낭포성 섬유증은 낭포성 섬유증 막 횡단 컨덕턴스 레귤레이터에 대한 유전자 암호화의 돌연변이로 인한 유전 적 상 염색체 열성 질환이다. 전분기 섬유소 유전자의 돌연변이는 전분기 섬유소 단백질 기능의 감소를 유발하여 상피에서 비정상적인 염화물 및 중탄산염 수송을 유발하여 비정상적인 점액 특성 및 호흡기 및 위장 이상에 의해 지배되는 다기관 질환을 유발할 수 있습니다. 단백질 기능 수준은 인간에서 질병의 중요한 결정 요인이며,두 가지 질병을 유발하는 단백질 돌연변이를 가진 환자는 일반적으로 매우 낮은 수준의 기능성 단백질 수준을 가지고 있습니다. 단일의 단백질 변이체의 운반체(단백질 변이체라고도 함)는 50%단백질 기능을 발현하는데,이는 건강을 유지하기에 충분하다고 여겨지는 수준이다. 미국의 백인 35 명 중 약 1 명을 대표하며 천만 명 이상의 개인을 차지합니다. 그들은 또한 하나의 유전자 돌연변이가 증상을 일으키지 않는다는 것을 통보받습니다. 단 하나 만성 간질환 돌연변이가 있음것은 콜레라에 대하여 가능한 보호로 이끌어 내는 비 운반대 개별 보다는 분비 설사를 잘 저항하기지도 모르기 때문에,선택적인 이점을 제공하기 위하여 의심되었습니다 조차. 이 후자의 발견은 백인 인구에서 참조 운반자의 높은 비율을 설명하기 위해 제안되었다.
몇몇 연구에서는 기관지 확장증,만성 부비동염/비강 용종증 또는 특발성 만성 췌장염 환자의 코호트에서 이러한 질병의 병태 생리학에서 단일 만성 췌장염 돌연변이의 가능한 역할에 의문을 제기하는 유병률 보균자의 비율이 증가했다고보고했습니다(이전에 검토 한 바와 같이). 현재에서의 문제는 유럽 호흡기 Journal,Çolak et al. 역 접근 방식을 취했다:그들은 참조 캐리어가 사망이나 질병의 위험이 더 높을 수 있다는 가설을 세웠다. 저자들은 코펜하겐 일반 인구 연구에서 무작위로 선택된 108,035 명의 백인 덴마크 인들을 유전자형으로 분류하고(만성 기관지염에 대한 설문지),폐활량 측정 및 의료 관리 데이터베이스를 사용하여 이환율과 사망률을 조사했습니다. 저자들은 38 명의 피험자 중 1 명의 유병률에 해당하는 단일 대립 유전자의 2858 개(3%)의 보균자를 발견했다. 대립 유전자의 운반체 및 비 운반체는 비교 가능한 전체 생존율을 보였다. 그러나,만성 기관지염(1.31 의 다 변수 조정된 승산비),기관지 확장증(1.88 의 다 변수 조정된 위험 비율)및 폐암(1.52 의 다 변수 조정된 위험 비율)의 위험이 증가 했다. 저자들은 또한 만성 부비동염,자발적인 기흉 및 남성 불임(모두 참조가있는 피험자에서 발견됨)에서 더 높은 위험에 대한 유의 한 경향이 없다는 것을 발견했다. 그러나 그들은 호흡 부전,급성 또는 만성 췌장염,간경변,위 또는 대장 암에 대한 연관성을보고하지 않았습니다.
연구에 의해 Çolak et al. 몇 가지 제한 사항이 있습니다. (대부분의 환자들이 덴마크에서 진단되고 추적되었기 때문에) 이 사람들은 비 운반체 그룹으로 분류되었을 것이므로,분석을 508 델 돌연변이의 운반체로 제한하는 선택은 단일 세포 간 돌연변이의 운반체로 인한 질병의 위험 증가를 감소 시켰을 수 있습니다. 또한,이 대규모 코호트 연구에서도 협회의 통계적 유의성은 코호트의 환자 수,특히 희귀 질환(예:만성 췌장염)에 의해 영향을받을 수 있습니다. 이 연구의 한계로 인해 잘못 분류 될 위험이 있으며,샘플 크기는 만성 췌장염 및 대장 암과의 중요하지 않은 연관성과 같은 놀라운 결과를 설명했을 수 있습니다. 위장암의 위험,그러나 폐암의 위험 아닙니다,참조로 환자에서 증가되었기 때문에,폐암은 또한 의외 입니다. 그러나,임상시험의 인구는 여전히 비교적 젊고 담배 연기에 대한 노출이 보통 낮은 반면,현재의 연구에서 환자는 나이가 많고 담배 연기에 많이 노출되었다. 이것은 특히 많은 국가에서 흡연자 인구의 고령화가 예측되기 때문에 흡연자 환자에서 담배 연기와 같은 위험 요소를 통제하는 것이 중요하다는 것을 강조합니다.
우아한 데이터 Çolak et al. 밀러 등에 의해 최근에 발표 된 연구에 흥미로운 보완을 제공. ,누가 미국 관리 데이터베이스를 사용하여 19 802 참조 캐리어를 식별하고 각 캐리어를 5 개의 컨트롤과 일치 시켰습니다. 저자들은 만성 기관지염 및 기관지 확장증,남성 불임 및 췌장염을 포함한 57 가지 병태에 대한 위험이 유의하게 증가했다고보고했다. 결과에 있는 약간 어긋남에 대하여 설명할지도 모르다 이 학문 사이 방법론 다름이 있더라도(예를 들면 췌장염의 증가한 리스크는 밀러 등등에 의하여 학문에서 뜻깊었습니다. 그러나 본 연구에서는 다음과 같은 것이 아닙니다. ),두 연구 모두 보균자가 무증상이라는 교리에 도전합니다. 실제로,두 연구 모두 비 운반자에 비해 여러 질병의 상대적 위험이 증가했다고보고했습니다. 중요 한 것은,질병의 절대 위험 두 연구에서 낮은 남아,대부분의 참조 사업자 실제로 무증상 남아 있을 것입니다 나타내는. 예를 들어,322/2858(11.2%)의 보균자 만이 연구에서 만성 기관지염을 일으켰다. . 심지어 밀러 등의 연구에서와 같이,여러 질병의 위험을 볼 때. 이러한 질병 중 적어도 하나는 소수의 보균자 만이 개발했습니다.
연구에 의해 Çolak et al. 그리고 밀러 등. 여러 질병의 위험 증가에 대한 역학적 증거를 제공하십시오(대부분 호흡기,위장관 및 췌장 시스템과 관련이 있음). 흥미롭게도,여러 연구 특정 생물 학적 이상에 참조 캐리어를 연결 하 여 이러한 결과에 대 한 생물 학적 타당성을 제공 합니다. 상피 염화물 수송은 정상 땀 염화물 농도보다 높은 것으로 입증 된 바와 같이,기관지 확장증이있는 기관지 확장증 운반체의 비정상적인 비강 전위차 측정에 의해 기관지 확장증이있는 환자에 비해 변이가 없음. 신생아 선별 검사 프로그램에서 얻은 데이터는 췌장 이상을 나타내는 정상에 비해 혈액 면역 반응성 트립 시노 겐 농도가 높은 것으로보고되었습니다. 모리소 외. 발견되는 모두 어린이와 함께 CF 및 그들의 부모님은 의무적 heterozygotes 이에 대한 CFTR 돌연변이 보이고,지연 호 apoptosis 에 비해 건강한 제어합니다. 최근 증거 추가 제안 만성 피로 증후군 기능 장애 또한 획득 될 수 있습니다:담배 흡연에 노출 기도 상피 및 전신에서 만성 피로 증후군 기능 장애를 유발할 수 있습니다 ; 바이러스 감염,박테리아 생성물 및 호중구 프로테아제는 또한 중추 신경계 기능에 결함을 초래할 수 있습니다. 후성 유전학 소비재 섬 과메틸화 의 전사 발현을 끕니다. 따라서,그것은 나타나는 것이 가능 CF 용 감소 CFTR 단백질의 기능에서 출생하고 환경적 노출/epigenetic 규제가 발생할 수 있의 감소 CFTR 단백질의 기능,질병에서 선택한 환자입니다. 또한 다수의 유전자 결손이 유전자변형체의 질병에 기여할 수도 있다. 예를 들어,상피 나트륨 채널 유전자와 상피 이온 전달 유전자의 돌연변이의 조합이 비정상적인 상피 이온 수송을 가진 기관지 확장증에 걸리기 쉽다는 것이 제안되었습니다. 이 가설은 그림 1 에 나와 있으며,대부분의 가설은 무증상으로 남아있는 반면,가설 보균자의 하위 집합 만이 질병을 발병하는 이유를 설명 할 것입니다.