prevenirea îi ajută în special pe cei care nu sunt în măsură să trateze cu succes durerile de cap individuale din cauza contraindicațiilor la medicamente acute sau probleme de tolerabilitate. Pacienții care au afecțiuni medicale concomitente, cum ar fi hipertensiunea, tulburarea de anxietate, depresia, tulburarea bipolară, fibromialgia și epilepsia, pot beneficia de aceleași medicamente utilizate pentru prevenirea migrenei.
linii directoare pentru succesul în prevenție
este important ca medicul și pacientul să aibă obiective rezonabile pentru tratament și să definească succesul în mod corespunzător (Tabelul 1). Nu este rezonabil ca medicul să se aștepte sau să promită eliberarea de dureri de cap. Reducerea dizabilității generale și îmbunătățirea calității vieții sunt obiectivele principale.
pacientul trebuie informat despre cele mai frecvente efecte secundare ale medicamentului într-o manieră clară și de susținere, astfel încât atunci când apar efectele secundare, pacientul să nu întrerupă medicamentul. Medicul și pacientul trebuie să recunoască faptul că tratamentele farmacologice implică frecvent compromisuri, iar unele reacții adverse pot fi acceptabile, având în vedere reducerea dizabilității.
este necesară o perioadă de probă adecvată la o doză adecvată pentru evaluarea eficacității. Utilizarea excesivă a medicamentelor și a substanțelor trebuie eliminată pentru a oferi cel mai bun mediu pentru prevenirea cu succes. În plus, identificarea și controlul declanșatorilor migrenei sunt esențiale.
consecințele SUBTRATAMENTULUI
Subtratamentul conduce la o serie de consecințe care afectează calitatea vieții pentru pacient și resursele economice și de îngrijire a sănătății în ansamblu. Multe dintre următoarele consecințe pot fi evitate prin strategii adecvate de prevenire a migrenei (Tabelul 2).
durerile de cap frecvente duc adesea la utilizarea excesivă a medicamentelor acute și la eșecul ulterior al medicamentelor acute. Migrenienii ratează mai multe zile lucrătoare și funcții sociale decât persoana obișnuită. De asemenea, au tendința de a utiliza camera de urgență costisitoare și incomodă sau servicii de îngrijire urgentă. Costurile directe și indirecte atribuite dizabilității migrenei sunt estimate a depăși 1 miliard de dolari și, respectiv, 18 miliarde de dolari anual.3 În plus, din cauza frustrării pacientului și a medicului, pacienții cu migrene slab controlate sunt expuși riscului de tratament primar cu medicamente narcotice atunci când există opțiuni mai bune.
se crede că pacienții cu migrenă intermitentă slab controlată (mai puțin de 15 zile pe lună) prezintă un risc mai mare de apariție a migrenei cronice (15 zile pe lună sau mai mult).2 un mecanism poate fi legat de utilizarea excesivă a medicamentelor.2,4-7 un alt mecanism poate fi legat de efectele de aprindere, în care activarea frecventă a căilor dureroase duce în cele din urmă la praguri mai mici pentru inițierea evenimentelor dureroase și dezvoltarea câmpurilor dureroase mai mari.La pacienții cu migrenă au fost identificate 6,7
leziuni cerebrale subclinice. Un studiu olandez a comparat scanările RMN ale creierului pacienților cu migrenă cu scanările RMN ale controalelor potrivite vârstei pentru a evalua prevalența leziunilor cerebrale subclinice. Niciunul dintre participanți nu a avut antecedente de accident vascular cerebral și toți au avut examene neurologice normale la momentul includerii în studiu.
un număr statistic mai mare de infarcte în circulația posterioară, în special cerebelul, a fost evident la pacienții care au avut migrenă cu aură comparativ cu grupurile de control. Riscul de infarct a crescut odată cu creșterea frecvenței cefaleei (definită ca 1 durere de cap pe lună sau mai mult). Un risc mai mare de leziuni profunde ale materiei albe a fost observat și la femeile (dar nu și la bărbați) cu migrenă, iar acest risc a crescut odată cu creșterea frecvenței cefaleei.8 rezultatele acestui studiu sunt interesante și trebuie confirmate cu studii suplimentare.
studiile de prevenire a migrenei
studiile de prevenire a migrenei s-au îmbunătățit în timp. Au fost create modele de studii mai riguroase și puncte finale mai semnificative, astfel încât studiile anterioare cu constatări semnificative statistic să nu poată fi comparate în mod rezonabil cu studii mai recente. Într-adevăr, o revizuire a studiilor preventive efectuate înainte de 1997 a concluzionat că majoritatea acestor studii nu aveau o rigoare științifică adecvată.9
acum, standardul de studiu este randomizat, dublu-orb și controlat cu placebo (RDBPC). Studiul ar trebui să aibă o dimensiune a populației suficient de mare și o perioadă de studiu suficient de lungă pentru a efectua analize statistice în mod corespunzător și pentru a evalua eficacitatea. Definiția migrenei ar trebui să se bazeze pe criteriile Societății Internaționale de cefalee.
toți participanții randomizați în studiu ar trebui să fie incluși în analiza statistică (populația cu intenție de tratament), nu doar cei care finalizează studiul (studiul completer). Studiile complete demonstrează în mod artificial puncte finale ridicate și nu iau în considerare abandonul atribuit efectelor secundare sau lipsei eficacității medicamentului.
punctele finale principale utilizate în prezent sunt reducerea frecvenței medii lunare a migrenei și a ratei de răspuns de 50%. Un medicament preventiv de succes va atinge sau depăși o rată de răspuns de 50%, care este o măsură arbitrară definită ca o reducere de 50% a durerilor de cap la 50% dintre pacienții care primesc medicamente.
răspunsul Placebo este de obicei destul de ridicat atât în studiile de migrenă acută, cât și în studiile preventive (aproximativ 20% până la 30% sau mai mult). Participanții nu ar trebui să utilizeze alte medicamente care pot interfera cu rezultatul studiului. În cele din urmă, studiul cel mai bine conceput va utiliza un braț comparator activ, care încorporează un medicament eficient de prevenire a migrenei, pentru a stabili nu numai eficacitatea medicamentului studiat, ci și cât de bine se compară cu un medicament deja disponibil.
antihipertensive
b-blocante o revizuire bazată pe dovezi a studiilor efectuate de US Headache Consortium10 a susținut eficacitatea B-blocantelor în prevenirea migrenei. Atât propranololul, cât și timololul sunt medicamente aprobate de FDA pentru prevenirea migrenei și au primit cel mai înalt grad al Consorțiului pentru calitatea dovezilor. Intervalul de doze eficient pentru propranolol este de 60 până la 320 mg/zi; pentru timolol, este de 20 până la 60 mg/zi. efectele secundare ale blocantelor b includ oboseală, somnolență, hipotensiune ortostatică, depresie, disfuncție sexuală și intoleranță la exerciții fizice. Atenololul (50 până la 200 mg/zi), metoprololul (50 până la 200 mg/zi) și nadololul (20 până la 240 mg/zi) au fost, de asemenea, considerate eficiente, dar au avut ratinguri de calitate și eficacitate mai scăzute.
blocante ale canalelor de calciu trei studii dublu-orb controlate cu placebo au arătat o superioritate a verapamilului față de placebo (reducere de 18% până la 49% a frecvenței migrenelor).11-13 aceste studii sunt considerate a avea scoruri științifice scăzute și sunt limitate de numărul scăzut de participanți și de ratele ridicate de abandon școlar.9,14 deși există produse mai eficiente decât verapamil pentru cefaleea migrenă, acesta rămâne în continuare agentul de alegere pentru tratamentul cefaleei cluster.
blocante ale receptorilor angiotensinei II candesartanul (Atacand, AstraZeneca) a fost evaluat într-un studiu încrucișat cu RDBPC, cu o perioadă de 4 săptămâni de administrare placebo, urmată de două perioade de tratament de 12 săptămâni, separate de 4 săptămâni de eliminare a placebo.15 șaizeci de pacienți au fost repartizați aleatoriu pentru a primi fie candesartan 16 mg / zi, fie placebo corespunzător timp de 12 săptămâni, urmată de o perioadă de eliminare de 4 săptămâni, cu o trecere la brațul de tratament opus (placebo sau candesartan) timp de încă 12 săptămâni.
analiza a fost efectuată pe 57 de pacienți care au constituit populația cu intenție de tratament. Punctele finale au fost calculate cu un format netradițional care a măsurat numărul total de zile de cefalee, ore de cefalee, zile de migrenă și ore de migrenă pe întreaga perioadă de tratament de 12 săptămâni.
punctul final principal a fost numărul total de zile de cefalee în 12 săptămâni. Pacienții care au primit candesartan au avut o medie de 13, 6 zile, comparativ cu 18, 5 zile pentru pacienții care au primit placebo. Rata de răspuns a fost de 31,6%, demonstrând o reducere cu 50% a numărului de zile de cefalee.
antidepresive
antidepresive triciclice (TCA) în ciuda consensului general privind eficacitatea, niciunul dintre TCA nu este aprobat de FDA pentru prevenirea migrenei; cu toate acestea, Amitriptilina este cea mai bine studiată pentru această indicație. Intervalul de doze eficace este de 25 până la 150 mg/zi. Un studiu a demonstrat o reducere cu 40% a atacurilor de migrenă cu amitriptilină.16 reacții adverse includ sedare, creștere în greutate, gură uscată, retenție urinară, constipație și hipotensiune ortostatică. Calitatea mai puțin riguroasă a dovezilor susține eficacitatea cu alte antidepresive triciclice și policiclice, inclusiv desipramină, doxepină, nortriptilină și protriptilină.10
inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) ISRS fluoxetina (Prozac, Lilly) a fost evaluată în 2 studii RDBPC și a dat rezultate contradictorii.17,18 în primul studiu, fluoxetina 20 până la 40 mg/zi a fost evaluată pe o perioadă de 10 săptămâni. Treizeci și doi de participanți au îndeplinit criteriile de includere, dar doar 18 participanți au finalizat studiul.
dintre „Completatori”, s-a observat o îmbunătățire semnificativă statistic a scorului cefaleei la pacienții cărora li s-a administrat fluoxetină, comparativ cu pacienții cărora li s-a administrat placebo. Scorul cefaleei a fost calculat pe baza intensității și duratei durerii de cap, precum și a cantității de medicamente utilizate.
în cel de-al doilea studiu, fluoxetina 20 până la 40 mg/zi a fost studiată timp de 16 săptămâni la pacienții cu cefalee cronică zilnică sau migrenă. Nu s-a observat nicio îmbunătățire semnificativă a grupului de migrene tratat activ, deși pacienții cu cefalee cronică zilnică păreau să beneficieze. Cu toate acestea, autorii au atribuit îmbunătățirea proprietăților de modificare a dispoziției medicamentului studiat.
în acest moment, nu există o calitate insuficientă a dovezilor pentru a recomanda utilizarea de rutină a ISRS pentru prevenirea migrenei, inclusiv fluoxetină, sertralină (Zoloft, Pfizer), paroxetină (Paxil, GlaxoSmithKline) și oxalat de escitalopram (Lexapro, Forest).
inhibitori ai recaptării serotoninei norepinefrinei (IRSN) SNRI Venlafaxina cu eliberare prelungită (Effexor XR, Wyeth) a fost studiată la 114 pacienți într-o analiză retrospectivă cu etichetă deschisă.19 pacienți cărora li s-a administrat venlafaxină în doză de 37, 5 până la 300 mg/zi au demonstrat o reducere a numărului mediu de dureri de cap pe lună de la 16.1 la momentul inițial până la 11,1 la vizita finală, care a avut loc 6 luni mai târziu, în medie.
rata de răspuns a fost de 28%. Douăzeci și șapte la sută dintre pacienți au întrerupt tratamentul din cauza efectelor secundare (18%) sau a lipsei de eficacitate (9%).
într-un studiu RDBPC realizat de o echipă de anchetatori turci, dozele de venlafaxină de 75 și 150 mg/zi au fost comparate cu placebo într-un studiu de 10 săptămâni.20 punctul final principal a fost numărul de atacuri de cefalee, care s-a dovedit a fi statistic mai mic pentru participanții la studiu cărora li s-a administrat regimul de 150 mg/zi, comparativ cu participanții cărora li s-a administrat placebo. Studiul nu a abordat punctele finale ale ratei de răspuns sau reducerea frecvenței medii lunare a migrenei.
antiepileptice — NEUROSTABILIZATORI
topiramat topiramatul (Topamax, Ortho-McNeil) este cel mai nou medicament pentru a obține aprobarea FDA pentru prevenirea migrenei. Este o monozaharidă substituită cu sulfamat. Mecanismul exact al prevenirii migrenei nu este cunoscut. Mecanismele de acțiune cunoscute ale medicamentului includ inhibarea canalelor presinaptice de sodiu și de calciu de tip L; facilitarea acidului g-aminobutiric-un flux de clorură de receptor; inhibarea receptorilor postsinaptici AMPA / Kainat glutamat; și inhibarea anhidrazei carbonice.
două studii finalizate în SUA (MIGR-001 și MIGR-002) reprezintă cele mai mari și mai bine concepute studii RDBPC de prevenire a migrenei efectuate până în prezent.21,22 aceste studii au inclus 970 de persoane care au participat la un studiu de 6 luni. Participanții au fost repartizați aleatoriu la doze totale de 50, 100 sau 200 mg de topiramat sau la placebo administrat în 2 doze divizate pe parcursul perioadei de încercare. Medicamentul de studiu a fost titrat la creșteri de 25 mg / Mc până la atingerea dozei țintă.
îmbunătățiri semnificative statistic ale frecvenței medii lunare a migrenei au fost observate la dozele de 100 și 200 mg/zi în ambele studii. Ratele de răspuns au variat de la 47% în grupul tratat cu 200 mg/zi (MIGR-002) la 54% în grupul tratat cu 100 mg/zi (MIGR-001). Îmbunătățirea frecvenței a fost observată încă de la 1 lună.
cele mai frecvente efecte secundare observate au fost parestezii, oboseală, greață și pierderea poftei de mâncare. Scăderea în greutate a fost observată la toate dozele, deși mai mulți participanți (11%) au prezentat acest efect la cea mai mare doză din studiu (200 mg/zi).
Divalproex sodium Divalproex sodium (Depakote, Abbott) și divalproex sodium cu eliberare prelungită (Depakote ER, Abbott) sunt medicamente aprobate pentru prevenirea migrenei. Formularea cu eliberare prelungită a fost studiată într-un studiu RDBPC cu durata de 17 săptămâni. Autorii au concluzionat că o doză o dată pe zi de 500 sau 1000 mg (pacienții au primit o doză de 500 mg dacă doza de 1000 mg nu a fost tolerată) a fost mai eficientă decât placebo.
un total de 237 de pacienți au constituit populația cu intenție de tratament. Punctul final principal a fost reducerea ratei de migrenă la 4 săptămâni comparativ cu valoarea inițială. Pacienții tratați cu medicamente active au văzut frecvența medie lunară a migrenei redusă de la 4,4 la 3,2 comparativ cu pacienții care au primit placebo, care au văzut o reducere de 4,2 la 3,6.
doar 30% dintre participanții la brațul activ au obținut o reducere cu 50% a frecvenței cefaleei, comparativ cu 24% în brațul placebo (nu au obținut semnificație statistică). Șaizeci și opt la sută dintre pacienții tratați cu medicamente active au prezentat efecte secundare. Rata a fost similară cu cea observată în grupul placebo (70%). Patruzeci și două la sută dintre pacienții tratați au prezentat o creștere în greutate de cel puțin 2%.23 clinicienii ar trebui să-și amintească, totuși, că divalproex sodium este un medicament de categoria D pentru sarcină. Clasificarea indică faptul că medicamentul este asociat cu o incidență crescută a malformațiilor fetale.
Gabapentin un studiu RDBPC al gabapentinei (Neurontin, Pfizer) de 1800 până la 2400 mg/zi a arătat că medicamentul este mai eficient decât placebo.24 studiul a durat 12 săptămâni plus o perioadă inițială inițială de 4 săptămâni cu placebo, un singur orb.
numai pacienții care au atins o doză stabilă de 2400 mg/zi au fost incluși în analiza per protocol. La sfârșitul studiului, ratele medii de migrenă de 4 săptămâni au fost de 2,7 pentru pacienții cărora li s-a administrat gabapentină (comparativ cu 4,2 la momentul inițial) și de 3,5 pentru pacienții cărora li s-a administrat plabebo (comparativ cu 4,1 la momentul inițial).
când analiza statistică a fost revizuită la intenție de tratament, s-a obținut o rată de răspuns de 36% în rândul pacienților care au primit tratament activ. În comparație, rata de răspuns la pacienții cărora li s-a administrat placebo a fost de 14%. Reacțiile adverse au apărut la 67% dintre pacienți, cel mai frecvent amețeli (26%) și somnolență (26%).
lamotrigină un studiu RDBPC de 3 luni cu lamotrigină (Lamictal, GlaxoSmithKline) 200 mg/zi a utilizat un design neobișnuit al studiului.25 S-a încercat eliminarea ratei tipice ridicate de răspuns la placebo, excluzând toți pacienții a căror frecvență a cefaleei, după o fază de 4 săptămâni cu un singur placebo, a scăzut sub cerința minimă inițială. Acești pacienți care au răspuns la placebo nu au fost incluși în faza activă dublu-orb și au reprezentat 30% (33/110) din grupul total de pacienți.
restul de 77 de pacienți au fost repartizați aleatoriu pentru a primi medicament activ la o doză completă de 200 mg/zi, dar din cauza unei incidențe ridicate a erupțiilor cutanate, protocolul a fost modificat, astfel încât medicamentul a fost titrat timp de 5 săptămâni până la atingerea a 200 mg/zi. Punctul final principal de reducere a frecvenței medii lunare de atac în grupul cu medicamente active nu a fost semnificativ diferit de cel din grupul placebo.
alți agenți în prezent nu există dovezi suficiente pentru a recomanda utilizarea de rutină a medicamentelor antiepileptice levetiracetam (Keppra, UCB Pharma) și Zonisamidă (Zonegran, Eisai) pentru prevenirea migrenei.
agenți anti-serotoninergici
Methysergide Methysergide (Sansert, Novartis), un alcaloid din ergot, este aprobat de FDA pentru prevenirea migrenei10,14, dar nu mai este disponibil în Statele Unite. Este un antagonist la receptorii serotoninei 2B și serotoninei 2C. Intervalul de doze eficace este de 4 până la 8 mg/zi, iar intervalul de ameliorare față de placebo a fost documentat ca fiind de 14% până la 30%.9
utilizarea prelungită a acestui produs este asociată cu fibroza valvei retroperitoneale, pulmonare și cardiace. Se recomandă ca pacienții să aibă o vacanță de droguri de 3 până la 4 săptămâni pentru fiecare 6 luni de utilizare a medicamentelor. Este un medicament de categoria X (teratogen) pentru sarcină. Pacienții care utilizează metisergidă trebuie să evite utilizarea concomitentă a medicamentelor cu triptan.
rezumat
tratamentul eficient al migrenei depinde de un plan multilateral. Luarea deciziilor medicale ar trebui să fie ghidată de dizabilitatea și frecvența durerii de cap a pacientului, condițiile medicale comorbide, utilizarea excesivă a analgezicelor sau a altor medicamente pentru durere și profilul efectului secundar al medicamentelor. Un accent principal ar trebui să fie pe controlul declanșatorilor de cefalee, cum ar fi stresul, consumul de cofeină, fumatul și stilul de viață sedentar.*
2. Silberstein SD, Lipton RB, Goadsby PJ. Dureri de cap în practica clinică. A 2-a ed. Londra: Martin Dunitz; 2002.
4. Silberstein SD, Welch KM. Durere de cap Painkiller. Neurologie. 2002;59:972-974.
5. Mathew NT. Migrenă transformată. Cefalalgie. 1993; 13 (supliment 12):78-83.
6. Srikiatkhachorn A. dureri de cap cronice zilnice: perspectiva unui om de știință. Dureri de cap. 2002;42:532-537.
7. Srikiatkhachorn A, Tarasub n, Govitrapong P. efectul expunerii analgezice cronice asupra sistemului central de serotonină: un posibil mecanism de durere de cap abuz analgezic. Dureri de cap. 2000;40:343-350.
8. Kruit MC, van Buchem MA, Hofman PA și colab. Migrenă ca factor de risc pentru leziunile cerebrale subclinice. JAMA. 2004;291:427-434.
10. Silberstein SD. Parametru de practică: orientări bazate pe dovezi pentru migrenă cefalee (o revizuire bazată pe dovezi): raport al Subcomitetului pentru Standarde de calitate al Academiei Americane de Neurologie. Neurologie. 2000;55:754-762.
12. Markley HG, Cheronis JC, Piepho RW. Verapamil în terapia profilactică a migrenei. Neurologie. 1984;34:973-976.
13. Solomon GD, diamant S, Freitag FG. Verapamil în profilaxia migrenei Compararea dozelor . Clin Pharmacol Ther. 1987;41:202.
15. Tronvik E, Stovner LJ, Helde G, și colab. Tratamentul profilactic al migrenei cu un blocant al receptorilor angiotensinei II: un studiu randomizat controlat. JAMA. 2003;289:65-69.
16. Gomersall JD, Stuart A. amitriptilină în profilaxia migrenei. Modificări ale tiparului de atacuri în timpul unui studiu clinic controlat. J Neurol Neurochirurgie Psihiatrie. 1973;36:684-690.
17. Adly C, Straumanis J, Chesson A. profilaxia fluoxetinei migrenei. Dureri de cap. 1992;32:101-104.
19. Adelman LC, Adelman JU, Von Seggern R, Mannix LK. Venlafaxină cu eliberare prelungită (XR) pentru profilaxia migrenei și a cefaleei de tip tensiune: un studiu retrospectiv într-o practică clinică. Dureri de cap. 2000;40:572-580.
20. Ozyalcin SN, Talu GK, Kiziltan E și colab. Eficacitatea și siguranța venlafaxinei în profilaxia migrenei. Dureri de cap. 2005;45:144-152.
23. Freitag FG, Collins SD, Carlson HA, și colab. Un studiu randomizat al divalproex sodium comprimate cu eliberare prelungită în profilaxia migrenei. Neurologie. 2002;58:1652-1659.
24. Mathew NT, Rapoport A, Saper J și colab. Eficacitatea gabapentinei în profilaxia migrenei. Dureri de cap. 2001;41:119-128.
25. Steiner TJ, Findley LJ, Yuen AW. Lamotrigină versus placebo în profilaxia migrenei cu și fără aură. Cefalalgie. 1997;17:109-112.