Prevence zvláště pomáhá těm, kteří jsou schopni úspěšně léčit jednotlivé bolesti hlavy z důvodu kontraindikace akutní léky nebo problémy snášenlivosti. Pacienti, kteří mají souběžné zdravotní stavy, jako je hypertenze, úzkostná porucha, deprese, bipolární porucha, fibromyalgie a epilepsie, mohou těžit ze stejných léků používaných k prevenci migrény.
POKYNY PRO ÚSPĚCH V PREVENCI
je důležité, aby lékař a pacient mají rozumné cíle pro léčbu a definovat úspěch vhodně (Tabulka 1). Není rozumné, aby lékař očekával nebo sliboval svobodu od bolesti hlavy. Hlavním cílem je snížení celkové invalidity a zlepšení kvality života.
pacient by měl být informován o nejčastějších nežádoucích účinků léků v jasné a posilujícím způsobem, tak, že když se vyskytují vedlejší účinky, pacient nebude přerušit léčbu. Lékař a pacient by si měli uvědomit, že farmakologická léčba často zahrnuje kompromisy a některé nežádoucí účinky mohou být přijatelné vzhledem ke snížení invalidity.
k posouzení účinnosti je nezbytné vhodné období studie s odpovídající dávkou. Nadměrné užívání léků a látek musí být vyloučeno, aby bylo zajištěno nejlepší prostředí pro úspěšnou prevenci. Kromě toho je nezbytná identifikace a kontrola spouštěčů migrény.
DŮSLEDKY UNDERTREATMENT
Undertreatment vede k mnoha důsledkům, které ovlivňují kvalitu života pacienta a celkové ekonomické a zdravotnické zdroje. Mnoho z následujících důsledků lze zabránit vhodnými strategiemi prevence migrény (Tabulka 2).
časté bolesti hlavy často vedou k nadužívání akutních léků a následnému selhání akutních léků. Migrény postrádají více pracovních dnů a sociálních funkcí než průměrný člověk. Mají také tendenci využívat drahé a nepohodlné pohotovostní služby nebo služby naléhavé péče. Přímé a nepřímé náklady spojené s postižením migrény se odhadují na více než 1 miliardu dolarů a 18 miliard dolarů ročně.3 navíc z důvodu frustrace pacienta a lékaře jsou pacienti se špatně kontrolovanými migrénami ohroženi primární léčbou narkotickými léky, pokud existují lepší možnosti.
předpokládá se, že pacienti se špatně kontrolovanou intermitentní migrénou (méně než 15 dní v měsíci) jsou vystaveni vyššímu riziku vzniku chronické migrény(15 dní v měsíci nebo více).2 jeden mechanismus může souviset s nadužíváním léků.2,4-7 Další mechanismus může být ve vztahu k podpal účinky, v nichž časté aktivace bolesti drah v konečném důsledku vede k nižší prahové hodnoty zahájit bolest události a vývoj větší bolest pole.6,7
subklinické léze mozku byly identifikovány u pacientů s migrénou. Nizozemská studie porovnávala MRI skenů mozku pacientů s migrénou s MRI skenování věk-uzavřeno ovládací prvky pro posouzení prevalence subklinické poškození mozku. Žádný z účastníků neměl v anamnéze cévní mozkovou příhodu a všichni měli v době zařazení do studie normální neurologická vyšetření.
statisticky vyšší počet infarktů v zadním oběhu, zejména v mozečku, byl patrný u pacientů, kteří měli migrénu s aurou ve srovnání s kontrolami. Riziko infarktu se zvyšovalo se zvýšenou frekvencí bolesti hlavy (definovanou jako 1 bolest hlavy za měsíc nebo více). Vyšší riziko vzniku hluboké bílé hmotě lézí byl také viděn u žen (ale ne u mužů) s migrénou, a toto riziko se zvyšuje s vyšší frekvence bolesti hlavy.8 výsledky této studie jsou zajímavé a je třeba je potvrdit dalšími studiemi.
studie prevence migrény
studie preventivní proti migréně se postupem času zlepšily. Byly vytvořeny přísnější návrhy studií a smysluplnější koncové body, takže dřívější studie se statisticky významnými nálezy nemusí být rozumně srovnávány s novějšími studiemi. Jeden přezkum preventivních studií provedených před rokem 1997 skutečně dospěl k závěru, že většina těchto studií postrádala odpovídající vědeckou přísnost.9
nyní je standard studie randomizovaný, dvojitě zaslepený a placebem kontrolovaný (RDBPC). Studie by měla mít dostatečně velkou velikost populace a dostatečně dlouhé období studie, aby bylo možné vhodně provést statistickou analýzu a posoudit účinnost. Definice migrény by měla být založena na kritériích Mezinárodní společnosti pro bolesti hlavy.
všichni účastníci randomizovaní ve studii by měli být zahrnuti do statistické analýzy (populace intent-to-treat), nejen ti, kteří studii dokončili (studie completer). Studie Completer prokazují uměle vysoké koncové body a nezohledňují výpadky spojené s vedlejšími účinky nebo nedostatečnou účinností léku.
primárními koncovými body, které se v současné době používají, jsou snížení průměrné měsíční frekvence migrény a 50% četnost respondérů. Úspěšná preventivní medikace dosáhne nebo překročí 50% míru odpovědi, což je libovolné opatření definované jako 50% snížení bolesti hlavy u 50% pacientů užívajících léky.
odpověď na Placebo je obvykle poměrně vysoká jak v akutních migrénách, tak v preventivních studiích (přibližně 20% až 30% nebo více). Účastníci by neměli používat jiné léky, které mohou interferovat s výsledkem studie. Konečně, nejlepší navržený proces bude používat aktivní komparátor ruku, která zahrnuje známé účinné migréna preventivní léky, stanovit nejen účinnost hodnoceného léčiva, ale také, jak dobře se to srovnává s léky již k dispozici.
ANTIHYPERTENZIVA
b-Blokátory An evidence-based review hodnocení, které NÁS bolí Hlava Consortium10 podpořily účinnost b-blokátorů v prevenci migrény. Propranolol i timolol jsou léky schválené FDA pro prevenci migrény a získaly nejvyšší stupeň konsorcia pro kvalitu důkazů. Efektivní dávka rozsah pro propranolol je 60 až 320 mg/d; timolol, to je 20 až 60 mg/d. Nežádoucí účinky b-blokátory patří únava, ospalost, ortostatická hypotenze, deprese, sexuální dysfunkce, a cvičení nesnášenlivosti. Atenolol (50 až 200 mg/d), metoprolol (50 až 200 mg/d) a nadolol (20 až 240 mg/d) byly také považovány za účinné, ale měly nižší hodnocení kvality důkazů a účinnosti.
blokátory kalciových kanálů tři dvojitě zaslepené placebem kontrolované studie prokázaly superioritu verapamilu nad placebem (18% až 49% snížení frekvence migrény).11-13 Tyto studie jsou považovány za nízké vědecké výsledky a jsou omezeny počtem účastníků a vysoké míry předčasného ukončování.9,14 ačkoli účinnější produkty než verapamil existují pro migrénovou bolest hlavy, stále zůstává agentem volby pro léčbu klastrových bolestí hlavy.
blokátory receptorů Angiotensinu II Candesartan (Atacand, AstraZeneca) byla hodnocena v RDBPC cross-over studie s 4-týdenní placebem run-v období, následovaný dvěma 12-týdenního léčebného období odděleny 4 týdny placebo vymývání.15 Šedesát byli pacienti náhodně zařazeni tak, aby dostávali buď candesartan 16 mg/den nebo odpovídající placebo po dobu 12 týdnů, po nichž následuje 4-týdenní období vymývání, s crossover k opačnému rameni (placebo nebo candesartan) pro dalších 12 týdnů.
analýza byla provedena u 57 pacientů, kteří tvořili populaci intent-to-treat. Koncové body byly vypočteny s netradičním formátem, který měřil celkový počet dnů bolesti hlavy, hodin bolesti hlavy, dnů migrény a hodin migrény po celou dobu 12 týdnů léčby.
primárním koncovým bodem byl počet celkových dnů bolesti hlavy za 12 týdnů. Pacienti užívající kandesartan měli v průměru 13,6 dne ve srovnání s 18,5 dne u pacientů užívajících placebo. Míra odpovědi byla 31,6%, což prokazuje 50% snížení počtu dnů bolesti hlavy.
antidepresiva
tricyklická antidepresiva (TCA) navzdory obecné shodě ohledně účinnosti není žádný z TCA schválen FDA pro prevenci migrény; Amitriptylin je však pro tuto indikaci nejlépe studován. Účinné dávkové rozmezí je 25 až 150 mg / den. Jedna studie prokázala 40% snížení záchvatů migrény amitriptylinem.16 Nežádoucí účinky zahrnují sedaci, přírůstek hmotnosti, sucho v ústech, retenci moči, zácpu a ortostatickou hypotenzi. Méně přísná kvalita důkazů podporuje účinnost s jinými tricyklickými a polycyklickými antidepresivy, včetně desipraminu, doxepinu, nortriptylinu a protriptylinu.10
selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) fluoxetin SSRI (Prozac, Lilly) byl hodnocen ve 2 studiích RDBPC a přinesl protichůdné výsledky.17,18 v první studii byl fluoxetin 20 až 40 mg/den hodnocen po dobu 10 týdnů. Třicet dva účastníků splnilo kritéria pro zařazení, ale pouze 18 účastníci dokončili studii.
Mezi „completers“ statisticky významné zlepšení skóre bolesti hlavy byl viděn u pacientů užívajících fluoxetin ve srovnání s pacienty, kteří dostávali placebo. Skóre bolesti hlavy bylo vypočteno na základě intenzity a trvání bolesti hlavy a množství použitých léků.
ve druhé studii byl fluoxetin 20 až 40 mg / den studován po dobu 16 týdnů u pacientů s chronickou denní bolestí hlavy nebo migrénou. Žádné významné zlepšení v aktivně léčených migréna skupiny byl vidět, i když pacienti s chronickou denní bolest hlavy se objevila prospěch. Autoři však přisuzovali zlepšení vlastnostem studovaného léčiva modifikujícím náladu.
V této době není dostatek kvalitních důkazů k doporučení rutinního používání Ssri pro prevenci migrény, včetně fluoxetin, sertralin (Zoloft, Pfizer), paroxetin (Paxil, GlaxoSmithKline), a escitalopram oxalát (Lexapro, Les).
Serotonin noradrenalin reuptake inhibitory (Snri) SNRI venlafaxin s prodlouženým uvolňováním (Effexor XR, Wyeth) byla studována u 114 pacientů v otevřené retrospektivní grafu recenze.19 pacientů, kterým byl podáván venlafaxin v dávce 37, 5 až 300 mg / den, prokázalo snížení průměrného počtu bolestí hlavy za měsíc ze 16.1 na začátku do 11,1 při poslední návštěvě, která se objevila v průměru o 6 měsíců později.
míra odpovědi byla 28%. Dvacet sedm procent pacientů přerušilo léčbu kvůli vedlejším účinkům (18%) nebo nedostatečné účinnosti (9%).
ve studii RDBPC týmu tureckých vyšetřovatelů byly dávky venlafaxinu 75 a 150 mg/den porovnávány s placebem v 10týdenní studii.20 primárním koncovým bodem byl počet záchvatů bolesti hlavy, které byly statisticky nižší u účastníků studie, kteří dostávali režim 150 mg / d, ve srovnání s účastníky, kteří dostávali placebo. Studie se nezabývala koncovými body četnosti odpovědí ani snížením průměrné měsíční frekvence migrény.
antiepileptika – NEUROSTABILIZÁTORY
topiramát topiramát (Topamax, Orto-McNeil) je nejnovější lék, který získal schválení FDA pro prevenci migrény. Jedná se o monosacharid substituovaný sulfamátem. Přesný mechanismus prevence migrény není znám. Známé mechanismy účinku léku zahrnují inhibici presynaptických napěťově řízených sodíkových a vápenatých kanálů typu L; usnadnění toku chloridu receptoru kyseliny g-aminomáselné; inhibice postsynaptických receptorů AMPA/kainátu glutamátu a inhibice karboanhydrázy.
dvě studie dokončené v USA (MIGR-001 a MIGR-002) představují dosud největší a nejlépe navržené RDBPC preventivní studie proti migréně.21,22 tyto studie zahrnovaly 970 osob, které se účastnily 6měsíční studie. Účastníci byli náhodně přiřazeni k celkovým dávkám 50, 100 nebo 200 mg topiramátu nebo k placebu podávanému ve 2 rozdělených dávkách během zkušebního období. Studovaný lék byl titrován v krocích po 25 mg / týden, dokud nebylo dosaženo cílové dávky.
statisticky významné zlepšení průměrné měsíční frekvence migrény bylo pozorováno u dávek 100 a 200 mg / d v obou studiích. Četnost odpovědí se pohybovala od 47% ve skupině s 200 mg / d (MIGR-002) do 54% ve skupině se 100 mg/d (MIGR-001). Zlepšení frekvence bylo pozorováno již za 1 měsíc.
nejčastějšími pozorovanými nežádoucími účinky byly parestézie, únava, nauzea a ztráta chuti k jídlu. Úbytek hmotnosti byl pozorován při všech dávkách, i když více účastníků (11%) zaznamenalo tento účinek při nejvyšší dávce studie (200 mg/den).
Divalproex sodíku Divalproex sodný (Depakote, Abbott) a divalproex sodný prodlouženým uvolňováním (Depakote ER, Abbott) jsou schválené léky k prevenci migrény. Léková forma s prodlouženým uvolňováním byla studována v 17týdenní studii RDBPC. Autoři dospěli k závěru, že dávka jednou denně 500 nebo 1000 mg (pacienti dostávali dávku 500 mg, pokud dávka 1000 mg nebyla tolerována) byla účinnější než placebo.
celkem 237 pacientů tvořilo populaci intent-to-treat. Primárním koncovým bodem bylo snížení četnosti migrénových bolestí hlavy trvající 4 týdny ve srovnání s výchozí hodnotou. Léčených pacientů s aktivní léky viděl jejich průměrná měsíční migréna frekvence snižuje z 4,4 3,2 ve srovnání s pacienty užívajícími placebo, kteří viděli snížení 4,2 na 3,6.
Pouze 30% účastníků v aktivním ruku dosaženo 50% snížení frekvence bolesti hlavy, ve srovnání s 24% v placebo rameni (nedosáhl statistické významnosti). Šedesát osm procent pacientů léčených aktivní léky zaznamenalo vedlejší účinky. Četnost byla podobná jako ve skupině s placebem (70%). Čtyřicet dva procent léčených pacientů vykázalo přírůstek hmotnosti nejméně 2%.23 lékaři by si však měli pamatovat, že divalproex sodný je těhotenský lék kategorie D. Klasifikace naznačuje, že lék je spojen se zvýšeným výskytem malformací plodu.
Gabapentin RDBPC studie gabapentinu (Neurontin, Pfizer) 1800 až 2400 mg / den ukázala, že lék je účinnější než placebo.24 studie trvala 12 týdnů plus počáteční 4týdenní jednooslepé výchozí období placeba.
do analýzy podle protokolu byli zahrnuti pouze pacienti, kteří dosáhli stabilní dávky 2400 mg / den. Na konci studie, medián 4-týden migréna sazby byly 2,7 u pacientů užívajících gabapentin (ve srovnání s 4,2 v úvodu) a 3.5 u pacientů užívajících plabebo (ve srovnání s 4.1 na počátku).
když byla statistická analýza revidována na intent-to-treat, bylo u pacientů léčených aktivní léčbou dosaženo 36% respondentů. Ve srovnání s tím byla míra odpovědi u pacientů užívajících placebo 14%. Nežádoucí účinky se vyskytly u 67% pacientů, nejčastěji závratě (26%) a somnolence (26%).
lamotrigin 3měsíční RDBPC studie lamotriginu (Lamictal, GlaxoSmithKline) v dávce 200 mg / den použila neobvyklý design studie.25 To se pokusil eliminovat typické vysoké placebo rychlost odezvy vyloučením všech pacientů, jejichž bolest hlavy frekvence, po 4-týdenní single-blind placebo-pouze fáze, klesla pod počáteční minimální požadavek. Tyto placebo-respondérů nebyly zahrnuty v aktivní dvojitě zaslepené fáze a tvořily 30% (33/110) z celkové skupiny pacientů.
zbývajících 77 byli pacienti náhodně zařazeni tak, aby dostávali aktivní lék v plné dávce 200 mg/d, ale z důvodu vysokého výskytu vyrážky, protokol byl změněn, takže lék byl titrován více než 5 týdnů až do 200 mg/d bylo dosaženo. Primární koncový bod snížení průměrné měsíční frekvence atak ve skupině s aktivní medikací se významně nelišil od bodu ve skupině s placebem.
Ostatní agenti v současné době Neexistuje dostatek kvalitních důkazů k doporučení rutinního užívání antiepileptik, levetiracetam (Keppra, UCB Pharma) a zonisamid (Zonegran, Eisai) pro prevenci migrény.
ANTI-SEROTONINU AGENTI
Methysergide Methysergide (Sansert, Novartis), námelových alkaloidů, je schválen FDA pro migrény prevention10,14 ale již není k dispozici ve Spojených Státech. Je antagonistou receptorů serotoninu 2B a serotoninu 2C. Rozsah účinných dávek je 4 až 8 mg / den a rozsah zlepšení oproti placebu byl dokumentován jako 14% až 30%.9
dlouhodobé užívání tohoto přípravku je spojeno s fibrózou retroperitoneální, plicní a srdeční chlopně. Doporučuje se, aby pacienti měli 3 – až 4týdenní dovolenou na léky každých 6 měsíců užívání léků. Jedná se o těhotenství kategorie X (teratogenní) léky. Pacienti užívající methysergid by se měli vyhnout současnému užívání triptanových léků.
shrnutí
účinná léčba migrény závisí na mnohostranném plánu. Lékařské rozhodování by se mělo řídit postižením a frekvencí bolesti hlavy pacienta, komorbidními zdravotními stavy,současným nadužíváním analgetik nebo jiných léků proti bolesti a profilem vedlejších účinků léků. Primární důraz by měl být kladen na kontrolu spouštěčů bolesti hlavy, jako je stres, užívání kofeinu, kouření a sedavý životní styl.*
2. Silberstein SD, Lipton RB, Goadsby PJ. Bolest hlavy v klinické praxi. 2.vydání. Londýn: Martin Dunitz; 2002.
4. Silberstein SD, Welch KM. Bolest hlavy proti bolesti. Neurologie. 2002;59:972-974.
5. Mathew NT. Transformovaná migréna. Cefalalgie. 1993; 13 (suppl 12): 78-83.
6. Srikiatkhachorn a. chronická denní bolest hlavy: perspektiva vědce. Bolest. 2002;42:532-537.
7. Srikiatkhachorn A, Tarasub N, Govitrapong P. účinek chronické analgetické expozice na centrální serotoninový systém: možný mechanismus bolesti hlavy. Bolest. 2000;40:343-350.
8. Kruit MC, van Buchem MA, Hofman PA, et al. Migréna jako rizikový faktor pro subklinické léze mozku. Jamo. 2004;291:427-434.
10. Silberstein SD. Parametr praxe: pokyny založené na důkazech pro migrénovou bolest hlavy (přehled založený na důkazech): zpráva Podvýboru pro standardy kvality Americké akademie neurologie. Neurologie. 2000;55:754-762.
12. Markley HG, Cheronis JC, Piepho RW. Verapamil v profylaktické léčbě migrény. Neurologie. 1984;34:973-976.
13. Solomon GD, Diamond S, Freitag FG. Verapamil v profylaxi migrény srovnání dávek . Clintonová. 1987;41:202.
15. Tronvik E, Stovner LJ, Helde G, et al. Profylaktická léčba migrény blokátorem receptoru angiotensinu II: randomizovaná kontrolovaná studie. Jamo. 2003;289:65-69.
16. Gomersall JD, Stuart a. amitriptylin v profylaxi migrény. Změny ve struktuře záchvatů během kontrolované klinické studie. J Neurol Neurochirurgie Psychiatrie. 1973;36:684-690.
17. Adly C, Straumanis J, Chesson a. Fluoxetinová profylaxe migrény. Bolest. 1992;32:101-104.
19. Adelman LC, Adelman JU, Von Seggern R, Mannix LK. Venlafaxin s prodlouženým uvolňováním (XR) pro profylaxi migrény a bolesti hlavy typu napětí: retrospektivní studie v klinické praxi. Bolest. 2000;40:572-580.
20. Ozyalcin SN, Talu GK, Kiziltan E, et al. Účinnost a bezpečnost venlafaxinu při profylaxi migrény. Bolest. 2005;45:144-152.
23. Freitag FG, Collins SD, Carlson HA, et al. Randomizovaná studie tablet divalproex sodium s prodlouženým uvolňováním v profylaxi migrény. Neurologie. 2002;58:1652-1659.
24. Mathew NT, Rapoport A, Saper J, et al. Účinnost gabapentinu při profylaxi migrény. Bolest. 2001;41:119-128.
25. Steiner TJ, Findley LJ, Yuen AW. Lamotrigin versus placebo v profylaxi migrény s aurou i bez ní. Cefalalgie. 1997;17:109-112.