zapobieganie szczególnie pomaga tym, którzy nie są w stanie skutecznie leczyć indywidualnych bólów głowy z powodu przeciwwskazań do ostrych leków lub problemów z tolerancją. Pacjenci, u których współistnieją choroby, takie jak nadciśnienie tętnicze, zaburzenia lękowe, depresja, zaburzenia afektywne dwubiegunowe, fibromialgia i padaczka, mogą korzystać z tych samych leków stosowanych w zapobieganiu migrenie.
wytyczne dotyczące sukcesu w zapobieganiu
ważne jest, aby lekarz i pacjent mieli rozsądne cele leczenia i odpowiednio określali sukces (Tabela 1). To nie jest uzasadnione dla lekarza oczekiwać lub obiecać wolność od Bólu Głowy. Zmniejszenie ogólnej niepełnosprawności i poprawa jakości życia są głównymi celami.
pacjent powinien zostać poinformowany o najczęstszych działaniach niepożądanych leku w jasny i wspomagający sposób, aby w przypadku wystąpienia działań niepożądanych pacjent nie odstawił leku. Lekarz i pacjent powinni uznać, że leczenie farmakologiczne często wiąże się z kompromisem, a niektóre działania niepożądane mogą być dopuszczalne, biorąc pod uwagę zmniejszenie niepełnosprawności.
do oceny skuteczności konieczne jest przeprowadzenie odpowiedniego okresu próbnego z zastosowaniem odpowiedniej dawki. Należy wyeliminować nadużywanie leków i substancji, aby zapewnić najlepsze środowisko do skutecznej profilaktyki. Ponadto niezbędna jest identyfikacja i kontrola wyzwalaczy migreny.
konsekwencje niedostatecznego leczenia
niedostateczne leczenie prowadzi do wielu konsekwencji, które wpływają na jakość życia pacjenta i ogólne zasoby gospodarcze i zdrowotne. Wielu z następujących konsekwencji można uniknąć poprzez odpowiednie strategie zapobiegania migrenie(Tabela 2).
częste bóle głowy często prowadzą do nadużywania ostrych leków, a następnie do niepowodzenia ostrych leków. Migrenaurs przegapić więcej dni roboczych i funkcji społecznych niż przeciętny człowiek. Mają również tendencję do korzystania z drogich i niewygodnych pogotowia lub usług pilnej opieki. Bezpośrednie i pośrednie koszty związane z niepełnosprawnością migrenową szacuje się na odpowiednio ponad 1 mld USD i 18 mld USD rocznie.3 ponadto, ze względu na frustrację pacjenta i lekarza, pacjenci z słabo kontrolowanymi migrenami są narażeni na pierwotne leczenie lekami odurzającymi, gdy istnieją lepsze możliwości.
uważa się, że pacjenci z słabo kontrolowaną migreną przerywaną (krócej niż 15 dni w miesiącu) są bardziej narażeni na rozwój przewlekłej migreny (15 dni w miesiącu lub dłużej).2 jeden mechanizm może być związany z nadużywaniem leków.2,4-7 inny mechanizm może być związany z efektami kindling, w których częsta aktywacja szlaków bólowych ostatecznie prowadzi do niższych progów inicjowania zdarzeń bólowych i rozwoju większych pól bólowych.6, 7
u pacjentów z migreną stwierdzono subkliniczne zmiany w mózgu. W holenderskim badaniu porównano skany MRI mózgów pacjentów z migreną z skanami MRI z kontrolami dopasowanymi do wieku, aby ocenić częstość występowania subklinicznych zmian w mózgu. Żaden z uczestników nie miał udaru mózgu w historii i wszyscy mieli normalne badania neurologiczne w momencie włączenia do badania.
statystycznie większa liczba zawałów w krążeniu tylnym, zwłaszcza w móżdżku, była widoczna u pacjentów z migreną z aurą w porównaniu z grupą kontrolną. Ryzyko zawału zwiększało się wraz ze zwiększoną częstością bólu głowy (definiowaną jako 1 ból głowy na miesiąc lub więcej). Większe ryzyko głębokich zmian w istocie białej obserwowano również u kobiet (ale nie u mężczyzn) z migreną, a ryzyko to zwiększało się wraz ze zwiększoną częstością bólu głowy.8 wyniki tego badania są intrygujące i wymagają potwierdzenia dodatkowymi badaniami.
badania dotyczące zapobiegania migrenie
badania dotyczące zapobiegania migrenie uległy poprawie w czasie. Stworzono bardziej rygorystyczne projekty badań i bardziej znaczące punkty końcowe, aby wcześniejsze badania ze statystycznie istotnymi wynikami nie mogły być rozsądnie porównywane z nowszymi badaniami. W rzeczywistości jeden z przeglądów badań prewencyjnych przeprowadzonych przed 1997 r.wykazał, że większość tych badań nie miała odpowiedniego rygoru naukowego.9
obecnie standardem badania jest randomizowany, podwójnie zaślepiony i kontrolowany placebo (rdbpc). Badanie powinno mieć wystarczająco dużą populację i wystarczająco długi okres badania, aby przeprowadzić odpowiednią analizę statystyczną i ocenić skuteczność. Definicja migreny powinna opierać się na kryteriach Międzynarodowego Towarzystwa migrenowego.
wszyscy uczestnicy randomizowani w badaniu powinni zostać włączeni do analizy statystycznej (populacja intent-to-treat), a nie tylko ci, którzy ukończyli badanie (completer study). Ukończone badania wykazują sztucznie wysokie punkty końcowe i nie uwzględniają przerwania przypisywanych skutkom ubocznym lub braku skuteczności leku.
głównymi punktami końcowymi stosowanymi obecnie są zmniejszenie średniej miesięcznej częstości migreny i 50% odsetek odpowiedzi na leczenie. Skuteczne leki zapobiegawcze osiągną lub przekroczą wskaźnik odpowiedzi 50%, który jest arbitralnym środkiem zdefiniowanym jako zmniejszenie bólu głowy o 50% u 50% pacjentów otrzymujących leki.
odpowiedź Placebo jest zwykle dość wysoka zarówno w badaniach ostrej migreny, jak i w badaniach profilaktycznych (około 20% do 30% lub więcej). Uczestnicy nie powinni stosować innych leków, które mogą zakłócać Wynik badania. Wreszcie, najlepiej zaprojektowane badanie wykorzysta aktywne ramię komparatora, które zawiera znane skuteczne leki zapobiegające migrenie, aby ustalić nie tylko skuteczność badanego leku, ale także jego skuteczność w porównaniu z już dostępnym lekiem.
leki przeciwnadciśnieniowe
leki b-blokujące oparty na dowodach przegląd badań przeprowadzonych przez amerykańskie Konsorcjum ds. bólów Głównych10 potwierdził skuteczność leków B-blokujących w zapobieganiu migrenie. Zarówno propranolol, jak i tymolol są zatwierdzone przez FDA w zakresie zapobiegania migrenie i otrzymały najwyższą ocenę konsorcjum za jakość dowodów. Skuteczny zakres dawek propranololu wynosi od 60 do 320 mg/d; w przypadku tymololu wynosi on od 20 do 60 mg/d. działania niepożądane blokerów b obejmują zmęczenie, senność, niedociśnienie ortostatyczne, depresję, zaburzenia seksualne i nietolerancję ćwiczeń. Atenolol (50 do 200 mg/d), metoprolol (50 do 200 mg/d) i nadolol (20 do 240 mg/d) również były uważane za skuteczne, ale miały niższą jakość dowodów i oceny skuteczności.
leki blokujące kanały wapniowe w trzech badaniach z podwójnie ślepą próbą kontrolowanych placebo wykazano przewagę werapamilu nad placebo (zmniejszenie częstości migreny o 18% do 49%).11-13 uważa się, że badania te mają niski wynik naukowy i są ograniczone przez małą liczbę uczestników i wysoki odsetek osób porzucających naukę.9,14 chociaż istnieją bardziej skuteczne produkty niż werapamil w przypadku migrenowego bólu głowy, nadal pozostaje środkiem z wyboru w leczeniu klastrowego bólu głowy.
leki blokujące receptory angiotensyny II kandesartan (Atacand, AstraZeneca) oceniano w badaniu krzyżowym RDBPC z 4-tygodniowym okresem podawania placebo, po którym następowały dwa 12-tygodniowe okresy leczenia, oddzielone 4-tygodniowym okresem wymywania placebo.15 60 pacjentów losowo przydzielono do grupy otrzymującej kandesartan w dawce 16 mg / d lub placebo przez 12 tygodni, po czym następował 4-tygodniowy okres wymywania, z przeniesieniem do przeciwnego ramienia (placebo lub kandesartan) przez kolejne 12 tygodni.
analizę przeprowadzono na 57 pacjentach, którzy stanowili populację zgodną z intent-to-treat. Punkty końcowe obliczono w nietradycyjnym formacie, który mierzył całkowitą liczbę dni bólu głowy, godzin bólu głowy, dni migreny i godzin migreny w całym 12-tygodniowym okresie leczenia.
głównym punktem końcowym była liczba dni bólu głowy w ciągu 12 tygodni. Pacjenci otrzymujący kandesartan mieli średnio 13,6 dnia w porównaniu do 18,5 dnia u pacjentów otrzymujących placebo. Wskaźnik odpowiedzi wynosił 31, 6%, co wskazuje na zmniejszenie liczby dni bólu głowy o 50%.
leki przeciwdepresyjne
trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne (TCA) pomimo ogólnego konsensusu co do skuteczności, żaden z TCA nie jest zatwierdzony przez FDA w zapobieganiu migrenie; jednak Amitryptylina jest najlepiej przebadana w tym wskazaniu. Dawka skuteczna wynosi od 25 do 150 mg/d. W jednym z badań wykazano 40% zmniejszenie liczby napadów migreny po zastosowaniu amitryptyliny.Działania niepożądane obejmują sedację, zwiększenie masy ciała, suchość w jamie ustnej, zatrzymanie moczu, zaparcia i niedociśnienie ortostatyczne. Mniej rygorystyczna jakość dowodów potwierdza skuteczność innych trójpierścieniowych i wielopierścieniowych leków przeciwdepresyjnych, w tym dezypraminy, doksepiny, nortryptyliny i protryptyliny.
selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) fluoksetyna z grupy SSRI (Prozac, Lilly) była oceniana w 2 badaniach RDBPC i dawała sprzeczne wyniki.17,18 w pierwszym badaniu oceniano fluoksetynę w dawce 20 do 40 mg / d przez okres 10 tygodni. 32 uczestników spełniło kryteria włączenia, ale tylko 18 uczestników ukończyło badanie.
wśród pacjentów, którzy ukończyli leczenie, obserwowano statystycznie istotną poprawę w skali bólu głowy u pacjentów otrzymujących fluoksetynę w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo. Wynik bólu głowy obliczono na podstawie intensywności i czasu trwania bólu głowy, a także ilości zastosowanego leku.
w drugim badaniu fluoksetynę w dawce 20 do 40 mg/d badano przez 16 tygodni u pacjentów z przewlekłymi dobowymi bólami głowy lub migreną. Nie zaobserwowano istotnej poprawy w aktywnie leczonej grupie migreny, chociaż pacjenci z przewlekłym codziennym bólem głowy okazywali się korzystni. Jednak autorzy przypisali poprawę właściwościom modyfikującym nastrój badanego leku.
obecnie nie ma wystarczających dowodów, aby zalecić rutynowe stosowanie SSRI w zapobieganiu migrenie, w tym fluoksetyny, sertraliny (Zoloft, Pfizer), paroksetyny (Paxil, GlaxoSmithKline) i szczawianu escitalopramu (Lexapro, Forest).
inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny noradrenaliny (SNRI) wenlafaksyna o przedłużonym uwalnianiu (Effexor XR, Wyeth) była badana u 114 pacjentów w otwartym przeglądzie retrospektywnym.U 19 pacjentów otrzymujących wenlafaksynę w dawce od 37,5 do 300 mg/d stwierdzono zmniejszenie średniej liczby bólów głowy na miesiąc z 16.1 na poziomie wyjściowym do 11,1 podczas wizyty końcowej, która miała miejsce średnio 6 miesięcy później.
odsetek odpowiedzi wynosił 28%. Dwadzieścia siedem procent pacjentów przerwało leczenie z powodu działań niepożądanych (18%) lub braku skuteczności (9%).
w badaniu RDBPC przeprowadzonym przez zespół tureckich badaczy, wenlafaksynę w dawkach 75 i 150 mg/d porównywano z placebo w 10-tygodniowym badaniu.Pierwszorzędowym punktem końcowym była liczba napadów bólu głowy, która okazała się statystycznie mniejsza u uczestników badania otrzymujących schemat 150 mg/d w porównaniu z uczestnikami otrzymującymi placebo. W badaniu nie uwzględniono punktów końcowych odpowiedzi na leczenie ani zmniejszenia średniej miesięcznej częstości migreny.
leki przeciwpadaczkowe — NEUROSTABILIZATORY
topiramat topiramat (Topamax, Ortho-McNeil) jest najnowszym lekiem, który uzyskał zatwierdzenie FDA w zapobieganiu migrenie. Jest to monosacharyd podstawiony sulfaminianem. Dokładny mechanizm zapobiegania migrenie nie jest znany. Znane mechanizmy działania leku obejmują hamowanie presynaptycznych kanałów sodowych i wapniowych typu L; ułatwienie strumienia chlorku receptora kwasu g-aminomasłowego; hamowanie postsynaptycznych receptorów glutaminianu AMPA/kainianu oraz hamowanie anhydrazy węglanowej.
dwa zakończone w USA badania (MIGR-001 I MIGR-002) stanowią największe i najlepiej zaprojektowane badania zapobiegawcze rdbpc w zakresie migreny przeprowadzone do tej pory.21,22 badania te objęły 970 osób, które wzięły udział w 6-miesięcznym badaniu. Uczestnicy zostali losowo przydzieleni do całkowitej dawki 50, 100 lub 200 mg topiramatu lub do placebo podawanego w dwóch dawkach podzielonych w okresie badania. Badany lek zwiększano o 25 mg/wk, aż do osiągnięcia dawki docelowej.
w obu badaniach obserwowano statystycznie istotną poprawę średniej miesięcznej częstości migreny po podaniu dawek 100 i 200 mg/d. Odsetek odpowiedzi wynosił od 47% w grupie otrzymującej 200 mg/D (MIGR-002) do 54% w grupie otrzymującej 100 mg/D (MIGR-001). Poprawę częstości obserwowano już po 1 miesiącu.
najczęstszymi obserwowanymi działaniami niepożądanymi były parestezje, zmęczenie, nudności i utrata apetytu. Zmniejszenie masy ciała obserwowano we wszystkich dawkach, chociaż więcej uczestników (11%) doświadczyło tego efektu po podaniu największej badanej dawki (200 mg / d).
Divalproex sodium Divalproex sodium (Depakote, Abbott) i divalproex sodium o przedłużonym uwalnianiu (Depakote ER, Abbott) są zatwierdzonymi lekami stosowanymi w zapobieganiu migrenie. Preparat o przedłużonym uwalnianiu badano w 17-tygodniowym badaniu RDBPC. Autorzy doszli do wniosku, że dawka 500 lub 1000 mg raz na dobę (pacjenci otrzymywali dawkę 500 mg, jeśli dawka 1000 mg nie była tolerowana) była skuteczniejsza niż placebo.
ogółem 237 pacjentów stanowiło grupę intent-to-treat. Pierwszorzędowym punktem końcowym było zmniejszenie częstości 4-tygodniowych migrenowych bólów głowy w porównaniu do wartości wyjściowych. U pacjentów leczonych lekami czynnymi średnia miesięczna częstość migreny zmniejszyła się z 4,4 do 3,2 w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo, u których zaobserwowano zmniejszenie się o 4,2 do 3,6.
tylko 30% uczestników w aktywnym ramieniu uzyskało zmniejszenie częstości występowania bólu głowy o 50% w porównaniu z 24% w ramieniu placebo (nie uzyskało istotności statystycznej). Sześćdziesiąt osiem procent pacjentów leczonych aktywnymi lekami doświadczyło działań niepożądanych. Częstość występowania była podobna do obserwowanej w grupie placebo (70%). 42% leczonych pacjentów wykazało przyrost masy ciała o co najmniej 2%.Lekarze powinni jednak pamiętać, że diwalproeks sodowy jest lekiem ciążowym kategorii D. Klasyfikacja wskazuje, że lek jest związany ze zwiększoną częstością wad rozwojowych płodu.
Gabapentyna badanie rdbpc gabapentyny (Neurontin, Pfizer) w dawce 1800 do 2400 mg/d wykazało, że lek jest bardziej skuteczny niż placebo.Badanie trwało 12 tygodni plus początkowy 4-tygodniowy okres początkowy dla placebo z pojedynczą ślepą próbą.
tylko pacjenci, którzy osiągnęli stałą dawkę 2400 mg / d zostali włączeni do analizy per-protocol. Pod koniec badania mediana 4-tygodniowego wskaźnika migreny wynosiła 2,7 u pacjentów otrzymujących gabapentynę (w porównaniu z 4,2 na początku badania) i 3,5 u pacjentów otrzymujących plabebo (w porównaniu z 4,1 na początku badania).
po zmianie analizy statystycznej na intent-to-treat, u pacjentów otrzymujących aktywne leczenie uzyskano odpowiedź na leczenie wynoszącą 36%. Dla porównania, odsetek odpowiedzi wśród pacjentów otrzymujących placebo wynosił 14%. Działania niepożądane wystąpiły u 67% pacjentów, najczęściej zawroty głowy (26%) i senność (26%).
lamotrygina w 3-miesięcznym badaniu RDBPC lamotryginy (Lamictal, GlaxoSmithKline) w dawce 200 mg/d zastosowano nietypowy projekt badania.Zespół ten próbował wyeliminować typowy wysoki odsetek odpowiedzi placebo, wykluczając wszystkich pacjentów, u których częstość występowania bólu głowy, po 4-tygodniowej, pojedynczej ślepej fazie placebo, spadła poniżej początkowego minimalnego wymogu. Ci pacjenci, którzy odpowiedzieli na leczenie placebo, nie zostali włączeni do aktywnej fazy podwójnie ślepej próby i stanowili 30% (33/110) całkowitej grupy pacjentów.
pozostałych 77 pacjentów przydzielono losowo do grupy otrzymującej aktywny lek w pełnej dawce 200 mg/d, ale z powodu dużej częstości występowania wysypki protokół został zmieniony, więc dawkę leku zwiększano przez 5 tygodni do osiągnięcia dawki 200 mg / d. Pierwszorzędowy punkt końcowy zmniejszenia średniej miesięcznej częstości napadów w grupie przyjmującej aktywne leki nie różnił się znacząco od tego w grupie placebo.
inne leki obecnie nie ma wystarczających dowodów, aby zalecić rutynowe stosowanie leków przeciwpadaczkowych lewetyracetamu (Keppra, UCB Pharma) i zonisamidu (Zonegran, Eisai) w zapobieganiu migrenie.
leki przeciw serotoninowe
Methysergide Methysergide (Sansert, Novartis), alkaloid sporyszu, jest zatwierdzony przez FDA w zapobieganiu migreny10, 14, ale nie jest już dostępny w Stanach Zjednoczonych. Jest antagonistą receptorów serotoninowych 2B i serotoninowych 2C. Skuteczny zakres dawek wynosi od 4 do 8 mg / d, A Zakres poprawy w porównaniu z placebo udokumentowano na poziomie 14% do 30%.9
długotrwałe stosowanie tego produktu wiąże się z zwłóknieniem zastawek zaotrzewnowych, płucnych i sercowych. Zaleca się, aby pacjenci mieli 3-do 4-tygodniowy urlop lekarski na każde 6 miesięcy stosowania leków. Jest to lek ciążowy kategorii X (teratogenny). Pacjenci stosujący metysergid powinni unikać jednoczesnego stosowania leków tryptanowych.
podsumowanie
skuteczne leczenie migreny zależy od wielopłaszczyznowego planu. Medyczne podejmowanie decyzji powinno być kierowane przez pacjenta ból głowy niepełnosprawności i częstotliwości, współistniejące schorzenia, bieżące nadużywanie leków przeciwbólowych lub innych leków przeciwbólowych i profil działania ubocznego leków. Główny nacisk powinien być na kontrolowanie wyzwalaczy ból głowy, takich jak stres, stosowanie kofeiny, palenie tytoniu i siedzący tryb życia.*
2. Silberstein SD, Lipton RB, Goadsby PJ. Ból głowy w praktyce klinicznej. 2.ed. Londyn: Martin Dunitz; 2002.
4. Silberstein SD, Welch KM. Ból głowy. Neurologia. 2002;59:972-974.
5. Mathew NT. Przekształcona migrena. Bóle głowy. 1993;13 (suppl 12): 78-83.
6. Srikiatkhachorn A. przewlekły codzienny ból głowy: perspektywa naukowca. Ból głowy. 2002;42:532-537.
7. Srikiatkhachorn a, Tarasub N, Govitrapong P. Wpływ przewlekłej ekspozycji przeciwbólowej na centralny układ serotoninowy: możliwy mechanizm bólu głowy nadużywania leków przeciwbólowych. Ból głowy. 2000;40:343-350.
8. Kruit MC, van Buchem MA, Hofman PA, et al. Migrena jako czynnik ryzyka subklinicznych zmian w mózgu. JAMA. 2004;291:427-434.
10. Silberstein SD. Parametr praktyka: evidence-based guidelines for migrena headache (an evidence-based review): report of the quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurologia. 2000;55:754-762.
12. Markley HG, Cheronis JC, Piepho RW. Werapamil w profilaktycznej terapii migreny. Neurologia. 1984;34:973-976.
13. Solomon GD, Diamond S, Freitag FG. Werapamil w profilaktyce migrenowej porównanie dawek . Clin Pharmacol Ther. 1987;41:202.
15. Tronvik E, Stovner LJ, Helde G, et al. Profilaktyczne leczenie migreny za pomocą antagonisty receptora angiotensyny II: randomizowane, kontrolowane badanie. JAMA. 2003;289:65-69.
16. Gomersall JD, Stuart A. Amitryptylina w profilaktyce migreny. Zmiany wzorca ataków podczas kontrolowanego badania klinicznego. J Neurol Neurochirurg Psychiatria. 1973;36:684-690.
17. Adly C, Straumanis J, Chesson A. Fluoksetyna profilaktyka migreny. Ból głowy. 1992;32:101-104.
19. Adelman LC, Adelman JU, Von Seggern R, Mannix LK. Wenlafaksyna o przedłużonym uwalnianiu (XR) w profilaktyce migreny i napięciowego bólu głowy: retrospektywne badanie w praktyce klinicznej. Ból głowy. 2000;40:572-580.
20. Ozyalcin SN, Talu GK, Kiziltan E, et al. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania wenlafaksyny w profilaktyce migreny. Ból głowy. 2005;45:144-152.
23. Freitag FG, Collins SD, Carlson HA, et al. Randomizowane badanie produktu leczniczego Divalproex sodium tabletki o przedłużonym uwalnianiu w profilaktyce migreny. Neurologia. 2002;58:1652-1659.
24. Mathew NT, Rapoport a, Saper J, et al. Skuteczność gabapentyny w profilaktyce migrenowej. Ból głowy. 2001;41:119-128.
25. Steiner TJ, Findley LJ, Yuen AW. Lamotrygina w porównaniu z placebo w profilaktyce migreny z aurą i bez niej. Bóle głowy. 1997;17:109-112.