förebyggande hjälper särskilt de som inte lyckas behandla enskilda huvudvärk på grund av kontraindikationer mot akuta mediciner eller toleransproblem. Patienter som har samtidiga medicinska tillstånd, såsom högt blodtryck, ångestsyndrom, depression, bipolär sjukdom, fibromyalgi och epilepsi, kan dra nytta av samma mediciner som används för migränförebyggande.
riktlinjer för framgång i förebyggande
det är viktigt att läkaren och patienten har rimliga mål för behandling och definierar framgång på lämpligt sätt (Tabell 1). Det är inte rimligt för läkaren att förvänta sig eller lova frihet från huvudvärk. Minskning av övergripande funktionshinder och förbättring av livskvaliteten är de primära målen.
patienten ska informeras om de vanligaste biverkningarna av läkemedlet på ett tydligt och stödjande sätt så att patienten inte avbryter medicinen när biverkningarna uppstår. Läkaren och patienten bör inse att farmakologiska behandlingar ofta innebär avvägningar, och vissa biverkningar kan vara acceptabla med tanke på minskningen av funktionshinder.
en lämplig försöksperiod i en adekvat dos är nödvändig för att bedöma effekten. Medicinering och överanvändning av ämnen måste elimineras för att ge den bästa miljön för framgångsrikt förebyggande. Dessutom är identifiering och kontroll av migränutlösare väsentliga.
konsekvenser av underbehandling
underbehandling leder till en mängd konsekvenser som påverkar livskvaliteten för patienten och övergripande ekonomiska och hälsovårdsresurser. Många av följande konsekvenser kan undvikas genom lämpliga strategier för förebyggande av migrän (Tabell 2).
frekvent huvudvärk leder ofta till överanvändning av akuta läkemedel och efterföljande misslyckande av akuta läkemedel. Migränerna saknar fler arbetsdagar och sociala funktioner än den genomsnittliga personen. De tenderar också att använda dyra och obekväma akutmottagningar eller akutvårdstjänster. Direkta och indirekta kostnader hänförliga till migrän funktionshinder beräknas vara över $1 miljarder och $18 miljarder årligen, respektive.3 dessutom, på grund av patient-och läkarfrustration, riskerar patienter med dåligt kontrollerade migrän för primär behandling med narkotiska läkemedel när bättre alternativ finns.
man tror att patienter med dåligt kontrollerad intermittent migrän (mindre än 15 dagar per månad) har högre risk för utveckling av kronisk migrän (15 dagar per månad eller mer).2 en mekanism kan vara relaterad till överanvändning av läkemedel.2,4-7 En annan mekanism kan vara relaterad till tändningseffekter, där frekvent aktivering av smärtvägar i slutändan leder till lägre tröskelvärden för att initiera smärthändelser och utveckling av större smärtfält.6,7
subkliniska hjärnskador har identifierats hos migränpatienter. En holländsk studie jämförde MR-skanningar av hjärnor hos patienter med migrän med MR-skanningar av åldersmatchade kontroller för att bedöma förekomsten av subkliniska hjärnskador. Ingen av deltagarna hade en historia av stroke och alla hade normala neurologiska undersökningar vid tidpunkten för inkludering i studien.
ett statistiskt högre antal infarkter i den bakre cirkulationen, särskilt cerebellum, var tydliga hos patienter som hade migrän med aura jämfört med kontroller. Risken för infarkt ökade med ökad huvudvärkfrekvens (definierad som 1 Huvudvärk per månad eller mer). En högre risk för djupa vita lesioner sågs också hos kvinnor (men inte män) med migrän, och denna risk ökade med ökad huvudvärkfrekvens.8 resultaten av denna studie är spännande och måste bekräftas med ytterligare studier.
MIGRÄNPREVENTIONSSTUDIER
Migränpreventiva studier har förbättrats över tiden. Mer rigorösa studiedesigner och mer meningsfulla slutpunkter har skapats så att tidigare studier med statistiskt signifikanta resultat kanske inte rimligen kan jämföras med nyare studier. En översyn av de förebyggande försök som gjordes före 1997 drog slutsatsen att de flesta av dessa studier saknade lämplig vetenskaplig noggrannhet.9
nu är studiestandarden randomiserad, dubbelblind och placebokontrollerad (RDBPC). Studien ska ha en populationsstorlek som är tillräckligt stor och en studieperiod tillräckligt lång för att utföra statistisk analys på lämpligt sätt och bedöma effekten. Definitionen av migrän bör baseras på internationella kriterier för Huvudvärkssamhället.
alla deltagare som randomiserats i studien bör ingå i den statistiska analysen (intent-to-treat-populationen), inte bara de som slutför studien (completer study). Fullständiga studier visar artificiellt höga slutpunkter och tar inte hänsyn till bortfall som tillskrivs biverkningar eller brist på läkemedelseffektivitet.
de primära slutpunkterna som för närvarande används är minskning av genomsnittlig migränfrekvens per månad och 50% svarsfrekvens. En framgångsrik förebyggande medicinering når eller överstiger en 50% svarsfrekvens, vilket är ett godtyckligt mått definierat som en 50% minskning av huvudvärk hos 50% av patienterna som får medicinering.
Placebosvaret är vanligtvis ganska högt i både akut migrän och förebyggande studier (cirka 20% till 30% eller högre). Deltagarna ska inte använda andra mediciner som kan störa studieresultatet. Slutligen kommer den bäst utformade försöket att använda en aktiv komparatorarm, som innehåller en känd effektiv migränpreventiv medicinering, för att fastställa inte bara studieläkemedlets effektivitet utan också hur väl det jämförs med en medicin som redan finns tillgänglig.
antihypertensiva medel
b-blockerare en evidensbaserad granskning av studier av US Headache Consortium10 stödde effekten av b-blockerare vid migränprevention. Både propranolol och timolol är FDA-godkända läkemedel för migränprevention och fick konsortiets högsta betyg för beviskvalitet. Det effektiva dosintervallet för propranolol är 60 till 320 mg/d; för timolol är det 20 till 60 mg/d. biverkningar av b-blockerare inkluderar trötthet, sömnighet, ortostatisk hypotension, depression, sexuell dysfunktion och träningsintolerans. Atenolol (50 till 200 mg/d), metoprolol (50 till 200 mg/d) och nadolol (20 till 240 mg/d) ansågs också vara effektiva men hade lägre kvalitets-och effektbetyg.
kalciumkanalblockerare tre dubbelblinda placebokontrollerade studier visade en överlägsenhet av verapamil jämfört med placebo (18% till 49% minskning av migränfrekvensen).11-13 dessa studier anses ha låga vetenskapliga poäng och begränsas av lågt antal deltagare och höga bortfall.9,14 även om det finns mer effektiva produkter än verapamil för migränhuvudvärk, är det fortfarande det medel som valts för behandling av klusterhuvudvärk.
Angiotensin II-receptorblockerare kandesartan (Atacand, AstraZeneca) utvärderades i en rdbpc cross-over-studie med en 4-veckors placeboinlöpningsperiod, följt av två 12-veckors behandlingsperioder åtskilda av 4 veckors placeboutvattning.15 sextio patienter fick slumpmässigt antingen candesartan 16 mg/d eller matchande placebo i 12 veckor, följt av en 4-veckors tvättperiod, med en övergång till motsatt behandlingsarm (placebo eller candesartan) i ytterligare 12 veckor.
analys utfördes på 57 patienter som utgjorde intent-to-treat-populationen. Slutpunkter beräknades med ett icke-traditionellt format som mätte totalt antal huvudvärkdagar, huvudvärkstimmar, migrändagar och migräntimmar under hela 12-veckors behandlingsperiod.
den primära slutpunkten var antalet totala huvudvärkdagar på 12 veckor. Patienter som fick candesartan hade i genomsnitt 13, 6 dagar jämfört med 18, 5 dagar för patienter som fick placebo. Svarsfrekvensen var 31,6%, vilket visar en 50% minskning av antalet huvudvärkdagar.
antidepressiva medel
tricykliska antidepressiva medel (TCA) trots allmän konsensus om effekt är ingen av TCA: erna FDA-godkända för migränprevention; amitriptylin är dock den bäst studerade för denna indikation. Det effektiva dosintervallet är 25 till 150 mg/d. En studie visade en 40% minskning av migränattacker med amitriptylin.16 biverkningar inkluderar sedering, viktökning, muntorrhet, urinretention, förstoppning och ortostatisk hypotension. Mindre rigorös kvalitet på bevis stöder effekt med andra tricykliska och polycykliska antidepressiva medel, inklusive Desipramin, doxepin, nortriptylin och protriptylin.10
selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI) SSRI-fluoxetin (Prozac, Lilly) utvärderades i 2 rdbpc-studier och gav motstridiga resultat.17,18 i den första studien utvärderades fluoxetin 20 till 40 mg/d under en 10-veckorsperiod. Trettiotvå deltagare uppfyllde inklusionskriterier, men endast 18 deltagare slutförde studien.
bland ”completers” sågs en statistiskt signifikant förbättring av huvudvärkspoängen hos patienter som fick fluoxetin jämfört med patienter som fick placebo. Huvudvärkspoäng beräknades baserat på intensitet och varaktighet av huvudvärk samt mängd läkemedel som användes.
i den andra studien studerades fluoxetin 20 till 40 mg/d i 16 veckor hos patienter med kronisk daglig huvudvärk eller migrän. Ingen signifikant förbättring i den aktivt behandlade migrängruppen sågs, även om patienter med kronisk daglig huvudvärk tycktes gynna. Författarna tillskrev emellertid förbättringen till de stämningsmodifierande egenskaperna hos studieläkemedlet.
för närvarande finns det otillräcklig kvalitet på bevis för att rekommendera rutinmässig användning av SSRI för migränförebyggande, inklusive fluoxetin, sertralin (Zoloft, Pfizer), paroxetin (Paxil, GlaxoSmithKline) och escitalopramoxalat (Lexapro, Forest).
Serotonin noradrenalinåterupptagshämmare (SNRI) SNRI venlafaxin förlängd frisättning (Effexor XR, Wyeth) studerades hos 114 patienter i en öppen retrospektiv kartgranskning.19 patienter som fick venlafaxin i en dos av 37, 5 till 300 mg/d visade en minskning av genomsnittligt antal huvudvärk per månad från 16.1 vid baslinjen till 11,1 vid det sista besöket, som inträffade 6 månader senare i genomsnitt.
svarsfrekvensen var 28%. Tjugosju procent av patienterna avbröt behandlingen på grund av biverkningar (18%) eller brist på effekt (9%).
i en rdbpc-studie av ett team av turkiska utredare jämfördes venlafaxindoser på 75 och 150 mg/d med placebo i en 10-veckors studie.20 den primära slutpunkten var antalet huvudvärkattacker, vilket visade sig vara statistiskt lägre för studiedeltagare som fick 150 mg/d-regimen jämfört med deltagare som fick placebo. Studien behandlade inte slutpunkter för svarsfrekvens eller minskning av genomsnittlig migränfrekvens per månad.
antiepileptika-NEUROSTABILISATORER
topiramat topiramat (Topamax, Ortho-McNeil) är den nyaste medicinen för att få FDA-godkännande för migränförebyggande. Det är en sulfamatsubstituerad monosackarid. Den exakta mekanismen för migränförebyggande är okänd. Läkemedlets kända verkningsmekanismer innefattar hämning av presynaptiska spänningsstyrda natrium-och kalciumkanaler av L-typ; underlättande av G-aminosmörsyra-a-receptorkloridflöde; hämning av postsynaptiska AMPA / kainatglutamatreceptorer; och kolsyraanhydrashämning.
två USA-avslutade studier (MIGR-001 och MIGR-002) representerar de största och bäst utformade rdbpc migränpreventiva studierna som hittills utförts.21,22 dessa studier inkluderade 970 personer som deltog i en 6-månaders försök. Deltagarna tilldelades slumpmässigt till totala doser på 50, 100 eller 200 mg topiramat eller till placebo administrerat i 2 uppdelade doser under försöksperioden. Studieläkemedlet titrerades i steg om 25 mg/vecka tills måldosen uppnåddes.
statistiskt signifikanta förbättringar i genomsnittlig migränfrekvens per månad sågs med doserna 100 och 200 mg/d i båda studierna. Svarsfrekvensen varierade från 47% i 200 mg/D-gruppen (MIGR-002) till 54% i 100 mg/D-gruppen (MIGR-001). Förbättringar i frekvens sågs så tidigt som 1 månad.
de vanligaste biverkningarna som observerades var parestesier, trötthet, illamående och aptitlöshet. Viktminskning sågs vid alla doser, även om fler deltagare (11%) upplevde denna effekt vid den högsta studiedosen (200 mg/d).
Divalproex sodium Divalproex sodium (Depakote, Abbott) och divalproex sodium extended-release (Depakote ER, Abbott) är godkända läkemedel för migränprevention. Formuleringen med förlängd frisättning studerades i en 17-veckors rdbpc-studie. Författarna drog slutsatsen att en dos en gång dagligen på 500 eller 1000 mg (patienter fick en dos på 500 mg om dosen på 1000 mg inte tolererades) var effektivare än placebo.
totalt 237 patienter utgjorde intent-to-treat-populationen. Den primära slutpunkten var minskning av 4 veckors migränhuvudvärkfrekvens jämfört med baslinjen. Patienter som behandlades med aktiv medicin såg sin genomsnittliga månatliga migränfrekvens minskad från 4, 4 till 3, 2 jämfört med patienter som fick placebo, som såg en minskning av 4, 2 till 3, 6.
endast 30% av deltagarna i den aktiva armen uppnådde en 50% minskning av huvudvärkfrekvensen jämfört med 24% i placeboarmen (uppnådde inte statistisk signifikans). Sextioåtta procent av patienterna som behandlades med aktiv medicinering upplevde biverkningar. Frekvensen liknade den som sågs i placebogruppen (70%). Fyrtiotvå procent av de behandlade patienterna visade en viktökning på minst 2%.23 kliniker bör dock komma ihåg att divalproex sodium är ett läkemedel i graviditetskategori D. Klassificeringen indikerar att läkemedlet är förknippat med en ökad förekomst av fostrets missbildningar.
Gabapentin en RDBPC-studie av gabapentin (Neurontin, Pfizer) 1800 till 2400 mg/d visade att läkemedlet var effektivare än placebo.24 studien varade i 12 veckor plus en initial 4-veckors singel-blind placebo baslinjeperiod.
endast patienter som uppnådde en stabil dos på 2400 mg/d inkluderades i Per-protokollanalysen. I slutet av studien var median 4 veckors migränfrekvens 2,7 för patienter som fick gabapentin (jämfört med 4,2 vid baslinjen) och 3,5 för patienter som fick plabebo (jämfört med 4,1 vid baslinjen).
när den statistiska analysen reviderades till intent-to-treat uppnåddes en responderfrekvens på 36% bland patienter som fick aktiv behandling. Som jämförelse var svarsfrekvensen bland patienter som fick placebo 14%. Biverkningar inträffade hos 67% av patienterna, oftast yrsel (26%) och somnolens (26%).
lamotrigin en 3-månaders rdbpc-studie av lamotrigin (Lamictal, GlaxoSmithKline) 200 mg/d använde en ovanlig studiedesign.25 Den försökte eliminera den typiska höga placebosvaret genom att utesluta alla patienter vars huvudvärkfrekvens, efter en 4-veckors enblind placebofas, föll under det initiala minimikravet. Dessa placebo-svarare inkluderades inte i den aktiva dubbelblinda fasen och svarade för 30% (33/110) av den totala patientgruppen.
de återstående 77 patienterna tilldelades slumpmässigt för att få aktivt läkemedel i en full dos av 200 mg/d, men på grund av en hög förekomst av utslag ändrades protokollet så att läkemedlet titrerades under 5 veckor tills 200 mg/d uppnåddes. Den primära slutpunkten för minskning av genomsnittlig månatlig attackfrekvens i den aktiva läkemedelsgruppen skilde sig inte signifikant från den i placebogruppen.
andra medel det finns för närvarande otillräcklig kvalitet på bevis för att rekommendera rutinmässig användning av antiepileptiska läkemedel levetiracetam (Keppra, UCB Pharma) och zonisamid (Zonegran, Eisai) för migränprevention.
Anti-SEROTONINMEDEL
Metysergid Metysergid (Sansert, Novartis), en ergotalkaloid, är FDA-godkänd för migrän förebyggande10,14 men är inte längre tillgängligt i USA. Det är en antagonist vid serotonin 2B och serotonin 2C-receptorer. Det effektiva dosintervallet är 4 till 8 mg/d, och förbättringsområdet jämfört med placebo har dokumenterats som 14% till 30%.9
långvarig användning av denna produkt är associerad med retroperitoneal, lung-och hjärtventilfibros. Det rekommenderas att patienter har en 3-till 4-veckors läkemedelssemester för varje 6 månaders medicinering. Det är en graviditet kategori X (teratogen) medicinering. Patienter som använder metysergid bör undvika samtidig användning av triptanläkemedel.
sammanfattning
effektiv behandling av migrän beror på en mångfacetterad plan. Medicinsk beslutsfattande bör styras av patientens huvudvärk funktionshinder och frekvens, comorbida medicinska tillstånd, nuvarande överanvändning av smärtstillande medel eller andra smärtstillande medel, och medicinering biverkningsprofil. Ett primärt fokus bör vara på att kontrollera huvudvärkutlösare, såsom stress, koffeinanvändning, rökning och stillasittande livsstil.*
2. Silberstein SD, Lipton RB, Goadsby PJ. Huvudvärk i klinisk praxis. 2: a upplagan. London: Martin Dunitz; 2002.
4. Silberstein SD, Welch KM. Painkiller huvudvärk. Neurology. 2002;59:972-974.
5. Mathew NT. Transformerad migrän. Cephalalgi. 1993; 13 (suppl 12):78-83.
6. Srikiatkhachorn A. kronisk daglig huvudvärk: en forskares perspektiv. Huvudvärk. 2002;42:532-537.
7. Srikiatkhachorn a, Tarasub N, Govitrapong P. effekt av kronisk analgetisk exponering på det centrala serotoninsystemet: en möjlig mekanism för smärtstillande missbruk huvudvärk. Huvudvärk. 2000;40:343-350.
8. Han är en av de mest kända i världen. Migrän som en riskfaktor för subkliniska hjärnskador. JAMA. 2004;291:427-434.
10. Silberstein SD. Öva parameter: evidensbaserade riktlinjer för migrän huvudvärk( en evidensbaserad granskning): rapport från Quality Standards Subcommittee från American Academy of Neurology. Neurology. 2000;55:754-762.
12. Markley HG, Cheronis JC, Piepho RW. Verapamil i profylaktisk behandling av migrän. Neurology. 1984;34:973-976.
13. Solomon GD, diamant S, Freitag FG. Verapamil i migränprofylax jämförelse av doser . Clin Pharmacol Ther. 1987;41:202.
15. Tronvik E, Stovner LJ, Helde G, et al. Profylaktisk behandling av migrän med en angiotensin II-receptorblockerare: en randomiserad kontrollerad studie. JAMA. 2003;289:65-69.
16. Gomersall JD, Stuart A. amitriptylin i migränprofylax. Förändringar i mönster av attacker under en kontrollerad klinisk prövning. J Neurol Neurosurg Psykiatri. 1973;36:684-690.
17. Adly C, Straumanis J, Chesson A. fluoxetin profylax av migrän. Huvudvärk. 1992;32:101-104.
19. Lk, lk, lk, lk, lk, lk, lk, lk, lk, lk, lk, lk, lk, lk, lk. Venlafaxin extended release (XR) för profylax av migrän och huvudvärk av spänningstyp: en retrospektiv studie i klinisk praxis. Huvudvärk. 2000;40:572-580.
20. Ozyalcin SN, Talu GK, Kiziltan E, et al. Effekten och säkerheten hos venlafaxin vid profylax av migrän. Huvudvärk. 2005;45:144-152.
23. Det finns många olika typer av produkter. En randomiserad studie av divalproex sodium extended-release tabletter i migränprofylax. Neurology. 2002;58:1652-1659.
24. Mathew NT, Rapoport A, Saper J, et al. Effekt av gabapentin vid migränprofylax. Huvudvärk. 2001;41:119-128.
25. Steiner TJ, Findley LJ, Yuen AW. Lamotrigin kontra placebo i profylax av migrän med och utan aura. Cephalalgi. 1997;17:109-112.