preventie helpt in het bijzonder degenen die niet in staat zijn om individuele hoofdpijn met succes te behandelen vanwege contra-indicaties voor acute geneesmiddelen of tolerantieproblemen. Patiënten die gelijktijdig medische aandoeningen hebben, zoals hypertensie, angststoornis, depressie, bipolaire stoornis, fibromyalgie en epilepsie, kunnen baat hebben bij dezelfde medicijnen die worden gebruikt voor de preventie van migraine.
richtlijnen voor succes bij preventie
het is belangrijk dat de arts en de patiënt redelijke doelen voor de behandeling hebben en succes op de juiste wijze definiëren (Tabel 1). Het is niet redelijk voor de arts om Vrijheid van hoofdpijn te verwachten of te beloven. Vermindering van de totale handicap en verbetering van de kwaliteit van leven zijn de belangrijkste doelstellingen.
de patiënt moet op een duidelijke en ondersteunende manier worden geïnformeerd over de meest voorkomende bijwerkingen van het geneesmiddel, zodat wanneer de bijwerkingen optreden, de patiënt niet zal stoppen met het gebruik van het geneesmiddel. De arts en de patiënt moet erkennen dat farmacologische behandelingen vaak betrekken trade-offs, en sommige bijwerkingen kunnen aanvaardbaar zijn givøen de vermindering van invaliditeit.
een geschikte proefperiode bij een adequate dosis is noodzakelijk om de werkzaamheid te beoordelen. Overmatig gebruik van geneesmiddelen en stoffen moet worden geëlimineerd om de beste omgeving voor succesvolle preventie te bieden. Bovendien, identificatie en controle van migraine trekkers zijn essentieel.
gevolgen van onderbehandeling
onderbehandeling leidt tot een groot aantal gevolgen die van invloed zijn op de kwaliteit van leven voor de patiënt en de algemene middelen voor de economische en gezondheidszorg. Veel van de volgende gevolgen kunnen worden vermeden door geschikte strategieën ter preventie van migraine (Tabel 2).
frequente hoofdpijn leidt vaak tot overmatig gebruik van acute geneesmiddelen en vervolgens falen van acute geneesmiddelen. Migraineurs missen meer werkdagen en sociale functies dan de gemiddelde persoon. Ze hebben ook de neiging om dure en onhandig eerste hulp of spoedeisende hulp diensten te gebruiken. Directe en indirecte kosten toegeschreven aan migraine handicap worden geschat op meer dan $ 1 miljard en $ 18 miljard per jaar, respectievelijk.3 bovendien lopen patiënten met slecht gecontroleerde migraine, vanwege de frustratie van patiënten en artsen, risico op primaire behandeling met verdovende middelen wanneer er betere opties bestaan.
er wordt aangenomen dat patiënten met slecht gecontroleerde intermitterende migraine (minder dan 15 dagen per maand) een hoger risico lopen op de ontwikkeling van chronische migraine (15 dagen per maand of meer).2 Eén mechanisme kan gerelateerd zijn aan overmatig gebruik van medicatie.2,4-7 een ander mechanisme kan verband houden met aanmaakeffecten, waarbij frequente activering van pijnpaden uiteindelijk leidt tot lagere drempels om pijngebeurtenissen en ontwikkeling van Grotere pijnvelden in werking te stellen.6,7
subklinische hersenlaesies zijn geïdentificeerd bij migraine-patiënten. Een Nederlandse studie vergeleek MRI-scans van hersenen van patiënten met migraine met MRI-scans van leeftijdsgebonden controles om de prevalentie van subklinische hersenlaesies te beoordelen. Geen van de deelnemers had een voorgeschiedenis van beroerte en alle hadden normale neurologische onderzoeken op het moment van inclusie in de studie.
een statistisch hoger aantal infarcten in de posterieure circulatie, in het bijzonder het cerebellum, was duidelijk bij patiënten met migraine met aura vergeleken met de controlegroep. Het risico op infarct nam toe met een verhoogde frequentie van hoofdpijn (gedefinieerd als 1 hoofdpijn per maand of meer). Een hoger risico op laesies in diepe witte stof werd ook gezien bij vrouwen (maar niet bij mannen) met migraine, en dit risico nam toe met een verhoogde frequentie van hoofdpijn.8 de resultaten van deze studie zijn intrigerend en moeten bevestigd worden met aanvullende studies.
onderzoeken naar MIGRAINE-preventie
onderzoeken naar Migraine-preventie zijn in de loop van de tijd verbeterd. Meer rigoureuze studieontwerpen en meer betekenisvolle eindpunten zijn gecreëerd zodat eerdere studies met statistisch significante bevindingen redelijkerwijs niet met recentere studies kunnen worden vergeleken. Uit een overzicht van de vóór 1997 uitgevoerde preventieve proeven is namelijk gebleken dat de meeste van deze studies onvoldoende wetenschappelijk rigor waren.
nu is de standaard van de studie gerandomiseerd, dubbelblind en placebogecontroleerd (RDBPC). Het onderzoek moet een populatie hebben die groot genoeg is en een studieperiode die lang genoeg is om statistische analyse naar behoren uit te voeren en de werkzaamheid te beoordelen. De definitie van migraine moet gebaseerd zijn op internationale criteria van de hoofdpijn maatschappij.
alle gerandomiseerde deelnemers aan het onderzoek moeten worden opgenomen in de statistische analyse (de intent-to-treat populatie), niet alleen degenen die het onderzoek voltooien (completer onderzoek). Completere studies tonen kunstmatig hoge eindpunten aan en houden geen rekening met uitval toegeschreven aan bijwerkingen of gebrek aan werkzaamheid van het geneesmiddel.
de primaire eindpunten die momenteel worden gebruikt zijn een vermindering van de gemiddelde maandelijkse migraine frequentie en een responspercentage van 50%. Een succesvolle preventieve medicatie bereikt of overschrijdt een 50% responder rate, dat is een willekeurige maatregel gedefinieerd als een 50% vermindering van hoofdpijn bij 50% van de patiënten die medicatie.
Placebo respons is meestal vrij hoog in zowel acute migraine-als preventieve studies (ongeveer 20% tot 30% of hoger). Deelnemers mogen niet worden met behulp van andere medicijnen die kunnen interfereren met het resultaat van de studie. Tot slot zal de best ontworpen studie een actieve vergelijkingsarm gebruiken, die een bekend effectief migraine preventief medicijn bevat, om niet alleen de effectiviteit van het studiegeneesmiddel vast te stellen, maar ook hoe goed het zich verhoudt tot een medicijn dat al beschikbaar is.
antihypertensiva
b-blokkers een evidence-based review van trials door het Amerikaanse hoofdpijn Consortium10 ondersteunde de werkzaamheid van b-blokkers bij de preventie van migraine. Zowel propranolol als timolol zijn door de FDA goedgekeurde geneesmiddelen voor migraine preventie en ontvingen de hoogste graad van het consortium voor de kwaliteit van bewijs. Het effectieve dosisbereik voor propranolol is 60 tot 320 mg / dag; voor timolol is het 20 tot 60 mg/ dag. bijwerkingen van B-blokkers zijn vermoeidheid, slaperigheid, orthostatische hypotensie, depressie, seksuele disfunctie en inspanningsintolerantie. Atenolol (50 tot 200 mg/d), metoprolol (50 tot 200 mg/d) en nadolol (20 tot 240 mg / d) werden ook als effectief beschouwd, maar hadden een lagere bewijskwaliteit en werkzaamheidsgraad.
calciumkanaalblokkers drie dubbelblinde placebogecontroleerde studies toonden een superioriteit aan van verapamil ten opzichte van placebo (18% tot 49% vermindering van de migrainefrequentie).11-13 deze studies worden beschouwd als lage wetenschappelijke scores en worden beperkt door lage aantallen deelnemers en hoge uitvalpercentages.9,14 hoewel er voor migrainehoofdpijn effectievere producten dan verapamil bestaan, blijft het nog steeds het middel bij uitstek voor de behandeling van clusterhoofdpijn.
angiotensine II-receptorblokkers Candesartan (Atacand, AstraZeneca) werd geëvalueerd in een rdbpc cross-over studie met een 4 weken durende placebo run-in periode, gevolgd door twee 12 weken durende behandelingsperioden gescheiden door 4 weken placebo wash-out.15 zestig patiënten werden willekeurig toegewezen om ofwel candesartan 16 mg / dag of overeenkomende placebo gedurende 12 weken te krijgen, gevolgd door een wash-outperiode van 4 weken, met een crossover naar de andere behandelingsarm (placebo of candesartan) gedurende nog eens 12 weken.
analyse werd uitgevoerd op 57 patiënten die de intent-to-treat populatie vormden. De eindpunten werden berekend met een niet-traditionele indeling die het totale aantal hoofdpijn-dagen, hoofdpijn-uren, migraine-dagen en migraine-uren over de gehele behandelingsperiode van 12 weken meet.
het primaire eindpunt was het aantal dagen hoofdpijn in 12 weken. Patiënten die candesartan kregen, hadden gemiddeld 13,6 dagen tegenover 18,5 dagen voor patiënten die placebo kregen. Het responderpercentage was 31,6%, wat een 50% afname van het aantal hoofdpijn dagen aantoont.
antidepressiva
tricyclische antidepressiva (TCA ‘s) ondanks algemene consensus over de werkzaamheid is geen van de TCA’ s FDA-goedgekeurd voor migraine preventie; amitriptyline is echter de best bestudeerde indicatie voor deze indicatie. Het effectieve doseringsbereik is 25 tot 150 mg / dag. Een studie toonde een 40% vermindering van migraine aanvallen met amitriptyline.16 bijwerkingen zijn sedatie, gewichtstoename, droge mond, urineretentie, constipatie en orthostatische hypotensie. Minder rigoureuze bewijskwaliteit ondersteunt de werkzaamheid met andere tricyclische en polycyclische antidepressiva, waaronder desipramine, doxepine, nortriptyline en protriptyline.Selectieve serotonineheropnameremmers (SSRI ‘ s) de SSRI fluoxetine (Prozac, Lilly) werd geëvalueerd in 2 RDBPC-studies en leverde tegenstrijdige resultaten op.17,18 in het eerste onderzoek werd fluoxetine 20 tot 40 mg/dag geëvalueerd over een periode van 10 weken. Tweeëndertig deelnemers voldeden aan de inclusiecriteria, maar slechts 18 deelnemers voltooiden de studie.
onder de” completers ” werd een statistisch significante verbetering in de hoofdpijn score gezien bij de patiënten die fluoxetine kregen vergeleken met de patiënten die placebo kregen. De hoofdpijn-score werd berekend op basis van de intensiteit en duur van de hoofdpijn en de hoeveelheid gebruikte medicatie.
in het tweede onderzoek werd fluoxetine 20 tot 40 mg/dag gedurende 16 weken onderzocht bij patiënten met chronische dagelijkse hoofdpijn of migraine. Er werd geen significante verbetering waargenomen in de actief behandelde migrainegroep, hoewel patiënten met chronische dagelijkse hoofdpijn er baat bij leken te hebben. De auteurs schreven de verbetering echter toe aan de stemmingsveranderende eigenschappen van het studiegeneesmiddel.
op dit moment is er onvoldoende bewijs om routinematig gebruik van SSRI ‘ s voor de preventie van migraine aan te bevelen, waaronder fluoxetine, sertraline (Zoloft, Pfizer), paroxetine (Paxil, GlaxoSmithKline) en escitalopramoxalaat (Lexapro, Forest).
serotonine noradrenaline heropnameremmers (SNRI ‘ s) de SNRI venlafaxine met verlengde afgifte (Effexor XR, Wyeth) is onderzocht bij 114 patiënten in een open-label retrospectieve grafiek.Patiënten die venlafaxine in een dosering van 37,5 tot 300 mg/dag kregen, vertoonden een vermindering van het gemiddelde aantal hoofdpijn per maand vanaf 16.1 bij baseline tot 11,1 bij het laatste bezoek, dat gemiddeld 6 maanden later plaatsvond.
het responderpercentage was 28%. Zevenentwintig procent van de patiënten stopte met de behandeling vanwege bijwerkingen (18%) of gebrek aan werkzaamheid (9%).
in een RDBPC-studie door een team van Turkse onderzoekers werden venlafaxinedoseringen van 75 en 150 mg/dag vergeleken met placebo in een 10 weken durend onderzoek.Het primaire eindpunt was het aantal hoofdpijn-aanvallen, wat statistisch lager bleek te zijn voor onderzoeksdeelnemers die het regime van 150 mg/dag kregen in vergelijking met deelnemers die placebo kregen. Het onderzoek had geen betrekking op de eindpunten van responder rate of verlaging van de gemiddelde maandelijkse migrainefrequentie.
anti-epileptica — NEUROSTABILISATOREN
topiramaat topiramaat (Topamax, Ortho-McNeil) is het nieuwste medicijn dat FDA goedkeuring krijgt voor migraine preventie. Het is een sulfamaat-gesubstitueerd monosaccharide. Het exacte mechanisme van migraine preventie is onbekend. De bekende werkingsmechanismen van de drug omvatten remming van presynaptic voltage-gated natrium en L-type calciumkanalen; vergemakkelijking van G-aminoboterzuur-een receptorchlorideflux; remming van postsynaptische AMPA / Kainaat glutamaatreceptoren; en koolzuuranhydraseremming.
twee in de VS voltooide onderzoeken (MIGR-001 en MIGR-002) vertegenwoordigen de grootste en best ontworpen rdbpc migraine-preventieve onderzoeken die tot op heden zijn uitgevoerd.Aan deze studies namen 970 personen deel die deelnamen aan een onderzoek van 6 maanden. De deelnemers werden willekeurig toegewezen aan totale doses van 50, 100 of 200 mg topiramaat, of aan placebo toegediend in 2 verdeelde doses gedurende de studieperiode. Het onderzoeksgeneesmiddel werd getitreerd in stappen van 25 mg/week totdat de streefdosis werd bereikt.
statistisch significante verbeteringen in de gemiddelde maandelijkse migrainefrequentie werden gezien met de 100 en 200 mg/dag doses in beide studies. De Responder rates varieerden van 47% in de 200 mg/d groep (MIGR-002) tot 54% in de 100 mg/d groep (MIGR-001). Verbeteringen in frequentie werden al vanaf 1 maand gezien.
de meest voorkomende bijwerkingen die werden waargenomen waren paresthesieën, vermoeidheid, misselijkheid en verlies van eetlust. Gewichtsverlies werd waargenomen bij alle doses, hoewel meer deelnemers (11%) dit effect ondervonden bij de hoogste studiedosis (200 mg/dag).
Divalproaat natrium natriumvalproaat (Depakote, Abbott) en divalproaat natrium met verlengde afgifte (Depakote er, Abbott) zijn goedgekeurde geneesmiddelen voor de preventie van migraine. De formulering met verlengde afgifte werd onderzocht in een 17 weken durend RDBPC-onderzoek. De auteurs concludeerden dat een eenmaal daagse dosis van 500 of 1000 mg (patiënten kregen een dosis van 500 mg als de dosis van 1000 mg niet werd verdragen) werkzamer was dan placebo.
de intent-to-treat-populatie bestond uit in totaal 237 patiënten. Het primaire eindpunt was een vermindering van de 4 weken durende migraine-hoofdpijn in vergelijking met de uitgangswaarde. Patiënten behandeld met actieve medicatie zagen hun gemiddelde maandelijkse migraine frequentie verminderd van 4,4 naar 3,2 in vergelijking met patiënten die placebo kregen, die een vermindering van 4,2 naar 3,6 zagen.
slechts 30% van de deelnemers in de actieve arm bereikte een afname van 50% in de frequentie van hoofdpijn, vergeleken met 24% in de placebo-arm (bereikte geen statistische significantie). Achtenzestig procent van de patiënten behandeld met actieve medicatie ervaren bijwerkingen. Het percentage was vergelijkbaar met dat in de placebogroep (70%). Tweeënveertig procent van de behandelde patiënten vertoonde een gewichtstoename van ten minste 2%.Artsen moeten echter niet vergeten dat divalproaatnatrium een zwangerschapscategorie d-medicijn is. De classificatie geeft aan dat het medicijn geassocieerd is met een verhoogde incidentie van foetale misvormingen.
Gabapentine een RDBPC-onderzoek met gabapentine (Neurontin, Pfizer) 1800-2400 mg/dag toonde aan dat het geneesmiddel werkzamer was dan placebo.De studie duurde 12 weken plus een initiële baselineperiode van 4 weken voor enkelblinde placebo.
alleen patiënten die een stabiele dosis van 2400 mg/dag bereikten werden opgenomen in de analyse per protocol. Aan het einde van het onderzoek was de mediane migraine-frequentie van 4 weken 2,7 voor patiënten die gabapentine kregen (vergeleken met 4,2 bij aanvang) en 3,5 voor patiënten die plabebo kregen (vergeleken met 4,1 bij aanvang).
toen de statistische analyse werd herzien naar intent-to-treat, werd een responderpercentage van 36% bereikt bij patiënten die actieve behandeling kregen. Ter vergelijking: het responderpercentage onder patiënten die placebo kregen was 14%. Bijwerkingen traden op bij 67% van de patiënten, het vaakst duizeligheid (26%) en slaperigheid (26%).
Lamotrigine een 3 maanden durend RDBPC-onderzoek met lamotrigine (Lamictal, GlaxoSmithKline) 200 mg / dag maakte gebruik van een ongebruikelijke studieopzet.Het probeerde het typische hoge placebo-responspercentage te elimineren door alle patiënten uit te sluiten van wie de frequentie van hoofdpijn, na een 4 weken durende enkelblinde placebo-only-fase, onder de initiële minimale vereiste daalde. Deze placebo-responders werden niet opgenomen in de actieve dubbelblinde fase en waren goed voor 30% (33/110) van de totale patiëntengroep.
de overige 77 patiënten werden willekeurig toegewezen aan een volledige dosis van 200 mg/dag, maar vanwege een hoge incidentie van huiduitslag werd het protocol gewijzigd zodat het geneesmiddel over 5 weken werd getitreerd tot 200 mg/dag werd bereikt. Het primaire eindpunt van vermindering van de gemiddelde maandelijkse frequentie van aanvallen in de actieve medicatiegroep verschilde niet significant van dat in de placebogroep.
andere middelen er is momenteel onvoldoende kwaliteit van het bewijs om routinematig gebruik van de anti-epileptica levetiracetam (Keppra, UCB Pharma) en zonisamide (Zonegran, Eisai) voor de preventie van migraine aan te bevelen.
ANTI-SEROTONINEMIDDELEN
Methysergide Methysergide (Sansert, Novartis), een ergotalkaloïde, is FDA-goedgekeurd voor migrainepreventie10,14 maar is niet langer beschikbaar in de Verenigde Staten. Het is een antagonist bij serotonine 2B en serotonine 2C receptoren. Het effectieve dosisbereik is 4 tot 8 mg / dag en het bereik van verbetering ten opzichte van placebo is gedocumenteerd op 14% tot 30%.Langdurig gebruik van dit product wordt geassocieerd met retroperitoneale, pulmonale en hartklepfibrose. Het wordt aanbevolen dat patiënten een 3 tot 4 weken durende medicijnvakantie hebben voor elke 6 maanden van medicijngebruik. Het is een zwangerschapscategorie X (teratogeen) medicijn. De patiënten die methysergide gebruiken zouden het gelijktijdige gebruik van triptanmedicijnen moeten vermijden.
samenvatting
effectieve behandeling van migraine hangt af van een veelzijdig plan. Medische besluitvorming moet worden geleid door hoofdpijn handicap en frequentie van de patiënt, comorbide medische voorwaarden, huidige overmatig gebruik van pijnstillers of andere pijnstillers, en medicatie neveneffect profiel. Een primaire focus moet zijn op het beheersen van hoofdpijn triggers, zoals stress, cafeïne gebruik, roken, en sedentaire levensstijl.*
2. Silberstein SD, Lipton RB, Goadsby PJ. Hoofdpijn in de klinische praktijk. 2nd ed. London: Martin Dunitz; 2002.
4. Silberstein SD, Welch KM. Pijnstillende hoofdpijn. Neurologie. 2002;59:972-974.
5. Mathew NT. Getransformeerde migraine. Cephalalgie. 1993; 13 (suppl 12): 78-83.
6. Srikiatkhachorn A. chronische dagelijkse hoofdpijn: het perspectief van een wetenschapper. Hoofdpijn. 2002;42:532-537.
7. Srikiatkhachorn a, Tarasub N, Govitrapong P. Effect van chronische pijnstillende blootstelling op het centrale serotoninesysteem: een mogelijk mechanisme van pijnstillende misbruik hoofdpijn. Hoofdpijn. 2000;40:343-350.
8. Kruit MC, van Buchem MA, Hofman PA, et al. Migraine als risicofactor voor subklinische hersenlaesies. JAMA. 2004;291:427-434.
10. Silberstein SD. Praktijk-parameter: evidence-based guidelines for migraine (an evidence-based review): rapport van de Quality Standards subcommissie van de American Academy of Neurology. Neurologie. 2000;55:754-762.
12. Markley HG, Cheronis JC, Piepho RW. Verapamil in profylactische therapie van migraine. Neurologie. 1984;34:973-976.
13. Solomon GD, Diamond S, Freitag FG. Verapamil bij migraine profylaxe vergelijking van doseringen . Clin Pharmacol Ther. 1987;41:202.
15. Tronvik E, Stovner LJ, Helde G, et al. Profylactische behandeling van migraine met een angiotensine II-receptorblokker: een gerandomiseerde gecontroleerde proef. JAMA. 2003;289:65-69.
16. Gomersall JD, Stuart A. Amitriptyline in migraine profylaxe. Veranderingen in het patroon van aanvallen tijdens een gecontroleerde klinische studie. J Neurol Neurochirurg Psychiatrie. 1973;36:684-690.
17. Adly C, Straumanis J, Chesson A. Fluoxetine profylaxe van migraine. Hoofdpijn. 1992;32:101-104.
19. Adelman LC, Adelman JU, Von Seggern R, Mannix LK. Venlafaxine extended release (XR) voor de profylaxe van migraine en spanningstype hoofdpijn: een retrospectieve studie in een klinische praktijk. Hoofdpijn. 2000;40:572-580.
20. Ozyalcin SN, Talu GK, Kiziltan E, et al. De werkzaamheid en veiligheid van venlafaxine bij de profylaxe van migraine. Hoofdpijn. 2005;45:144-152.
23. Freitag FG, Collins SD, Carlson HA, et al. Een gerandomiseerde studie van divalproex natrium tabletten met verlengde afgifte bij migraine profylaxe. Neurologie. 2002;58:1652-1659.
24. Mathew NT, Rapoport A, Saper J, et al. Werkzaamheid van gabapentine bij migraine profylaxe. Hoofdpijn. 2001;41:119-128.
25. Steiner TJ, Findley LJ, Yuen AW. Lamotrigine versus placebo voor de profylaxe van migraine met en zonder aura. Cephalalgie. 1997;17:109-112.