&o遺伝子変異はルキソリチニブに対する治療反応に影響を与えるようですか？
CHルキソリチニブがJAK1/JAK2阻害剤であることを考えると、JAK変異を有する患者のみが治療に応答することが期待されるかもしれない。 しかし、研究によると、患者は表現型のドライバー突然変異に関係なく反応することが示されています。 Zeste2polycomb抑制複合体2サブユニット(EZH2)、ASXL1、isocitrate dehydrogenase1および2(IDH1/2)のエンハンサーなどの他の遺伝子の変異は、影響を与える可能性があります。 骨髄線維症患者におけるルキソリチニブの使用を評価するMD Andersonの最近の研究では、遺伝子変異の数がより悪い結果に対応していることが判明した。 3つ以上の変異を有する患者は、2つ以下の変異を有する患者よりも脾臓応答（触知可能な脾臓サイズの≥50％の減少）を有する可能性が9倍低かった。 3つ以上の変異を有する患者では、より少ない変異を有する患者と比較して、治療中止および全生存までの時間が短かった。
H&O JAK2V617f対立遺伝子負担の関連性は何ですか？
CH骨髄増殖性新生物と慢性骨髄性白血病との間に平行が引かれる場合、jak2対立遺伝子の負担が骨髄線維症において重要であることが予想される。 しかし、我々はまだ病気を監視する上でJAK2対立遺伝子の負担の重要性を知りません。 標準的な慣行には、通常、この側面の監視は含まれていません。 このようなモニタリングが有用であり得る一つの設定は、骨髄移植後、それが最小限の残留疾患の高感度試験として機能する場合である。 私の臨床診療では、これは私がJAK2対立遺伝子の負担の連続モニタリングを行う唯一の設定です。
H&Oデータは、患者が早期治療の恩恵を受ける可能性があることを示唆していますか？
CH低リスク疾患を有する患者が、特定の治療による早期介入から利益を得るという証拠はない。 中間2および高リスク疾患の患者については、快適性研究のデータは、ルキソリチニブによる早期治療が有益である可能性があることを示唆している。 COMFORT-Iからの5年のデータは、以前にルキソリチニブを受けた患者と比較して、プラセボを最初に受けた後、40週間後に交差した患者の生存率が低下したことを示した。 これは、病気の経過の早い段階でルキソリチニブなどの治療法の使用を検討すべきであるという強力な証拠です。 しかし、以前の疾患を有する患者の治療を評価するためには、特定の試験が必要である。
H&Oこのフィールドはどのように進化するのでしょうか？
CH骨髄線維症は急速に成長している分野であり、常に新しいデータが現れています。 JAK阻害剤および疾患の他の側面を標的とする治療法への関心が高まっている。 有望な薬剤はtelomeraseの抑制剤imetelstatおよびpentraxinのアナログPRM-151を含んでいます。 分子的側面は、より正確に予後を提供するために使用され得る。 第3相試験からの5年間のデータも貴重であり、治療の選択を知らせることができます。 三重陰性疾患の患者における重要な発見は、それらがJAKまたはMPLに他の変異を有することであり、これらの状態の病因におけるJAK2の中心的重要性
ディスクロージャー
ハリソン博士は、Shire、Novartis、Sanofi、Gilead、S*Bio、YM BioSciences、CTI BioPharmaから講演および諮問委員会のメンバーシップに対してhonorariaを受け取りました。 彼女はノバルティスから研究資金を受けています。
推奨される測定値
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