a megelőzés különösen azoknak segít, akik nem képesek sikeresen kezelni az egyéni fejfájást az akut gyógyszerek ellenjavallatai vagy tolerálhatósági problémák miatt. Azok a betegek, akiknek egyidejű egészségügyi állapota van, mint például a magas vérnyomás, szorongásos zavar, depresszió, bipoláris zavar, fibromyalgia és epilepszia, ugyanazokat a gyógyszereket használhatják, mint a migrén megelőzésére.
iránymutatások a megelőzés sikeréhez
fontos, hogy az orvosnak és a betegnek ésszerű céljai legyenek a kezeléssel kapcsolatban, és megfelelően határozzák meg a sikert (1.táblázat). Nem ésszerű, hogy az orvos elvárja vagy megígéri a fejfájás mentességét. Az Általános fogyatékosság csökkentése és az életminőség javítása az elsődleges célok.
a beteget világos és támogató módon tájékoztatni kell a gyógyszer leggyakoribb mellékhatásairól, hogy amikor a mellékhatások jelentkeznek, a beteg ne hagyja abba a gyógyszert. Az orvosnak és a betegnek fel kell ismernie, hogy a farmakológiai kezelések gyakran kompromisszumokkal járnak, és néhány mellékhatás elfogadható lehet, mivel a fogyatékosság csökken.
a hatásosság értékeléséhez megfelelő dózis mellett megfelelő próbaidőszak szükséges. Meg kell szüntetni a gyógyszerek és az anyagok túlzott használatát, hogy a legjobb környezetet biztosítsuk a sikeres megelőzéshez. Ezenkívül elengedhetetlen a migrénindítók azonosítása és ellenőrzése.
az ALULKEZELÉS következményei
az Alulkezelés számos következménnyel jár, amelyek befolyásolják a beteg életminőségét, valamint az általános gazdasági és egészségügyi erőforrásokat. A következő következmények közül sok elkerülhető a megfelelő migrénmegelőzési stratégiákkal (2.táblázat).
a gyakori fejfájás gyakran az akut gyógyszerek túlzott használatához és az akut gyógyszerek későbbi kudarcához vezet. A migrénesek több munkanapot és szociális funkciót töltenek be, mint az átlagember. Ők is hajlamosak drága és kényelmetlen sürgősségi ellátást vagy sürgősségi ellátást igénybe venni. A migrénes fogyatékosságnak tulajdonított közvetlen és közvetett költségek becslések szerint évente meghaladják az 1 milliárd dollárt, illetve a 18 milliárd dollárt.3 ezenkívül a betegek és az orvosok frusztrációja miatt a rosszul kontrollált migrénes betegek veszélyeztetik a narkotikus gyógyszerekkel történő elsődleges kezelést, ha jobb lehetőségek állnak rendelkezésre.
úgy gondolják, hogy a rosszul kontrollált intermittáló migrénben (havonta kevesebb, mint 15 nap) szenvedő betegeknél nagyobb a krónikus migrén kialakulásának kockázata (havonta legalább 15 nap).2 az egyik mechanizmus összefüggésben lehet a gyógyszerek túlzott használatával.2,4-7 Egy másik mechanizmus kapcsolódhat a gyújtóhatásokhoz, amelyekben a fájdalomutak gyakori aktiválása végső soron alacsonyabb küszöbértékeket eredményez a fájdalom események elindításához és nagyobb fájdalomterek kialakulásához.6,7
szubklinikai agyi elváltozásokat azonosítottak migrénes betegeknél. Egy holland tanulmány összehasonlította a migrénes betegek agyának MRI-vizsgálatát az életkornak megfelelő kontrollok MRI-vizsgálatával a szubklinikai agyi elváltozások prevalenciájának felmérése érdekében. Egyik résztvevőnek sem volt anamnézisében stroke, és a vizsgálatba való felvételkor mindegyiküknek normális neurológiai vizsgálata volt.
statisztikailag nagyobb számú infarktus volt a hátsó keringésben, különösen a kisagyban, azoknál a betegeknél, akiknél aurás migrén volt, összehasonlítva a kontrollokkal. Az infarktus kockázata megnövekedett a fejfájás gyakoriságával (havonta vagy annál több fejfájásként definiálva). A mély fehérállomány – elváltozások nagyobb kockázatát is észlelték migrénes nőknél (de nem férfiaknál), és ez a kockázat a fejfájás gyakoriságának növekedésével nőtt.8 A tanulmány eredményei érdekesek, és további vizsgálatokkal kell megerősíteni őket.
MIGRÉNMEGELŐZÉSI vizsgálatok
migrén-a megelőző vizsgálati vizsgálatok idővel javultak. Szigorúbb vizsgálati terveket és értelmesebb végpontokat hoztak létre, hogy a statisztikailag szignifikáns eredményeket tartalmazó korábbi tanulmányokat ésszerűen ne lehessen összehasonlítani az újabb vizsgálatokkal. Valójában az 1997 előtt elvégzett megelőző vizsgálatok egyik áttekintése arra a következtetésre jutott, hogy e vizsgálatok többségéből hiányzik a megfelelő tudományos szigor.9
most a vizsgálat standardja randomizált, kettős-vak és placebo-kontrollos (RDBPC). A vizsgálat populációjának elég nagynak kell lennie, és a vizsgálati időszaknak elég hosszúnak kell lennie ahhoz, hogy megfelelően elvégezze a statisztikai elemzést és értékelje a hatékonyságot. A migrén meghatározásának a Nemzetközi Fejfájás Társaság kritériumain kell alapulnia.
a vizsgálatban randomizált összes résztvevőt be kell vonni a statisztikai elemzésbe (a kezelési szándékú populáció), nem csak azokat, akik befejezik a vizsgálatot (Teljes vizsgálat). A teljes vizsgálatok mesterségesen magas végpontokat mutatnak, és nem veszik figyelembe a mellékhatásoknak vagy a gyógyszer hatékonyságának hiányának tulajdonítható lemorzsolódásokat.
a jelenleg alkalmazott elsődleges végpontok a migrén átlagos havi gyakoriságának csökkenése és a kezelésre reagálók 50% – os aránya. A sikeres megelőző gyógyszeres kezelés eléri vagy meghaladja az 50% – os válaszadási arányt, ami önkényes intézkedés, amelyet a fejfájás 50% – os csökkenéseként határoznak meg a gyógyszeres kezelésben részesülő betegek 50% – ánál.
a Placebo-válasz általában meglehetősen magas mind az akut migrénes, mind a megelőző vizsgálatokban (körülbelül 20-30% vagy annál magasabb). A résztvevők nem használhatnak más gyógyszereket, amelyek zavarhatják a tanulmány eredményét. Végül a legjobban megtervezett vizsgálat aktív összehasonlító Kart fog használni, amely magában foglal egy ismert hatékony migrénmegelőző gyógyszert, hogy ne csak a vizsgálati gyógyszer hatékonyságát állapítsa meg, hanem azt is, hogy mennyire hasonlítható össze egy már rendelkezésre álló gyógyszerrel.
vérnyomáscsökkentők
b-blokkolók Az Amerikai Fejfájás konzorcium kísérleteinek bizonyítékokon alapuló áttekintése 10 támogatta a b-blokkolók hatékonyságát a migrén megelőzésében. Mind a propranolol, mind a timolol az FDA által jóváhagyott gyógyszerek a migrén megelőzésére, és megkapta a konzorcium legmagasabb fokozatát a bizonyítékok minőségéért. A propranolol hatásos dózistartománya 60-320 mg/nap; timolol esetében 20-60 mg / d. A B-blokkolók mellékhatásai közé tartozik a fáradtság, álmosság, ortosztatikus hipotenzió, depresszió, szexuális diszfunkció, testmozgás intolerancia. Az Atenolol (50-200 mg/nap), a metoprolol (50-200 mg/nap) és a nadolol (20-240 mg/nap) szintén hatékonynak tekinthető, de alacsonyabb volt a bizonyítékok minősége és hatásossága.
kalciumcsatorna-blokkolók három kettős-vak placebo-kontrollos vizsgálat a verapamil jobbnak bizonyult a placebónál (a migrén gyakoriságának 18-49% – os csökkenése).11-13 ezek a tanulmányok alacsony tudományos pontszámokkal rendelkeznek,és korlátozott a résztvevők alacsony száma és a magas lemorzsolódási arány.9,14 bár a verapamilnál hatékonyabb termékek léteznek migrénes fejfájás esetén, továbbra is a klaszter fejfájás kezelésére választott szer.
angiotenzin II receptor blokkolók a Kandezartánt (Atacand, AstraZeneca) egy rdbpc keresztezett vizsgálatban értékelték egy 4 hetes placebo-bevezető periódussal, amelyet két 12 hetes kezelési periódus követett, amelyet 4 hetes placebo-kimosás választott el egymástól.15 hatvan beteget véletlenszerűen osztottak be 16 mg/nap kandezartán vagy megfelelő placebo 12 hétig, majd egy 4 hetes kimosási periódus, az ellenkező kezelési karra (placebo vagy kandezartán) való áttéréssel további 12 hétig.
az analízist 57 betegen végezték, akik a kezelendő populációt alkotják. A végpontokat nem hagyományos formátumban számították ki, amely a fejfájás napjainak, a fejfájás óráinak, a migrén napjainak és a migrén óráinak teljes számát mérte a teljes 12 hetes kezelési időszak alatt.
az elsődleges végpont a fejfájás teljes napjainak száma volt 12 hét alatt. A kandezartánt kapó betegek átlagosan 13,6 napot kaptak, szemben a placebót kapó betegek 18,5 napjával. A kezelésre reagálók aránya 31, 6% volt, ami a fejfájással töltött napok számának 50% – os csökkenését mutatja.
antidepresszánsok
triciklikus antidepresszánsok (TCA-k) a hatékonysággal kapcsolatos általános konszenzus ellenére a TCA-k egyike sem FDA által jóváhagyott migrén megelőzésére; azonban az amitriptilin a legjobban tanulmányozott erre a javallatra. A hatásos dózistartomány 25-150 mg/nap. Egy tanulmány kimutatta a migrénes rohamok 40% – os csökkenését amitriptilinnel.16 a mellékhatások közé tartozik a szedáció, a súlygyarapodás, a szájszárazság, a vizeletretenció, a székrekedés és az ortosztatikus hipotenzió. A bizonyítékok kevésbé szigorú minősége alátámasztja a hatékonyságot más triciklusos és policiklusos antidepresszánsokkal, beleértve a dezipramint, a doxepint, a nortriptilint és a protriptilint.10
szelektív szerotonin újrafelvétel-gátlók (SSRI-k) az SSRI fluoxetint (Prozac, Lilly) 2 RDBPC vizsgálatban értékelték, és ellentmondásos eredményeket hoztak.17,18 az első vizsgálatban 20-40 mg/nap fluoxetint értékeltek egy 10 hetes periódus alatt. Harminckét résztvevő teljesítette a felvételi kritériumokat, de csak 18 résztvevő fejezte be a tanulmányt.
a “befejezők” között a fluoxetint kapó betegeknél a fejfájás pontszámának statisztikailag szignifikáns javulását figyelték meg a placebót kapó betegekhez képest. A fejfájás pontszámát a fejfájás intenzitása és időtartama, valamint az alkalmazott gyógyszer mennyisége alapján számították ki.
a második vizsgálatban 20-40 mg/nap fluoxetint vizsgáltak 16 héten keresztül krónikus napi fejfájásban vagy migrénben szenvedő betegeknél. Az aktívan kezelt migréncsoportban nem tapasztaltak jelentős javulást, bár a krónikus napi fejfájásban szenvedő betegek előnyösnek tűntek. A szerzők azonban a javulást a vizsgált gyógyszer hangulatmódosító tulajdonságainak tulajdonították.
jelenleg nincs elegendő bizonyíték arra, hogy az SSRI-k rutinszerű alkalmazását javasolnák a migrén megelőzésére, beleértve a fluoxetint, a szertralint (Zoloft, Pfizer), a paroxetint (Paxil, GlaxoSmithKline) és az escitalopram oxalátot (Lexapro, Forest).
szerotonin noradrenalin reuptake inhibitorok (SNRI-k) az SNRI venlafaxin extended-release (Effexor XR, Wyeth) – t 114 betegen vizsgálták egy nyílt elrendezésű retrospektív chart áttekintésben.19 a venlafaxint 37,5-300 mg/nap dózisban kapó betegek havi 16-ról csökkentették a fejfájás átlagos számát.1 a kiindulási értéktől 11,1-ig az utolsó látogatáskor, amely átlagosan 6 hónappal később következett be.
a válaszadók aránya 28% volt. A betegek huszonhét százaléka abbahagyta a kezelést mellékhatások (18%) vagy a hatékonyság hiánya (9%) miatt.
egy török kutatócsoport által végzett RDBPC vizsgálatban a 75 és 150 mg/nap venlafaxin dózisokat placebóval hasonlították össze egy 10 hetes vizsgálatban.20 az elsődleges végpont a fejfájásos rohamok száma volt, amely statisztikailag alacsonyabbnak bizonyult a 150 mg/nap adagolási rendet kapó vizsgálati résztvevők esetében, mint a placebót kapó résztvevők. A vizsgálat nem foglalkozott a válaszadói Arány végpontjaival vagy a migrén átlagos havi gyakoriságának csökkenésével.
antiepileptikumok-NEUROSTABILIZÁTOROK
topiramát a topiramát (Topamax, Ortho-McNeil) a legújabb gyógyszer az FDA jóváhagyására a migrén megelőzésére. Ez egy szulfamáttal szubsztituált monoszacharid. A migrén megelőzésének pontos mechanizmusa nem ismert. A gyógyszer ismert hatásmechanizmusai közé tartozik a preszinaptikus feszültségfüggő nátrium-és L-típusú kalciumcsatornák gátlása; a G-amino-vajsav-a receptor-klorid fluxus elősegítése; a posztszinaptikus AMPA / kainát glutamát receptorok gátlása és a karboanhidráz gátlása.
két USA-ban befejezett vizsgálat (MIGR-001 és MIGR-002) az eddigi legnagyobb és legjobban megtervezett rdbpc migrénmegelőző vizsgálatok.21,22 ezek a vizsgálatok 970 személyt vettek részt egy 6 hónapos vizsgálatban. A résztvevőket véletlenszerűen 50, 100 vagy 200 mg topiramát teljes dózisába vagy placebóba osztották be, 2 részre osztva a próbaidőszak alatt. A vizsgálati gyógyszert 25 mg/hét lépésekben titrálták a céldózis eléréséig.
statisztikailag szignifikáns javulást figyeltek meg a havi migrénfrekvencia átlagában a 100 és 200 mg/nap dózisok mellett mindkét vizsgálatban. A kezelésre reagálók aránya 47% volt a 200 mg/nap csoportban (MIGR-002) és 54% a 100 mg/nap csoportban (MIGR-001). A gyakoriság javulását már 1 hónap elteltével észlelték.
a leggyakoribb mellékhatások a paraesthesia, a fáradtság, a hányinger és az étvágytalanság voltak. A testsúlycsökkenést minden adagnál észlelték, bár több résztvevő (11%) tapasztalta ezt a hatást a legmagasabb vizsgálati dózisnál (200 mg/nap).
Divalproex nátrium a Divalproex-nátrium (Depakote, Abbott) és a divalproex-nátrium nyújtott hatóanyag-leadású (Depakote ER, Abbott) jóváhagyott gyógyszerek a migrén megelőzésére. A nyújtott hatóanyagleadású formulát egy 17 hetes RDBPC vizsgálatban tanulmányozták. A szerzők arra a következtetésre jutottak, hogy a napi egyszeri 500 vagy 1000 mg-os adag (a betegek 500 mg-os adagot kaptak, ha az 1000 mg-os adagot nem tolerálták) hatékonyabb volt, mint a placebo.
a kezelni szándékozott populációt összesen 237 beteg alkotta. Az elsődleges végpont a 4-hetes migrénes fejfájás gyakoriságának csökkenése volt a kiindulási értékhez képest. Az aktív gyógyszerrel kezelt betegeknél a migrén átlagos havi gyakorisága 4,4-ről 3,2-re csökkent a placebót kapó betegekhez képest, akiknél 4,2-ről 3,6-ra csökkent.
az aktív kar résztvevőinek csak 30% – A érte el a fejfájás gyakoriságának 50% – os csökkenését, szemben a placebo kar 24% – ával (nem ért el statisztikai szignifikanciát). Az aktív gyógyszerrel kezelt betegek hatvannyolc százaléka tapasztalt mellékhatásokat. Az arány hasonló volt a placebo csoportban megfigyelthez (70%). A kezelt betegek negyvenkét százaléka legalább 2% – os súlygyarapodást mutatott.23 a klinikusoknak azonban emlékezniük kell arra, hogy a divalproex-nátrium terhesség D kategóriájú gyógyszer. A besorolás azt jelzi, hogy a gyógyszer a magzati rendellenességek fokozott előfordulásával jár.
Gabapentin a gabapentin (Neurontin, Pfizer) 1800-2400 mg/nap RDBPC-vizsgálata azt mutatta, hogy a gyógyszer hatékonyabb, mint a placebo.24 A vizsgálat 12 hétig tartott, plusz egy kezdeti, 4 hetes, egyszeres-vak placebo kiindulási periódus.
csak azokat a betegeket vonták be a protokollonkénti elemzésbe, akik elérték a 2400 mg/nap stabil dózist. A vizsgálat végén a 4 hetes migrén medián aránya 2,7 volt a gabapentint kapó betegeknél (szemben a kiindulási 4,2-vel) és 3,5 a plabebo-t kapó betegeknél (szemben a kiindulási 4,1-gyel).
amikor a statisztikai analízist kezelési szándékra módosították, az aktív kezelésben részesülő betegek körében 36%-os válaszadási arányt értek el. Összehasonlításképpen, a placebót kapó betegek körében a válaszadók aránya 14% volt. Mellékhatások a betegek 67% – ánál fordultak elő, leggyakrabban szédülés (26%) és aluszékonyság (26%).
lamotrigin a lamotrigin 3 hónapos RDBPC-vizsgálata (Lamictal, GlaxoSmithKline) 200 mg/nap szokatlan vizsgálati tervet alkalmazott.25 megpróbálta kiküszöbölni a tipikus magas placebo-válaszarányt azáltal, hogy kizárta azokat a betegeket, akiknek a fejfájás gyakorisága egy 4 hetes, egyetlen vak, csak placebo-fázis után a kezdeti minimális követelmény alá esett. Ezek a placebóra reagálók nem tartoztak az aktív kettős-vak fázisba, és a teljes betegcsoport 30% – át (33/110) tették ki.
a fennmaradó 77 beteget véletlenszerűen osztották be aktív gyógyszer teljes adagban 200 mg/nap, de a kiütés magas előfordulása miatt a protokollt megváltoztatták, így a gyógyszert 5 hét alatt titrálták, amíg 200 mg / nap el nem érték. Az aktív gyógyszeres csoportban az átlagos havi rohamfrekvencia csökkenésének elsődleges végpontja nem különbözött szignifikánsan a placebo csoportétól.
egyéb szerek jelenleg nem áll rendelkezésre elegendő minőségű bizonyíték ahhoz, hogy a levetiracetám (Keppra, UCB Pharma) és a zoniszamid (Zonegran, Eisai) rutinszerű alkalmazását ajánlhassuk migrén megelőzésére.
SZEROTONINELLENES szerek
metizergid a metizergid (Sansert, Novartis), egy ergot alkaloid, az FDA jóváhagyta a migrén megelőzésére10,14, de már nem áll rendelkezésre az Egyesült Államokban. A szerotonin 2b és a szerotonin 2C receptorok antagonistája. Az effektív dózistartomány 4-8 mg/nap, és a placebóhoz viszonyított javulás tartományát 14-30% – ban dokumentálták.9
a készítmény hosszan tartó használata retroperitoneális, pulmonalis és szívbillentyű fibrózissal jár. Ajánlott, hogy a betegek 3-4 hetes gyógyszeres szabadságot kapjanak a gyógyszerhasználat minden 6 hónapjában. Ez egy X terhességi kategóriájú (teratogén) gyógyszer. A metizergidot használó betegeknek kerülniük kell a triptán gyógyszerek egyidejű alkalmazását.
összefoglaló
a migrén hatékony kezelése sokrétű tervtől függ. Az orvosi döntéshozatalt a beteg fejfájás fogyatékossága és gyakorisága, a komorbid egészségi állapotok, a fájdalomcsillapítók vagy más fájdalomcsillapítók jelenlegi túlzott használata és a gyógyszeres mellékhatás profiljának kell vezérelnie. Elsődleges hangsúlyt kell fektetni a fejfájás kiváltóinak, például a stressz, a koffeinhasználat, a dohányzás és az ülő életmód szabályozására.*
2. Silberstein SD, Lipton RB, Goadsby PJ. Fejfájás a klinikai gyakorlatban. 2. kiadás. London: Martin Dunitz; 2002.
4. Silberstein SD, Welch KM. Fájdalomcsillapító fejfájás. Neurológia. 2002;59:972-974.
5. Mathew NT. Transzformált migrén. Cephalalgia. 1993;13(12. kiegészítés): 78-83.
6. Srikiatkhachorn A. krónikus napi fejfájás: tudós perspektívája. Fejfájás. 2002;42:532-537.
7. Srikiatkhachorn a, Tarasub N, Govitrapong P. a krónikus fájdalomcsillapító expozíció hatása a központi szerotonin rendszerre: a fájdalomcsillapító visszaélés fejfájásának lehetséges mechanizmusa. Fejfájás. 2000;40:343-350.
8. Kruit MC, van Buchem MA, Hofman PA, et al. Migrén, mint a szubklinikai agyi elváltozások kockázati tényezője. JAMA. 2004;291:427-434.
10. Silberstein SD. Gyakorlati paraméter: bizonyítékokon alapuló iránymutatások a migrénes fejfájáshoz (bizonyítékokon alapuló áttekintés): Az Amerikai Neurológiai Akadémia minőségi szabványokkal foglalkozó Albizottságának jelentése. Neurológia. 2000;55:754-762.
12. Markley HG, Cheronis JC, Piepho RW. Verapamil a migrén profilaktikus terápiájában. Neurológia. 1984;34:973-976.
13. Salamon GD, gyémánt S, Freitag FG. Verapamil a migrén profilaxisában az adagok összehasonlítása . Clin Pharmacol Ther. 1987;41:202.
15. Tronvik E, Stovner LJ, Helde G és mtsai. A migrén profilaktikus kezelése angiotenzin II receptor blokkolóval: randomizált, kontrollált vizsgálat. JAMA. 2003;289:65-69.
16. Gomersall JD, Stuart A. amitriptilin a migrén megelőzésében. A rohamok mintázatának változása egy kontrollált klinikai vizsgálat során. J Neurol Idegsebészeti Pszichiátria. 1973;36:684-690.
17. Adly C, Straumanis J, Chesson A. a migrén fluoxetin profilaxisa. Fejfájás. 1992;32:101-104.
19. Adelman LC, Adelman JU, Von Seggern R, Mannix LK. Venlafaxin extended release (XR) a migrén és a feszültség típusú fejfájás megelőzésére: retrospektív vizsgálat egy klinikai gyakorlatban. Fejfájás. 2000;40:572-580.
20. Ozyalcin SN, Talu GK, Kiziltan E, et al. A venlafaxin hatásossága és biztonságossága a migrén megelőzésében. Fejfájás. 2005;45:144-152.
23. Freitag FG, Collins SD, Carlson HA és mtsai. A divalproex nátrium retard tabletta randomizált vizsgálata migrén profilaxisban. Neurológia. 2002;58:1652-1659.
24. Mathew NT, Rapoport A, Saper J, et al. A gabapentin hatékonysága migrén megelőzésben. Fejfájás. 2001;41:119-128.
25. Steiner TJ, Findley LJ, Yuen AW. Lamotrigin versus placebo a migrén profilaxisában aurával vagy anélkül. Cephalalgia. 1997;17:109-112.