Langsiktig Effekt Og Sikkerhet Av Azatioprin I Ulcerøs Kolitt

Sammendrag

Bakgrunn Og mål: Azatioprin (Aza) er en etablert behandling for ulcerøs kolitt (UC). Det er imidlertid uenighet om dens effekt i å indusere og opprettholde klinisk remisjon, og langsiktige data mangler. Vi studerte effekten AV AZA i en stor kohort AV UC-pasienter behandlet i et enkelt senter.

Metoder: Alle UC-pasienter som ble behandlet med AZA ble identifisert fra en prospektiv elektronisk database. Vi vurderte respons på behandlingen etter 4 måneder og vedvarende klinisk nytte ved siste oppfølgingstidspunkt. Vi undersøkte også prediktorer for respons og vedvarende klinisk nytte, samt utfall hos de som ble behandlet med AZA i >5 år.

Resultater: studien inkluderte 255 pasienter. Ved 4 måneder var 207 (81,2%) av 255 pasienter fortsatt på AZA og 163 (63,9%) hadde respondert på behandlingen. Ved siste oppfølgingspunkt fikk 164 (64,3%) pasienter FORTSATT AZA, hvorav 154 (60.4%) oppnådde vedvarende klinisk nytte. Denne effekten var varig blant 71 pasienter som fikk AZA i > 5 år, med 61 (85,9%) ansett å ha oppnådd vedvarende klinisk nytte. Tjueseks pasienter som kreves innleggelse på sykehus for en forverring UNDER AZA behandling, 20 pasienter til slutt nødvendig biologisk behandling, og 21 gjennomgikk colectomy. Bare to (2,8%) av 71 pasienter som fikk AZA i >5 år trengte å eskalere til en biologisk behandling, og bare en (1,4%) krevde en kolektomi.

Konklusjoner: AZA er en sikker og effektiv terapi hos UC-pasienter som feiler 5-aminosalisylater både på kort og lang sikt. Opptrapping til biologisk behandling eller kolektomi var usannsynlig blant pasienter som kunne fortsette AZA-behandlingen utover 5 år.

Innledning

Ulcerøs kolitt (Uc) er en kronisk relapsing og remitterende livslang tilstand, preget av betennelse i kolonslimhinnen. Dens eksakte etiologi forblir uklar, men det antas å oppstå fra en kombinasjon av immunmedierte prosesser og miljøfaktorer.1 sykdommen er preget av bluss av sykdomsaktivitet, med perioder med ro mellom disse episodene. 5-Aminosalicylater (5-ASAs) er bærebjelken i behandlingen for pasienter med milde til moderate oppblussinger, 2 samt for å opprettholde remisjon hos pasienter med hvilende sykdom, med orale eller intravenøse glukokortikosteroider reservert for pasienter som har mer alvorlige oppbluss av sykdomsaktivitet.3

hos pasienter som enten blir avhengige av eller resistente mot glukokortikosteroider, kan neste passende trinn være immunmodulatorterapier, slik som azatioprin (AZA), en tiopurinanalog.4 selv OM AZA er en veletablert terapi i behandlingsalgoritmen For Crohns sykdom (CD) og har vist seg å være effektiv ved induksjon av OG vedlikehold av remisjon AV CD i flere prospektive, randomiserte kontrollerte studier (Rcter),5, 6 er bevisgrunnlaget for bruk I UC ikke sterkt. Til tross for dette brukes det ofte i klinisk praksis for behandling av glukokortikosteroidavhengig ELLER ildfast UC, og denne tilnærmingen anbefales av internasjonale kliniske retningslinjer.4,7,8 en systematisk oversikt og meta-analyse av parallellgruppe Rcter viste ingen signifikant effekt AV AZA i induserende remisjon i aktiv UC, selv om det var en statistisk signifikant fordel AV AZA i forebygging av tilbakefall i hvilende UC.9 antallet inkluderte studier var imidlertid lite og det var betydelig heterogenitet mellom dem, noe som fremhevet usikkerheten i tilgjengelige data.10-12

Delvis på grunn av denne mangelen på bevis, taler noen eksperter for at hos DE UC-pasientene der klinisk remisjon ikke opprettholdes med 5-ASAs, er umiddelbar eskalering til biologisk det neste mest hensiktsmessige ledelsestrinnet.13 noen Rcter har imidlertid kun rapportert beskjeden effekt av biologiske legemidler i UC,selv under langtidsbehandling,14, 15 og disse stoffene er kostbare, MENS AZA er relativt billig. Videre er biologics kun anbefalt I STORBRITANNIA Av NATIONAL Institute For Health And Care Excellence (NICE) for å indusere remisjon av en akutt alvorlig flare AV UC som ikke reagerer på glukokortikosteroider, og ikke for langsiktig vedlikehold av remisjon, annet enn i unntakstilfeller. Azatioprin fortsetter derfor å være den neste behandlingsmodaliteten i vedlikehold av remisjon hos UC-pasienter I STORBRITANNIA, hvor 5-ASAs anses å være ineffektive. Vi har derfor undersøkt effekten AV AZA i UC, samt utfall hos de som fikk stoffet i 5 år eller mer, da data om den langsiktige effekten AV AZA i UC er sparsomme.

Metoder

2.1. Datainnsamling

studien ble utført På Leeds Teaching Hospitals NHS Trust (Leeds, STORBRITANNIA), et stort undervisningssykehus som serverer ca 800000 mennesker i nord-England, som også mottar tertiære henvisninger fra andre sentre. Alle PASIENTER med UC som på et hvilket som helst tidspunkt hadde fått FORSKREVET AZA for HÅNDTERING av UC, ble identifisert via en prospektiv elektronisk database vedlikeholdt av VÅRE SPESIALISTER på IBD-sykepleiere. De med en akutt alvorlig EPISODE AV UC-aktivitet som hadde fått biologiske terapier som en bro til AZA-terapi, ble utelukket, da dette kan ha endret sykdommens naturlige historie, i stedet for AZA selv. Bruk av biologiske terapier for kronisk relapsing og remitting sykdom er ikke tillatt rutinemessig i vårt senter, i tråd MED NICE veiledning. Vi har imidlertid lov til å søke på individuell pasientbasis for bruk av disse legemidlene i denne situasjonen av medfølende grunner, hvis alle andre medisinske terapier har mislyktes, og pasienten står overfor colectomy som det eneste gjenværende behandlingsalternativet.

følgende variabler ble registrert: alder ved diagnose (i år), alder ved oppstart AV AZA (i år), kjønn, vekt, tiopurin S-metyltransferase (TPMT) nivåer, varighet av sykdom før OPPSTART AV AZA (i måneder), samtidig oral eller topisk bruk av 5-ASA eller glukokortikosteroid ved oppstart AV AZA, røykestatus ved diagnose, tilstedeværelse av ekstra-intestinale manifestasjoner, sykdomsgrad ved diagnose i Henhold Til Montreal-klassifiseringen,16 og om pasientens indekspresentasjon var med en akutt alvorlig EPISODE AV UC, som definert av symptomer som nødvendiggjør sykehusinnleggelse og behandling med intravenøs glukokortikosteroider. Alle pasienter i vårt senter med normale tpmt-nivåer påbegynnes PÅ AZA i en dose på 2,0-2,5 mg/kg/dag. Da vi ikke hadde tilgang til tiopurinmetabolitttesting på tidspunktet for denne studien, justerte vi ikke dosen rutinemessig, med mindre det oppstod bivirkninger eller nøytropeni.

vi samlet også data om AZA-dose, total behandlingsvarighet, om pasienten hadde vist klinisk respons 4 måneder etter OPPSTART AV AZA, om pasienten fortsatte MED AZA ved siste oppfølgingstidspunkt, og om pasienten oppnådde vedvarende klinisk nytte ved siste oppfølgingstidspunkt. Totalt antall utbrudd av sykdomsaktivitet som krever oral glukokortikosteroidbehandling, antall UC-relaterte sykehusinnleggelser, behovet for opptrapping til biologisk behandling og behovet for kolektomi under oppfølging ble også registrert. Data om bivirkninger, årsaker til seponering AV AZA og alle nye kreftdiagnoser ble oppnådd. Vi undersøkte også disse endepunktene hos de som hadde fått AZA i > 5 år.

2.2. Utfall

vårt primære mål var å bestemme kort-og langtidseffektiviteten AV AZA-behandling VED UC ved vurdering av klinisk respons ved 4 måneder etter oppstart AV AZA og vedvarende klinisk nytte ved pasientens siste oppfølgingspunkt. Vi brukte et vurderingstidspunkt på 4 måneder for respons på behandling, da dette er i tråd med rct-litteraturen om effekt av immunsuppressiva for induksjon av remisjon ved UC.11,17 da dette var en retrospektiv studie, var det ikke mulig å bestemme respons eller remisjon ved kliniske indekser, som Mayo scoring system for vurdering av ulcerøs kolittaktivitet.18 Pasienter ble derfor vurdert å ha vist en respons hvis de ble vurdert å være bedre i henhold til en evaluering av symptomer og hematologiske, biokjemiske og inflammatoriske parametere, samt å kunne redusere orale glukokortikosteroider, og å ha oppnådd vedvarende klinisk fordel hvis de var godt i henhold til en leges globale vurdering, som inkluderte en evaluering av symptomer og hematologiske, biokjemiske og inflammatoriske parametere, samt fullstendig seponering av orale glukokortikosteroider. Sekundære mål for studien inkluderte å vurdere om institusjon av AZA-behandling førte til en reduksjon i frekvensen av hardere endepunkter, som behovet FOR UC-relatert sykehusinnleggelse, eskalering av terapi til en biologisk, eller behovet for kolektomi på noe tidspunkt etter oppstart av AZA-behandling. Vi undersøkte også toleransen og sikkerheten TIL AZA ved å vurdere frekvensen av bivirkninger som førte til opphør AV aza-behandling, samt alvorlige bivirkninger, inkludert infeksjoner og kreft. Vi undersøkte alle disse endepunktene bare hos pasienter som fikk AZA i > 5 år.

2.3. Statistisk analyse

Kontinuerlige variabler ble uttrykt som medianer med interkvartilområdet og proporsjoner ble uttrykt som prosenter. Den statistiske forskjellen i median alder mellom respondere og nonresponders ble analysert Ved Hjelp Av Mann-Whitney u test. Kategoriske variabler ble sammenlignet mellom respondere og ikke-respondere ved bruk av χ 2-testen. Prediktorer for respons på AZA ved 4 måneder og vedvarende klinisk nytte ved siste oppfølgingspunkt ble undersøkt ved bruk av univariate og multivariate analyser, med resultater uttrykt som odds ratio (ORs) med 99% konfidensintervall (CIs). På grunn av flere analyser ble en p-verdi på <0,01 ansett som statistisk signifikant. Alle statistiske analyser ble utført MED SPSS For Windows versjon 21.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA).

Resultater

3.1. Baseline pasientkarakteristika

det var 255 pasienter (141 menn, median alder ved DIAGNOSE AV UC 35 år) med DIAGNOSE AV UC som ble foreskrevet AZA på noe tidspunkt ut November 2012 og som ble inkludert i studien. Pasientdemografiske og kliniske karakteristika er vist I Tabell 1.Det var 57 pasienter (22,4%) med indekspresentasjon med en akutt, alvorlig EPISODE AV UC, definert som symptomer som nødvendiggjør sykehusinnleggelse og behov for intravenøse glukokortikosteroider. Trettien (12,2%) pasienter hadde sykdom begrenset til rektum (E1), 113 (44.3%) hadde sykdom som var distal for miltbøyningen (E2), og 111 (43,5%) hadde sykdom som strakte seg proksimalt til miltbøyningen (E3). Azatioprin ble påbegynt ved en median alder på 42 år (IQR 29-53 år) innen en median tid på 24 måneder (IQR 8-84 måneder) etter EN UC-diagnose. Samtidige medisiner er beskrevet i Tabell 1. Gjennomsnittlig AZA-dose ved oppstart var 1,7 mg/kg / dag. Median varighet AV AZA-behandling hos alle pasienter var 30 måneder (IQR 7-64, 8 måneder), med en gjennomsnittlig AZA-dose ved siste oppfølgingstidspunkt på 1,85 mg/kg / dag. TPMT-nivåene ble sjekket hos 232 (91,0%) pasienter. Atten (7,1%) pasienter hadde heterozygot tpmt-mangel.

3.2. Respons på behandling ved 4 måneder

To hundre og syv (81,2%) av 255 pasienter fortsatte MED AZA-behandling ved 4 måneder (Figur 1). Av disse fikk 71 (34,3%) legemidlet i >5 år, og 136 (65,7%) for ≤5 år. Av disse 207 pasientene ble 163 (63,9%) ansett å ha oppnådd klinisk respons. Bare to av de 48 pasientene som hadde seponert AZA etter 4 måneder ble ansett som ikke-respondenter. Førtiseks (18.0%) pasienter opplevde bivirkninger som resulterte i OPPHØR AV AZA (Tabell 2).

median alder ved diagnose hos respondere var 35 år (IQR 24-46 år) sammenlignet med 28,5 år (iqr 20-41 år) hos nonresponders (p = 0,03). Nonresponders var mer sannsynlig å være mannlige (72,7% versus 52,1%, p = 0,02) og å ha sykdom som strekker seg proksimal til miltfleksjon (56,8% versus 39,9%, p = 0,04). Etter univariate analyser var det trender mot kvinnelig kjønn (OR 0,41 for menn versus kvinner; 99% KI 0,16–1,07), høyere alder ved diagnose (OR 1,03 per år; 99% KI 1,00–1,06), lavere vekt (OR 0,98 per kg; 99% KI 0,96–1,01), og behandling med topiske 5-ASAs (OR 3,17 for brukere versus ikke–brukere; 99% KI 0,76-13,3) forutsi sannsynligheten for respons ved 4 måneder (tabell 3). Etter multivariat analyse ble imidlertid bare trenden for vekt igjen (ELLER 0,97; 99% KI 0,94-1,01).

3.3. Vedvarende klinisk nytte ved siste oppfølgingspunkt

det var 164 (64,3%) av 255 pasienter som fortsatt fikk AZA ved siste oppfølgingspunkt, hvorav 154 (60,4%) ble vurdert å ha oppnådd vedvarende klinisk nytte (Figur 2). Blant de 44 pasientene som ikke hadde respondert PÅ AZA etter 4 måneder, men som fortsatte med medikamentet, oppnådde 28 (63,6%) vedvarende klinisk nytte. Median alder ved diagnose av pasienter som oppnådde vedvarende klinisk nytte var 35 år (IQR 25-46 år), sammenlignet med 21,5 år (iqr 16-33 år) hos de som ikke gjorde det (p = 0,007). De som ikke oppnådde vedvarende klinisk nytte, var mer sannsynlig å ha sykdom som utvidet proksimal til miltbøyningen, selv om dette ikke var statistisk signifikant (60,0% versus 47,6%, p = 0,25). Høyere alder ved diagnose var den eneste prediktoren for vedvarende klinisk nytte etter univariate analyser (OR 1,03 per år; 99% KI 1,00–1,07) (Tabell 4). Det var ingen statistisk signifikante prediktorer etter multivariat analyse. Av de 71 pasientene som hadde fått legemidlet i >5 år, ble 61 (85,9%) ansett å ha oppnådd vedvarende klinisk nytte. En Kaplan-Meier-analyse av andelen individer med vedvarende klinisk nytte opp til 120 måneder er gitt I Figur 3.

3.4. Behov for eskalering av terapi

Femti (19,6%) Av de 255 pasientene krevde en kur med orale glukokortikosteroider under aza-behandling, 27 (10,6%) krevde to kurer, og 26 (10,2%) krevde tre eller flere kurer. Tjuefem (10,2%) pasienter ble innlagt på sykehus for en oppblussing AV UC som krever intravenøse glukokortikosteroider, 20 (7 .8%) krevde opptrapping til biologisk behandling, og 21 (8,2%) gjennomgikk kolektomi under oppfølging. Totalt opplevde 50 (19,6%) pasienter ett eller flere av disse tre endepunktene. Av de 71 som hadde fått stoffet i >5 år, ble 11 (15,5%) innlagt på sykehus når som helst under oppfølging med en oppblussing AV UC som krever intravenøse glukokortikosteroider, men bare to (2,8%) trengte å eskalere til en biologisk terapi og bare en (1,4%) krevde en kolektomi. Tolv (16,9%) pasienter opplevde ett eller flere av disse tre endepunktene.

3.5. Utfall etter frivillig seponering av AZA

Sju pasienter seponerte AZA frivillig da de følte seg klinisk vel. Seks av disse pasientene holdt seg bra, og ble ansett å ha holdt seg i klinisk remisjon ved siste oppfølgingstidspunkt. Gjennomsnittlig VARIGHET av AZA-behandling før seponering var 57,6 måneder (variasjonsbredde 10-108 måneder). En pasient fikk tilbakefall etter seponering av AZA etter 40 måneders behandling og gjenopptok DERETTER AZA.

3.6. Bivirkninger

totalt 74 (29,0%) pasienter opplevde bivirkninger som resulterte i SEPONERING av AZA. Hos 46 (18,0%) pasienter oppsto DISSE innen 4 måneder etter OPPSTART AV AZA (Tabell 2). De hyppigst forekommende bivirkningene var myelotoksisitet (7,1%), med ett tilfelle som resulterte i sepsis og sykehusinnleggelse innen 1 måned ETTER OPPSTART AV AZA, levertoksisitet (5,5%), influensalignende sykdom (5,1%) og gastrointestinale forstyrrelser, hovedsakelig kvalme eller oppkast (4,7%). Det var tre tilfeller av nonmelanoma hudkreft (1,2%). To av disse pasientene fortsatte AZA-behandling etter kirurgisk fjerning av kreften. Gjennomsnittlig VARIGHET av AZA-behandling i tilfeller av ikke-melanom hudkreft var 83 måneder. Det var ett tilfelle hver av brystkreft, hjernesvulst og kolorektal kreft.

blant de 28 pasientene som opplevde uønskede utfall som resulterte i opphør av AZA 4 måneder etter oppstart, forekom tre hos pasienter som fikk AZA i >5 år (ett tilfelle hver med levertoksisitet, nøytropeni og ikke-melanom hudkreft). De resterende 25 tilfellene forekom hos pasienter som fikk AZA for ≤5 år.

Diskusjon

denne studien har rapportert om kort-og langtidsvirkninger så vel som sikkerheten til AZA, og vurdert prediktorer for respons og vedvarende klinisk nytte i en kohort på 255 pasienter med UC behandlet på et stort undervisningssykehus i STORBRITANNIA. Vi vurderte også disse endepunktene hos de som fikk stoffet i > 5 år. Nesten to tredjedeler av pasientene som fortsatte MED AZA etter 4 måneder oppnådde klinisk respons, og ved siste oppfølgingstidspunkt ble 60% ansett for å ha oppnådd vedvarende klinisk nytte. Vi kunne ikke identifisere noen prediktorer for respons eller vedvarende klinisk nytte med AZA, annet enn en trend for lavere vekt. Azatioprin forble også effektiv på lang sikt, uten signifikant forskjell i vedvarende klinisk nytte mellom DE som fikk AZA i >5 år og DE som fikk AZA for ≤5 år. Rundt 30% av pasientene stoppet stoffet på grunn av utålelige bivirkninger. Nesten 20% av pasientene opplevde ett eller flere av de tre strengere endepunktene FOR UC-relatert sykehusopptak, behovet for eskalering til biologisk terapi eller behovet for kolektomi.

Styrken i denne studien inkluderer antall behandlede pasienter, noe som gjør Dette til en av de største enkeltsenterstudiene for å vurdere effekt og sikkerhet av AZA ved UC. Videre er dette en av de få studiene for å vurdere effekten AV AZA-behandling utover 5 år på sykdommens naturlige historie. Begrensninger av studien inkluderer retrospektiv karakter av datainnsamling, ved at den brukte legens globale vurdering for å bedømme klinisk respons ved 4 måneder og vedvarende klinisk fordel ved siste oppfølgingspunkt i stedet for et mer presist vurderingsverktøy, for Eksempel Mayo scoring system for vurdering av ulcerøs kolittaktivitet. Vår studie undersøkte imidlertid også en rekke hardere endepunkter, inkludert effekten AV AZA på behovet for UC-relatert sykehusinnleggelse, eskalering til biologisk terapi og behovet for kolektomi.

graden av vedvarende klinisk nytte vi observerte er i tråd med en annen retrospektiv studie med 346 UC-pasienter behandlet med AZA utført i STORBRITANNIA, som rapporterte en remisjonsrate på 58%.19 imidlertid er det rapportert betydelige forskjeller i effekt i andre studier, varierende fra ca. 40% til 95%. Denne forskjellen kan delvis forklares av det relativt små antallet deltakere i de fleste studiene, samt inkonsekvenser i kriteriene som brukes til å definere klinisk respons eller remisjon.20-23 en metaanalyse av 30 ikke-kontrollerte studier (n = 1632) og syv kontrollerte studier (n = 213) evaluerte effekten av tiopurinbruk ved UC.24 Samlet induksjon og vedlikehold av remisjonsrater var henholdsvis 65% og 76% for de ikke-kontrollerte studiene og henholdsvis 73% og 60% for de kontrollerte studiene. Dette er i stor grad i tråd med resultatene fra vår egen studie. Men som forfatterne av denne meta-analysen anerkjente, var det betydelig heterogenitet mellom studiene, med begrensninger som inkluderte det lille antallet deltakere og relativt kort varighet av individuelle studier, og fremhevet usikkerheten i tilgjengelige data.

sekstifire pasienter fikk AZA i > 5 år, noe som gjør Dette til en av de største kohortene hvor langsiktige utfall av UC-pasienter på AZA-behandling er undersøkt. Vår studie viser en vedvarende klinisk nytte av > 85% hos de pasientene som fortsatt får AZA utover 5 år, med bare to av disse pasientene som trenger å eskalere til en biologisk behandling og bare en som krever kolektomi. Disse dataene tyder på at AZA er effektivt for å opprettholde klinisk remisjon på lengre sikt. Dette er i tråd med andre studier som har rapportert om langtidsvirkningen AV AZA ved UC. I en studie utført Av Fraser et al., 19 62% av pasientene som fortsatt var PÅ AZA ved 5 år, var i klinisk remisjon. Dette økte til omtrent 81% dersom de pasientene som kun opplevde kortvarige tilbakefall ble inkludert. I En europeisk multisenterstudie med 358 UC-pasienter som rapporterte om den glukokortikosteroidsparende effekten av LANGVARIG AZA-behandling, var det en reduksjon i median dose prednisolon per måned fra 63 mg i løpet av de første 4 årene av behandlingen til en median dose på 0 mg per måned ved forlengelse AV AZA-behandling utover 4 år.25

Bivirkninger som resulterte i OPPHØR av AZA forekom hos 29% av pasientene, noe som er i tråd med andre publiserte studier.19,25-29 Mer enn 60% av disse forekom innen 4 måneder etter OPPSTART av AZA, noe som tyder på at AZA sannsynligvis vil tolereres godt utover denne perioden. De vanligste årsakene til opphør av AZA ved siste oppfølgingstidspunkt var myelotoksisitet og levertoksisitet, og understreker behovet for regelmessig blodprøvemonitorering hos pasienter som får langtidsbehandling med AZA. Betryggende var det ingen tilfeller av legemiddelrelatert dødelighet, og det var bare ett tilfelle av nøytropen sepsis. Azatioprin syntes også å være godt tolerert på lang sikt, med bare tre av bivirkningene som resulterte i opphør av AZA etter 5 års BEHANDLING med AZA. En del av forklaringen på den gode toleransen FOR AZA vi observerte i kohorten vår, kan være det faktum at VI målte tpmt-nivåer hos > 90% av pasientene våre, og derfor ble forekomsten av nøytropeni minimert. På tidspunktet for denne studien hadde vår enhet ikke tilgang til tiopurinmetabolitt testing. Data tyder på at bruk av tiopurin forbedrer effekten og reduserer tiopurinindusert toksisitet.30 innføringen av denne testen kan derfor resultere i en mer individualisert tilnærming til AZA-terapi og kan forbedre effekten og redusere toksisitet.

avslutningsvis fastslo vi at AZA var en sikker og effektiv behandling hos en kohort av PASIENTER med UC, hvorav tre fjerdedeler hadde blitt enten avhengige av eller resistente mot glukokortikosteroider, med <20% av alle pasientene som startet stoffet, utviklet seg til harde endepunkter som behovet FOR UC-relatert sykehusinnleggelse, eskalering av terapi til biologisk eller behovet for kolektomi på noe tidspunkt etter oppstart av aza-behandling. VIDERE ble AZA-behandling i >5 år godt tolerert og resulterte i langvarig vedvarende klinisk nytte, med lave behandlingsfrekvenser og kolektomi.

Finansiering

Ingen.

interessekonflikt

Dr. PJ Hamlin har sittet i rådgivende styrer For Schering-Plough / MSD Pharmaceuticals. DR. AC Ford har mottatt høyttaleravgifter FRA MSD Og Shire Pharmaceuticals.

Erklæring om forfatterskap

SA, TC og RS samlet dataene for studien. SA og RS analyserte dataene og RS skrev det første utkastet til manuskriptet. RS, PJH og ACF redigerte påfølgende utkast. RS er garantist og godkjent den endelige versjonen av manuskriptet.